Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
аллостерическим сайтом на SERT, это уменьшает сродство
серотонинового транспортера SERT для субстрата - серотонина и
таким образом предотвращается связывание серотонина.
Почему это имеет значение? Блокировка пресинаптического
моноаминового транспортера оказывает огромное влияние на
нейропередачу при любом синапсе, который использует этот
нейротрансмиттер. Нормальный повторный захват нейротрансмиттера
пресинаптическим транспортером на Рисунке 2-2A следит за уровнем
этого нейротрансмиттера, предотвращая его накопление в синапсе.
Обычно, в процессе высвобождения из пресинаптического нейрона,
нейротрансмиттеры располагают временем лишь для краткого танца
на их синаптических рецепторах, и вечеринка быстро заканчивается,
потому, что моноамины возвращаются в пресинаптический нейрон с
помощью своих транспортеров (Рисунок 2-2А). Если кто-то хочет
улучшить синаптическую активность этих нейротрансмиттеров или
восстановить их редуцированную синаптическую активность, это
может быть достигнуто путем блокировки этих транспортеров.
Несмотря на то, что это может показаться, на первый взгляд, не очень
убедительным, факт заключается в том, что изменение химической
нейротрансмиссии - а именно усиление синаптического действия
моноаминов, как полагают, лежит в основе клинических эффектов всех
агентов, блокирующих транспортеры моноаминов, включая, наиболее
известные антидепрессанты и стимуляторы. В частности, многие
антидепрессанты усиливают серотониновую, норадреналиновую или
обе передачи, из-за действий на SERT и/или NET. Некоторые
антидепрессанты действуют на DAT, как и стимуляторы. Кроме того,
напомним, что многие антидепрессанты, которые блокируют
моноаминовые транспортеры, также являются эффективными
анксиолитиками, уменьшают нейропатическую боль и имеют другие
важные терапевтические воздействия. Таким образом, может
показаться неожиданным что препараты, блокирующие моноаминовые
транспортеры, являются одними из наиболее часто назначаемых
психотропных препаратов. Фактически, около трети выписываемых в
настоящее время основных психотропных препаратов действуют
путем нацеливания на один или несколько из трех моноаминовых
транспортеров.
https://t.me/med1917
Другие нейротрансмиттерные транспортеры (семейства генов
SLC6 и SLC1) в качестве целей психотропных препаратов
В дополнение к трем моноаминовым транспортерам, подробно
обсуждаемым выше, существует несколько других транспортеров
различных нейротрансмиттеров или их прекурсоров. Несмотря на то,
что они включают дюжину дополнительных транспортеров,
существует только один психотропный препарат, используемый
клинически, который, как известно, связывается с одним из этих
транспортеров. Таким образом, существует пресинаптический
транспортер для холина, предшественник нейротрансмиттера
ацетилхолина, но нет никаких известных препаратов, которые
предназначаются для этого транспортера. Есть также несколько
транспортеров для вездесущего ингибирующего нейротрансмиттера
GABA, известный как GAT1-4 (Таблица 2-2). Хотя и продолжается
дискуссия о точной локализации этих подтипов в пресинаптических
нейронах, соседней глии или даже в постсинаптических нейронах,
понятно, что ключевым пресинаптическим транспортером GABA
является GAT1, который избирательно блокируется
противосудорожным средством тиагабином, тем самым увеличивая
синаптическую концентрацию GABA. В дополнение его
противосудорожному действию, увеличение синаптической GABA
имеет терапевтический эффект при тревоге, нарушениях сна, и боли.
Никакие другие ингибиторы этого транспортера не являются
доступными для клинического применения. Наконец, существует
несколько транспортеров для двух аминокислотных медиаторов,
глицина и глутамата (Таблица 2-2). В клинической практике, как
известно, нет препаратов блокирующих глициновые транспортеры,
хотя новые агенты для лечения шизофрении проходят клинические
испытания. Транспортеры глицина, вместе с транспортерами холина и
GABA, принадлежат к той семье и имеют аналогичную структуру, что
и моноаминовые транспортеры (Рисунок 2-2А, Таблицы 2-1 и 2-2).
Однако транспортеры глутамата принадлежат к уникальному
семейству, SLC1, и имеют уникальную структуру и несколько иные
функции по сравнению с транспортерами семейства SLC6 (Таблица 2-
2).
В частности, существует несколько транспортеров для глутамата,
известные как транспортеры возбуждающих аминокислот 1-5 или
https://t.me/med1917
EAAT1-5 (Таблица 2-2). Точная локализация этих различных
транспортеров на пресинаптических нейронах, постсинаптических
нейронах или глии все еще исследуется, но поглощение глией
глутамата хорошо известно, как ключевая система для повторного
захвата глутамата с целью его последующего использования.
Транспортировка в глию приводит к превращению глутамата в
глутамин, а затем глутамин входит в пресинаптический нейрон для
реконверсии обратно в глутамат. В клинической практике, как
известно, не используются блокаторы транспортеров глутамата.
Одно различие между транспортом медиаторов семейством генов
SLC6 и транспортом глутамата семейством генов SLC1 заключается в
том, что глутамат, по-видимому, не имеет связи с котранспортом хлора
с натрием. Кроме того, транспорт глутамата почти всегда завязан на
контрперенос калия, тогда как это не всегда имеет место с
транспортерами семейства генов SLC6. Глутаматные транспортеры
могут работать вместе как тримеры, а не димеры, как это делают
транспортеры SLC6. Функциональная значимость этих различий
остается неясной, но может стать более очевидной, если будут
открыты клинически полезные психофармакологические агенты,
которые нацелены на глутаматные перевозчики. Поскольку зачастую
желательно ослаблять, а не усиливать глутаматную нейропередачу,
будущее использования глутаматных транспортеров, как
терапевтических целей также остается неясным.
Г де находятся транспортеры гистамина и нейропептидов?
Интересно, что, видимо, не все нейротрансмиттеры регулируются
транспортерами обратного захвата. Центральный нейромедиатор
гистамин, по-видимому, не имеет пресинаптического транспортера
(хотя он переносится в синаптические везикулы VMAT2, тем же
транспортером, который используется для моноаминов - смотрите
Рисунок 2-2B). Следовательно, инактивация гистамина считается
полностью ферментативной. Это же можно сказать, и для
нейропептидов, так как обратный захват и пресинаптические
транспортеры для них так же не были найдены, и этой информации,
по-видимому, очень не хватает. Инактивация нейропептидов, вероятно,
идет путем диффузии, изоляции и ферментативного разрушения, но не
с помощью пресинаптического транспорта. Возможно, транспортер
будет обнаружен в будущем для некоторых из этих нейромедиаторов,
https://t.me/med1917
но в настоящее время нет известных пресинаптических транспортеров
для гистамина или нейропептидов.
Везикулярные транспортеры: подтипы и функции
Везикулярные транспортеры для моноаминов (VMAT) являются
членами семейства генов SLC18 и уже обсуждались выше. Они
показаны на Рисунке 2-2B и перечислены в Таблице 2-3, как и
везикулярный транспортер для ацетилхолина - также член семейства
SLC18, но известный как VAChT. Везикулярный транспортер GABA
является членом генетического семейства SLC32 и называется VIAAT
(везикулярный транспортер ингибирующих аминокислот; Рисунок 2-
2B и Таблица 2-3). Наконец, везикулярные транспортеры для
глутамата, именуемые vGluT1-3 (везикулярный транспортер глутамата
1, 2 и 3) являются членами генетического семейства SLC17 - и также
показаны на Рисунке 2-2B и перечисленные в Таблице 2-3.
Транспортер SV2A - это новый 12-трансмембранный синаптический
везикулярный транспортер до сих пор неопределенного механизма и с
неясными субстратами; он локализуется на синаптической
везикулярной мембране и связывает противосудорожный препарат
леветирацетам, возможно, вмешивающийся в производство
нейротрансмиттеров и тем самым уменьшая судороги.
Как нейротрансмиттеры проникают внутрь синаптических
везикул? В случае везикулярных транспортеров, хранения
нейротрансмиттеров облегчается ATPазой, известной как “протоновый
насос”, который использует энергию для непрерывной выкачки
положительно заряженных протонов из синаптического пузырька
(Рисунок 22В). Затем нейротрансмиттеры могут быть
сконцентрированы против градиента, заменив их собственный
положительный заряд внутри везикулы для откачивания протона
имеющего положительный заряд. Таким образом, нейротрансмиттеры
не столько транспортируются, сколько “антипортируются”, то есть они
входят, пока активно выходят протоны, сохраняя константу заряда
внутри везикулы. Эта концепция показана на Рисунке 2-2В, где VMAT
транспортирует дофамин в обмен на протоны. Сравните это с
протонным насосом на Рисунке 2-2A, где моноаминовый транспортер
на пресинаптической мембране является одновременным
переносчиком моноамина вместе с натрием и хлором, но с помощью
натрий-калий АТРазы (натриевый насос).
https://t.me/med1917
Везикулярные транспортеры (генетическое семейство SLC18) как
цели психотропных препаратов
Везикулярные транспортеры ацетилхолина (генетическая семья
SLC18), GABA (генетическая семья SLC32) и глутамата (генетическая
семья SLC17), как известно, не являются мишенями ни одного
препарата, для употребления людьми. Однако везикулярные
моноаминовые транспортеры в генетическом семействе SLC18 или
VMAT, особенно в дофаминовых и норадреналиновых нейронах,
являются потенциальной целью для нескольких веществ, включая
амфетамин, тетрабеназин и резерпин. Таким образом, амфетамин
имеет две цели: моноаминовые транспортеры, а также VMAT.
Напротив, другие стимуляторы, такие как метилфенидат и кокаин
нацеливаются только на моноаминовые транспортеры, во многом
таким же образом, как и антидепрессанты (смотрите Главу 7).
G-протеиновые рецепторы Структура и функция
Другой важной целью психотропных препаратов является класс
рецепторов, связанных с G-протеинами. Все эти рецепторы имеют
структуру семи-трансмембранных регионов, это означает, что они
пересекают мембрану семь раз (Рисунок 2-1). Каждая из
трансмембранных областей концентрируется вокруг центрального
ядра, которое содержит участок связывания нейротрансмиттера.
Препараты могут взаимодействовать с этим участком
нейротрансмиттерного связывания или с другими участками
(аллостерическими сайтами) на рецепторе. Это может привести к
широкому диапазону модификаций рецепторных действий, таких как
имитация или блокировка, частичная или полная, функции
нейротрансмиттера, которая обычно происходит на этом рецепторе.
Таким образом, эти лекарственные воздействия могут менять
последующие молекулярные события, такие как активация или
инактивация фосфопротеинов, и поэтому такие ферменты, рецепторы
или ионные каналы модифицируются в процессе нейропередачи.
Подобные действия могут также влиять на то, какие гены будут
подлежать экспресии, и, таким образом, какие белки будут
синтезироватся и какие функции амплифицироватся, от синаптогенеза,
до синтеза рецепторов и ферментов, для связи с нисходящим потоком
нейронов, иннервируемых нейроном, связанным с G-протеин-
сопряженным рецептором.
https://t.me/med1917
Влияние на нейропередачу с помощью рецепторов связанных c G-
протеином подробно описано в Главе 1 сигнальная трансдукция и
химическая нейротрансмиссия. Читатель должен хорошо помнить о
функции рецепторов, связанных с G-протеинами, и их роль в
трансдукции сигнала от нейротрансмиттеров, как описано в Главе 1,
чтобы понять, как препараты, действующие на рецепторы, связанные с
G-протеином, модифицируют сигнальную трансдукцию, которая
возникает из этих рецепторов. Это важно понять, потому что такие
изменения в передаче сигнала из G-протеиновых рецепторов
вызванные приемом препаратов могут иметь глубокое воздействие на
психические симптомы. Фактически, наиболее общее действие
психотропных препаратов, используемых в клинической практике,
заключается в изменении действий рецепторов связанных с G-
протеином, что приводит либо к терапевтическим действиям, либо
вызывает побочные эффекты. Здесь мы опишем, как различные
препараты стимулируют, или блокируют эти рецепторы, и во всем
учебнике мы покажем, как специфические лекарственные средства,
действующие при специфических рецепторах связыванных с G-
протеином, оказывают конкретные действия в отношении конкретных
психиатрических расстройств.
G-протеиновые рецепторы в качестве мишеней психотропных
препаратов G-протеиновые рецепторы представляют собой обширное
суперсемейство рецепторов, они взаимодействуют со многими
нейромедиаторами и со многими психотропными препаратами
(Рисунок 2-1В). Существует множество способов определения
подтипов
этих рецепторов, но для врачей наиболее важно понять
фармакологические подтипы рецепторов, которые являются целями
психотропных препаратов, используемых в клинической практике. То
есть, естественный нейротрансмиттер взаимодействует со всеми
подтипами своих рецепторов, но многие препараты избирательнее, чем
сам нейротрансмиттер и таким образом определяют
фармакологический подтип рецепторов, с которыми они специфически
взаимодействуют. Это отличие от концепции нейротрансмиттера
заключается в том, что он является главным ключом и открывает все
двери; а лекарство, которое взаимодействует со специфическим
подтипом рецептора, функционирует только как определенный ключ
https://t.me/med1917
для одной двери. Здесь мы разработали концепцию, согласно которой
препараты имеют много разных способов взаимодействия с
фармакологическими подтипами G-протеиновых рецепторов, которые
происходят по спектру агониста (Рисунок 2-3).
Нет агониста
Важной концепцией спектра агонистов является то, что
отсутствие агониста не обязательно означает, что с передачей сигнала
при G-протеиновых рецепторах ничего не происходит. Агонисты, как
считается, производят конформационные изменения в рецепторах
связанных с G-протеином, которые приводят к полной активации
рецептора, и таким образом, полной передачи сигнала. В отсутствие
агониста, это же конформационное изменение может все еще
происходить в некоторых рецепторных системах, но только на очень
низкой частоте. Это называется конститутивной активностью,
которая может присутствовать, в частности, в рецепторных системах и
областях мозга, где имеется высокая плотность рецепторов. Таким
образом, когда что-то происходит на очень низкой частоте, но среди
большого числа рецепторов, это может все-же производить
детектируемый вывод сигнальной трансдукции. Это представлено как
небольшое, но не отсутствующее количество сигнальной трансдукции
на Рисунке 24.
Агонисты
Агонист производит конформационное изменение в G-
протеиновом рецепторе, который включает синтез второго
мессенджера в максимально возможной степени (то есть, действие
полного агониста). Полный агонист обычно представленный самим
естественным нейротрансмиттером, хотя некоторые лекарства могут
также действовать в полной мере, как естественный
нейротрансмиттер. Значение этого с точки зрения химической
нейротрансмиссии состоит в том, что полный спектр нисходящей
передачи сигнала запускается полным агонистом (Рисунок 2-5). Таким
образом, нижестоящие белки являются максимально
фосфорилированными, а гены максимально задействоваными. Потеря
агонистического действия нейротрансмиттера у рецепторов, связанных
с G-протеином, из-за недостатка нейропередачи по любой причине,
приведет к потере этого богатого нисходящего химического
воздействия силы [в оригинале tour de force]. Таким образом,
https://t.me/med1917
агонисты, которые восстанавливают это естественное действие, могут
быть потенциально полезны в состояниях, где уменьшенный
трансдукционный сигнал приводит к нежелательным симптомам.
Существует два основных способа стимулирования рецепторов
связыванных с G-протеинами c помощью полного агониста. Во-
первых, некоторые препараты непосредственно связываются с
нейротрансмиттерным участком и производят такой же набор
сигнальной трансдукции, как и полный агонист (Таблица 2-4). Это
агонисты прямого действия. Во-вторых, многие препараты могут
действовать косвенно, повышая уровни естественного полного
агониста - нейротрансмиттера (Таблица 2-5). Это происходит тогда,
когда заблокированны механизмы инактивации нейротрансмиттеров.
Наиболее яркие примеры полного косвенного агонистического
действия уже обсуждались выше, а именно ингибирование
моноаминового транспортера SERT, NET и DAT и транспортера GABA
- GAT1. Другой способ достижения косвенного полного агониста
действие заключается в блокировании ферментативного разрушения
нейротрансмиттеров (Таблица 2-5). Двумя примера этого является
ингибирование ферментами моноаминоксидазы (МАО) и
ацетилхолинэстеразы.
Антагонисты
С другой стороны, также возможно, что действие полного
агониста может быть излишним, и что максимальная активация
каскада сигнальной передачи не всегда желательна, как в состояниях
чрезмерной нейротрансмиттерной стимуляции. В таких случаях может
пригодиться заблокировать действия природного агониста
-нейротрансмиттера. Это свойство антагониста. Антагонисты
производят конформационное изменение в G-протеиновом рецепторе,
который не вызывает изменений сигнальной трансдукции - в том числе
никаких изменений в суммации какой-либо конститутивной
деятельности, которая может иметь влияние при отсутствии агониста
(сравните Рисунок 2-4 с Рисунком 2-6). Таким образом, истинные
антагонисты являются “нейтральными” и, поскольку у них нет
действий собственно, также называются “заглушенными”.
В клинической практике есть еще много примеров важных
антагонистов рецепторов, связанных с G-протеином, чем есть полных
агонистов прямого действия (Таблица 2-4). Антагонисты хорошо
https://t.me/med1917
известны как медиаторы терапевтических действий при психических
расстройствах и как причина нежелательных побочных эффектов
(Таблица 2-4). Некоторые из них могут оказаться обратными
агонистами (смотрите ниже), но большинство применяемых
антагонистов в клинической практике характеризуются просто как
“антагонисты”.
Антагонисты блокируют все действия в спектре агониста
(Рисунок 2-3). При наличии агониста, антагонист блокирует действия
этого агониста, но сам ничего не делает (Рисунок 2-6). Антагонист
просто возвращает конформацию рецептора к тому же состоянию, что
и в случае отсутствия агониста (Рисунок 2-4). Интересно, что
антагонист также блокируют действия частичного агониста.
Парциальными считаются агонисты, которые продуцируют
конформационные изменения рецептора, связанного с G-протеином,
какие являющиеся промежуточными между полным агонистом и
базовой конформацией рецептора в отсутствие агониста (Рисунок 2-7 и
2-8). Антагонист реверсирует действие парциального агониста,
возвращая G-протеиновый рецептор к той же конформации (Рисунок
2-6), что и при отсутствии агониста (Рисунок 2-4). Наконец,
антагонист реверсирует агониста. Обратные агонисты, как полагают,
производят конформационное состояние рецептора, которое
полностью инактивирует его и даже удаляет исходную составляющую
(Рисунок 2-9). Антагонист реверсирует это обратно в исходное
состояние, которое допускает конститутивную активность (Рисунок 2-
6), такую же, как и для рецептора в отсутствие нейротрансмиттерного
агониста (Рисунок 2-4). Поэтому вы сами можете легко увидеть, что
истинные антагонисты не имеют активности, и почему они иногда
называемый “заглушенными”. Тихие антагонисты возвращают весь
спектр индуцированных лекарственными средствами
конформационных изменений рецептора, связанного с G-протеином
(Рисунок 2-3 и 2-10) в тоже место (Рисунок 2-6), то есть конформацию,
которая существует в отсутствие агониста (Рисунок 2-4).
Парциальные агонисты
Можно произвести трансдукцию сигнала, которая являет собой
нечто большее, чем антагонист, но меньшее, чем полный агонист.
Уменьшение эффекта действий полного агониста, но не полностью до
нуля, является свойством частичного или парциального агониста
https://t.me/med1917
(Рисунок 2-7). Это также можно рассматривать как увеличение
коэффициента действия от заглушенной антагонистической
активности, но не до эффективности полного агониста. В зависимости
от того, насколько частичный агонист является близким до полного
агониста или заглушенного антагониста на агонистическом спектре
определяет влияние частичного агониста при нисходящей передаче
сигнала.
Потенциал “парциальности”, который желательно должен
находится между агонистом и антагонистом - то есть, на том месте, где
частичный агонист должен находится на агонистическом спектре - это
предмет споров, а также проб и ошибок. Идеальный терапевтический
агент может производить сигнальную трансдукцию через G-
протеиновые рецепторы, которые не слишком “горячие”, и все же не
слишком “холодные”, но “в самый раз”, иногда именумое “Золотой
серединой”. Такое идеальное состояние может варьироваться от одной
клинической ситуации до другой, в зависимости от баланса между
полным агонизмом и заглушенным антагонизмом, в зависимости от
потребности.
В случаях, когда существует нестабильная нейротрансмиссия по
всему мозгу, например, когда пирамидальные нейроны в
префронтальной коре выходят из “тона”, может потребоваться найти
состояние сигнальной передачи, которое стабилизирует вывод
рецептора связанного с G-протеином где-то между слишком большим
и слишком маленьким действием нисходящего потока. По этой
причине частичные агонисты также называемые “стабилизаторами”,
поскольку они теоретически имеют способность находить стабильное
решение между чрезмерным наличием агонистов и полным их
отсутствием (Рисунок 2-7).
Поскольку частичные агонисты оказывают меньший эффект чем
полные агонисты, их также иногда называют “слабыми”,
подразумевая, что частичный агонизм означает частичную
клиническую эффективность. Это, безусловно, возможно в некоторых
случаях, однако куда более сложным является понимание
потенциальной стабилизации и “настройки”, как реализации действий
этого класса терапевтических агентов, поэтому не нужно использовать
термины, которые обуславливают клинические действия для всего
класса лекарств, а на деле могут применяться только к некоторым
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана