Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
Антиманиакальные действия
Все антипсихотики эффективны при психотической мании, но
атипичные антипсихотики, имеют более весомую доказательную базу
по использованию при непсихотической мании. Это приводит к
основной гипотезе о том, что механизмом этого является антагонизм
D
2
/парциальный агонизм в сочетании с антагонизмом 5HT
2A
. (Рисунок
5-36). Однако достоверно известно, что арипипразол с доказанной
антиманиакальной активностью и карипразин, имеющий
предварительное доказательство эффективности - агенты с D
2
- и с
5НТ
1А
-парциальным агонизмом более сильным, чем 5НТ
2А
-
антагонизм, поэтому 5НТ
1А
-агонисты/частичные агонисты могут
также способствовать антиманиакальному эффекту (Рисунок 5-36).
https://t.me/med1917
Анксиолитические действия
Отчасти спорное применение атипичных нейролептиков
заключается в их использовании для лечения тревожных расстройств.
Некоторые исследования доказывают эффективность различных
атипичных антипсихотиков при генерализованном тревожном
расстройстве и с целью аугментации агентов при других типах
тревожных расстройств. Однако, возможно, более спорным является
их использование при посттравматическом стрессовом расстройстве
(PTSD). Кроме того, побочные эффекты, соображения стоимости и
отсутствие нормативного одобрения, как правило, ограничивают это
применение. Возможно, что антигистаминные и антихолинергические
седативные свойства некоторых из этих агентов успокаивают
пациентов и ответственны за их анксиолитическое действие (Рисунок
5-36). Агенты с этими свойствами перечислены в следующем разделе о
седации. Анекдотическое использование, а также клинические
доказательства пользы при различных тревожных расстройствах,
являются наибольшими для кветиапина.
https://t.me/med1917
Седативно-гипнотическое и
успокаивающее действие
Проводились давние дискуссии о том, хорошим или плохим
свойством является седация для антипсихотического препарата. Ответ,
похоже, заключается в том, что это одновременно и хорошо и плохо. В
некоторых случаях, особенно для краткосрочного лечения, седативная
активность является желательным терапевтическим эффектом,
особенно на ранней стадии, во время госпитализации, и когда
пациенты агрессивны, взволнованы либо нуждаются в индукции сна.
В других случаях, в частности при долгосрочном лечении седация
обычно является побочным эффектом, которого следует избегать,
поскольку уменьшенное возбуждение [в оригинале - arousal, что также
означает бодрстование бодрствование и в целом может пониматся как
поддерживание тонуса ЦНС], седативный эффект, и сонливость могут
привести к когнитивным нарушениям. При нарушении когнитивных
способностей, функциональные результаты будут скомпрометированы.
Блокирование одного или нескольких из трех конкретных
рецепторов теоретически отвечает за эффекты седации: Mi-
мускариновые холинергические, Hi-гистаминовые и ai-
адренергические рецепторы (Рисунки 5-36 и 5-38). Блокирование
центральных а
1
-адренергических рецепторов связано с седацией, а
периферических а
1
-рецепторов с ортостатической гипотензией.
Центральные нейромедиаторы - дофамин, ацетилхолин, гистамин и
норадреналин участвуют в возбуждающих путях (Рисунок 5-38),
поэтому неудивительно, что блокирование одной или нескольких из
этих систем может привести к седации, а также когнитивным
проблемам. Возбуждающие пути подробно обсуждаются в Главах про
сон (Глава 11) и познание (Глава 13). Фармакологические данные
свидетельствуют о том, что наилучшие долгосрочные результаты при
лечении шизофрении достигаются, когда захват соответствующих
D
2
/5HT
2
a/5HT
1
a рецепторов исправляют положительные симптомы
психоза, а не от неспецифической седации опосредованой блокадой
https://t.me/med1917
мускариновых, гистаминовых и адренергических рецепторов. Все
атипичные антипсихотики обладают разными седативными
свойствами, потому что не все обладают мощными
антагонистическими свойствами H
1
-, M
1
и а
1
-рецепторов. Очевидно,
что препараты, которые оказывают мощное действия одновременно на
все три рецептора будут наиболее успокаивающими:
Мощное антигистаминное действие - Клозапин, кветиапин,
оланзапин и илоперидон -более сильные антагонисты H
1
, чем D
2
(все
слева на Рисунках 5-39A и B). Все остальные антипсихотики обладают
умеренной эффективностью, кроме луразидона, который по существу
не связывается с Н
1
(Рисунок 5-39).
Мощное антихолинергическое действие - только “пины”
клозапин, кветиапин и оланзапин имеют высокое сродство с
мускариновыми рецепторами, тогда как по существу, для других
атипичных нейролептиков нет связывания с мускариновыми
холинергическими рецепторами, включая азенапин (Рисунок 5-39А).
Сильный ai-адренергический антагонизм - все атипичные
антипсихотические препараты обладают, по меньшей мере,
способностью к связыванию с a1-адренергическими рецепторам, но
особенно сильное сродство с a1 по отношению к D2 проявляют
клозапин, кветиапин, илоперидон и рисперидон (Рисунок 5-40).
Учитывая это портфолио результатов, не удивительно, что в целом
“пины” обладают более выраженной седацией, чем “доны” и, кроме
того, присутствие антигистаминовых и антимускариновых
связывающих свойств имеет причастность к тому, насколько быстро
можно суживать дозировку [в оригинале - taper] и переключать эти
агенты. Альфа-1 антагонистические свойства могут иметь
теоретическое содействие снижению EPS за счет нового механизма.
Эти пункты более подробно рассматриваются далее в этой главе.
https://t.me/med1917
Кардиометаболические действия
Хотя все атипичные антипсихотики имеют предостережения
относительно набора веса и риска ожирения, дислипидемии, диабета,
повышения риска заболеваний сердечно -сосудистой системы и даже
преждевременной смерти, здесь представлен актуальный спектр риска
среди различных агентов.
Высокий метаболический риск - клозапин, оланзапин
Умеренный метаболический риск - рисперидон, палиперидон,
кветиапин, илоперидон (только вес)
Низкий метаболический риск - зипразидон, арипипразол,
луразидон, илоперидон (низкий для дислипидемии), азенапин,
брекспипразол?, карипразин?
Фармакологические механизмы этих рисков, продвигающие
пациента, принимающего атипичные антипсихотики вдоль
“метаболического шоссе” (Рисунок 5-41) только начинают понимать.
“Метаболическое шоссе” начинается с увеличения аппетита и набора
веса, и прогрессирует до ожирения, резистентности к инсулину и
дислипидемии с увеличением уровня триглицеридов натощак (Рисунок
5-41). В конечном счете, гиперинсулинемия достигает
панкреатической ß-клеточной недостаточности, преддиабета, а затем и
диабета. После установления диабета риск сердечно-сосудистых
заболеваний увеличивается еще больше, равно как и риск
преждевременной смерти (Рисунок 5-41). Рецепторы, связанные с
увеличением веса - Н
1
-гистаминовые и 5HT
2C
-серотониновые, и когда
эти рецепторы блокируются, особенно одновременно, пациенты могут
получить опыт набора веса. Поскольку увеличение веса может
привести к ожирению, ожирение к диабету, а диабет к болезням сердца
в процессе движения вдоль метаболического шоссе (Рисунок 5-41),
сначала представляется вероятным, что набор веса может объяснить
все другие кардиометаболические осложнения связанные с лечением
атипичными антипсихотиками. Это лишь отчасти правда, в основном
для тех агентов, которые имеют мощные антигистаминные свойства
(Рисунок 5-39) и являются мощными антагонистами 5HT
2C
(Рисунок
https://t.me/med1917
5-29), в частности клозапин, оланзапин, кветиапин, а также
антидепрессант миртазапин (см. Главу 7). Однако теперь выяснилось,
что кардиометаболический риск определенных атипичных
антипсихотиков не может объясняться просто увеличением аппетита и
набором веса, пусть даже они и представляют собой первые шаги по
скользкому склону к кардиометаболическим осложнениям. То есть,
некоторые атипичные нейролептики могут поднять уровни
триглицеридов натощак и вызвать увеличение резистентности к
инсулину, которое не может быть объяснено увеличением веса. После
дислипидемии и резистентности к инсулину, происходит перемещение
пациента вдоль метаболического шоссе к диабету и сердечно-
сосудистым заболеваниям (Рисунок 5-41). Хотя это происходит у
многих пациентов с приростом веса вызванным другими причинами,
это также бывает у некоторых пациентов, которые принимают
атипичные антипсихотики и поэтому набирают значительный вес,
словно существует острое рецепторно-опосредованное действие этих
препаратов на инсулиновое регулирование.
Этот гипотетический механизм обозначается как рецептор “X” на
иконке лекарственного средства, он изображен на рисунке Рисунок 5-
36 и рассмотрен далее в этой главе. На сегодняшний день, несмотря на
активные исследования механизма этих явлений, он так и не был
определен. Быстрое повышение уровня триглицеридов натощак в
начале приема некоторых антипсихотических препаратов, и быстрое
падение триглицеридов после отмены таких препаратов, наводит на
теоретические размышления, что эти изменения вызывает
неизвестный фармакологический механизм. Гипотетическая
активность атипичных антипсихотиков обусловленная этим
рецепторным действием показана на Рисунке 5-42, где жировая ткань,
печень и скелетные мышцы развивают резистентность к инсулину в
ответ на введение определенных антипсихотических препаратов
(например, препараты высокого риска, но не “метаболически
дружественные” препараты низкого риска), по крайней мере, у
некоторых пациентов. Независимо от механизма этого эффекта,
понятно, что плазменный уровень триглицеридов натощак и
резистентность к инсулину могут значительно возрастать у некоторых
пациентов, принимающих определенные антипсихотические средства,
и что это усиливает кардиометаболический риск, соответственно
https://t.me/med1917
происходит перемещение таких пациентов вдоль метаболического
шоссе (Рисунок 5-41). В последствии, эти нарушения выполняют
функции следующего шага по скользкому склону к дьявольскому
месту назначения сердечно-сосудистых происшествий и
преждевременной смерти. Это происходит не у всех пациентов,
принимающих какие-либо антипсихотики, но развитие данной
проблемы может быть обнаружено путем мониторинга (Рисунок 5 -43),
и при ее возникновении это можно легко предупредить (Рисунок 5-44).
Еще одна редкая, но опасная для жизни кардиометаболическая
проблема, как известно, относится к атипичным антипсихотикам: а
именно, связь с внезапным появлением диабетического кетоацидоза
(DKA) или связанного с ним гипергликемического гиперосмолярного
синдрома (HHS). Механизм этого осложнения находится в процессе
интенсивного исследования и он, вероятно, сложный и
многофакторный. В некоторых случаях может быть так, что у
пациентов с недиагностированной инсулинорезистентностью,
преддиабетом или диабетом, которые находятся в состоянии
компенсированной гиперинсулинемии на метаболическом шоссе
(Рисунок 5-41), после назначения атипичного нейролептика,
происходит декомпенсация из-за связанных с ним фармакологических
механизмов. Из-за риска DKA/HHS, перед назначением
антипсихотического средства, важно знать местоположение пациента
на метаболическом шоссе, особенно, если у пациента имеется
гиперинсулинемия, преддиабет, или диабет. Также нужно следить за
этими факторами риска (Рисунки 5-41 и 5-43) и управлять ими
(Рисунок 5-44). В частности, существует по крайней мере три
остановки на метаболическом шоссе, где психофармакологу следует
контролировать пациента, принимающего атипичный нейролептик и
справлятся с кардиометаболическими рисками этих препаратов
(Рисунок 5-41). Это начинается с контроля за весом и индексом массы
тела для мониторинга увеличения веса и уровня глюкозы натощак с
целью обнаружения развития диабета (Рисунки 5-41 и 5-43). Также
необходимо обработать базовые уровни триглицеридов взятые
натощак и определить, были ли случаи диабета в семейной истории.
Второе действие мониторинга заключается в измерении уровней
триглицеридов натощак, до и после начала приема нейролептика,
поскольку атипичные антипсихотики вызывают дислипидемию и
https://t.me/med1917
повышенную резистентность к инсулину (Рисунок 5-41). Если индекс
массы тела или уровень триглицеридов значительно увеличиваются,
нужно рассмотреть вопрос перехода на другой антипсихотик, который
не вызывает этих проблем. У пациентов страдающих ожирением,
дислипидемией или же находящихся в преддиабетическом или
диабетическом состоянии, особенно важно контролировать кровяное
давление, уровень глюкозы натощак и диаметр талии до и после
начала приема атипичного антипсихотика. Лучшая практика
заключается в мониторинге этих параметров у любого, кто принимает
какой-либо атипичный антипсихотик. В случае пациентов высокого
риска, особенно важно проявлять бдительность относительно
DKA/HHS, и, по возможности, уменьшать этот риск, удерживая
пациента на антипсихотике с более низкой кардиометаболической
активностью. Для пациентов с высоким риском, особенно тех, у
которых имеется ожидаемая или фактическая панкреатическая ß-
клеточная недостаточность, выражающаяся гиперинсулинемией,
преддиабетом, или диабетом, повышенным уровнем глюкозы взятой
натощак и другими отлоняющимися химическими и клиническими
параметрами проводят мониторинг с целью выявления ранних
признаков редких, но потенциально смертельных DKA/HHS.
Метаболический инструментарий психофармаколога довольно прост
(Рисунок 5-43). Он включает в себя блок-схему, которая отслеживает
всего четыре параметра, на протяжении времени, особенно до и после
замены антипсихотика, или развития новых факторов риска. Эти
четыре параметра - это вес (индекс массы тела), уровень
триглицеридов и глюкозы натощак, а также кровяное давление. Вести
пациентов с риском кардиометаболической болезни может быть
довольно просто, хотя пациенты, у которых уже развилась
дислипидемия, гипертония, диабет и сердечные заболевания требуют
внимания соответствующего медицинского специалиста. Однако у
психофармаколога остается очень простой набор опций для ведения
пациентов с кардиометаболическим риском, которым назначен
атипичный антипсихотик (Рисунок 544). Основные факторы
определяющие продвигается ли пациент вдоль метаболического шоссе
к преждевременной смерти включают неуправляемые (например,
генетика и возраст пациента), на которые можно повлиять (например,
изменение стиля жизни, за счет специальной диеты, физических
https://t.me/med1917
упражнений и прекращения курения), а также наиболее управляемые,
а именно выбор антипсихотика и, возможно, переход от препарата,
имеющего повышенный риск у конкретного пациента, к тому, где
мониторинг демонстрирует снижение риска.
Фармакологические свойства конкретных антипсихотиков:
“пины”, “доны”, “пип и рип”, а также другие
Здесь мы рассмотрим некоторые различия между семнадцатью
выбранными антипсихотическими средствами, основываясь на
искусстве и науке психофармакологии. Более подробная информация
касательно назначения этих конкретных препаратов доступна в книге
Stahl's Essential Psychopharmacology: the Prescriber's Guide и других
стандартных источниках. Фармакологические свойства,
предоставленные на иконках, указанных в следующем разделе
являются концептуальными, а не количественными и выражаются
двумя способами: порядок очередности потенциалов связывания на
полосе ниже иконки, отображающей взаимодействия данного агента с
рецепторами. Для каждого индивидуального препарата, это те же
самые полосы, что и показанные ранее в этой главе на некоторых
рисунках, содержащих все категории (например, Рисунок 5 -24). Как и
прежде, слева от D
2
показано более сильное связывание, а справа -
менее. Как упоминалось ранее, дозировка этих агентов для лечения
психоза, должна быть достаточной для захвата 60% Э
2
-рецепторов
(Рисунок 5-23). Таким образом, все рецепторы слева от D
2
заняты на
60% и более на уровне антипсихотического дозирования. Для
рецепторов слева от D2, есть также потенциально значимые
клинически рецепторные действия в дозах даже ниже, чем необходимо
для снятия симптомов психоза. Рецепторы справа от D
2
заняты на
уровне менее 60% антипсихотической активности. Те, которые
находятся в пределах порядка величины D
2
, показаны также справа от
D
2
и обладают потенциально уместным клиническим действием,
несмотря на более низкий уровень сродства, чем D
2
-рецепторы, с
уменьшением занятости уровней, поскольку рецептор указан справа, и
также ниже антипсихотических доз. Не существует двух атипичных
антипсихотиков имеющих абсолютно одинаковые связывающие
фармакологические профили, хотя многие из этих свойств
перекрываются. Стоит упомянуть отличительные фармакологические
https://t.me/med1917
особенности каждого атипичного нейролептика, чтобы в дальнейшем
определять лучший препарат для конкретного пациента.
“Пины”
Клозапин
Клозапин, антагонист серотонина 5HT
2A
-дофамина D
2
или
антагонист серотонина-дофамина (SDA) (Рисунок 5-45), считается
“прототипом” атипичных антипсихотиков, и имеет один из самых
сложных фармакологических профилей, нежели любой из атипичных
нейролептиков. Хотя антипсихотики обычно дозируются с целью
оккупации 60% Э
2
-рецепторов (Рисунок 5-23), этот показатель может
быть ниже для клозапина по неизвестным причинам. Клозапин был
первым антипсихотическим средством признанным “атипичным”,
следовательно, он вызывает минимальные экстрапирамидальные
побочные явления, не приводит к тардивной дискинезии, и не
повышает пролактин. Несмотря на комплексную фармакологию, его
атипичные свойства связаны, в частности, с наличием 5HT
2A
-
антагонизма, добавленного к антагонизму дофамина D
2
традиционных
нейролептиков, и это стало прототипом связывающих свойств, для
всего класса атипичных антипсихотиков, а именно антагонизм 5HT
2A
в
сочетании с антагонизмом D
2
. Интересно, однако, насколько сложным
для клозапина является шаблон связывания множества различных
рецепторов (Рисунок 5-45) и, при этом он действительно имеет более
высокую активность на многих из них, относительно D2!
Клозапин, однако, является атипичным антипсихотиком
признанным особо эффективным, когда другие препараты терпят
неудачу, и, таким образом, это “золотой стандарт” эффективности при
лечении шизофрении. Он может занимать особую нишу в устранении
агрессии и насилия у психотических пациентов. Неизвестно, какие
фармакологические свойства опосредуют этот улучшенный золотой
стандарт эффективности клозапина, но вряд ли это просто антагонизм
5HT2A, поскольку клозапин может проявлять большую
эффективность, нежели другие атипичные антипсихотики, которые
разделяют это фармакологическое свойство. Несмотря на то, что
пациенты во время лечения клозапином могут иногда испытывать
“пробуждение” (за смыслом Оливера Сакса), характеризующееся
возвращением к практически нормальному уровню когнитивных
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана