Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
Генетика - это код DNA, который может транскрибироваться в
конкретные типы RNA или транслироваться на конкретные белки.
Однако лишь исключительно по той причине, что существует более 20
000 генов в геноме человека, это не означает того, что каждый ген
экспрессируется, даже в мозге. Эпигенетика - это параллельная
система, которая фактически определяет, превращается ли какой-либо
конкретный ген в специфическую
RNA и белок, или же вместо этого он игнорируется либо
отключается. Если геном это лексикон всех протеиновых “слов”, тогда
эпигеном это “история”, связанная со сложением этих “слов” в
последовательный рассказ. Геномная лексика всех потенциальных
белков одинакова в каждом из 10+ миллиардов нейронов в головном
мозге, и действительно одинакова во всех 200+ типах клеток в
организме. Итак, сюжет о том, как нормальный нейрон становится
неисправным нейроном в психических расстройствах, является
результатом выбора того, какие специфические гены экспрессируются
или блокируются. К тому же, неисправные нейроны оказывают
влияние на унаследованные гены, которые имеют аномальные
нуклеотидные последовательности, и в случае экспрессии,
способствуют психическим расстройствам. Таким образом история
мозга зависит не только от того, какие гены наследуются, но также и от
того, поддаются ли экспрессии какие-либо ненормальные гены или
даже когда экспрессия нормальных генов происходит в то время, когда
они должны молчать или же заглушатся. Нейротрансмиссия, сами
гены, лекарства и окружающая среда регулируют, какие гены
экспрессируются или блокируются, и, следовательно, вся история
мозга - убедительный рассказ; к примеру, обучение и память,
прискорбная трагедия, такая как злоупотребление наркотиками,
стрессовые реакции и психические расстройства, или терапевтическое
облегчение психического расстройства путем медикаментов или
психотерапии.
Каковы молекулярные механизмы эпигенетики?
Эпигенетические механизмы включают и выключают гены путем
изменения структуры хроматина в клеточном ядре (Рисунок 1-30).
Характер клетки принципиально определяется ее хроматином,
веществом, состоящим из нуклеосом (Рисунок 1-30). Нуклеосомы
являются протеиновым октетом, именуемым гистонами, вокруг
https://t.me/med1917
которых обернута DNA (Рисунок 1-30). Эпигенетический контроль над
тем, подлежит ли ген чтению (то есть экспрессии) или не подлежит (то
есть отключен), достигается путем модификации структуры
хроматина. Химические модификации, которые могут это обеспечить,
включают не только метилирование, но также ацетилирование,
фосфорилирование, и другие процессы, которые регулируются
нейротрансмиссией, препаратами и окружающей средой (Рисунок 1-
30). Например, когда DNA или гистоны метилированы, это уплотняет
хроматин и закрывает доступ молекулярных транскрипционных
факторов в область промотора DNA, вследствие чего ген в этом
регионе отключен и не подлежит экспрессии, поэтому ни RNA, ни
белок не производятся (Рисунок 1-30). Заглушенная DNA представляет
собой молекулярные функции, которые не являются частью данной
клеточной индивидуальности.
Гистоны метилируются ферментами под названием гистон-
метилтрансферазы, и это реверсируется ферментами гистон-
деметилазами (Рисунок 1-30). Метилирование гистонов может
заглушить гены, тогда как деметилирование гистонов может
активировать гены. DNA также могут быть метилированы, и это также
заглушает гены. Деметилирование DNA реверсирует это.
Метилирование DNA регулируются DNA-метилтрансферазой
(DNMT), а деметилирование DNA-деметилазой (Рисунок 1-30).
Существует множество форм метилтрансфераз, и они все отмечают
свои субстраты метильными группами, донором которых является 1-
метилфосфат через S-аденозилметионин (SAMe) (Рисунок 1-30). Когда
нейротрансмиссия, наркотики или окружающая среда влияет на
метилирование, это регулирует, какие гены эпигенетически
заглушаются или экспрессируются.
Метилирование DNA может в конечном итоге привести к
деацетилированию гистонов, активируя ферменты гистондеацетилазы
(HDAC). Деацетилирование гистонов также оказывает заглушающее
действие на экспрессию гена (Рисунок 1-30). Метилирование и
деацетилирование сжимает хроматин, таким образом, молекулярные
ворота закрываются. Это предотвращает доступ транскрипционных
факторов к участкам промотора, которые активируют гены;
следовательно, гены заглушены и не транскрибируются в RNA, а
также не транслируются в белки (Рисунок 1-30). С другой стороны,
https://t.me/med1917
деметилирование и ацетилирование представляют собой
противоположность: они декомпрессируют хроматин и молекулярные
ворота открываются, и, следовательно, факторы транскрипции могут
попасть в область промотора генов и активировать их (Рисунок 1-30).
Активированные гены, таким образом, становятся частью
молекулярной индивидуальности данной клетки.
Как эпигенетика поддерживает или изменяет существующее
положение [status quo] Некоторые ферменты пытаются сохранить
статус-кво клетки, такие как DNMT1 (DNA-метилтрансфераза 1),
которая поддерживает метилирование определенных областей DNA и
держит различные гены заглушенными на протяжении их жизни.
Раньше считалось, что, как только клетка дифференцируется,
эпигенетическая структура активации гена и молчание генов остаются
стабильным на протяжении жизни клетки. Однако теперь известно, что
существуют различные обстоятельства, при которых эпигенетика
может изменить зрелые, дифференцированные нейроны. Несмотря на
то что первоначальная эпигенетическая структура нейрона
действительно устанавливается во время нейроразвития, для того
чтобы дать каждому нейрону собственную пожизненную “личность”,
сейчас кажется, что сюжетная линия некоторых нейронов, являет
собой их отклик на собственный последовательный опыт на
протяжении всей жизни с изменяющейся дугой характера, тем самым
вызывая изменения в эпигеноме. В зависимости от того, что
происходит с нейроном (например, жестокое обращение с детьми,
стресс для взрослых, диетические недостатки, новые продуктивные
знакомства, психотерапия, злоупотребление наркотиками или прием
психотропных терапевтических медикаментов), теперь кажется, что
ранее заглушенные гены могут активироваться и/или ранее
активированные гены могут заглушатся (Рисунок 1-30). Когда это
происходит, в характере нейронов могут происходить как
благоприятные, так и неблагоприятные события. Благоприятные
эпигенетические механизмы могут быть инициированы в процессе
обучения (например, формирование пространственной памяти) или
терапевтическим действием психофармакологических агентов. С
другой стороны, неблагоприятные эпигенетические механизмы могут
быть инициированы, в процессе формирования зависимости от
наркотических веществ, разного рода форм “анормального обучения”,
https://t.me/med1917
например, когда усваивается страх, тревожное расстройство или
состояние хронической боли.
Как эти эпигенетические механизмы приводят к такому явлению,
как преступление остается неотразимой нейробиологической и
психиатрической тайной. Тем не менее, легион научных детективов
работают над этими случаями и начинают демонстрировать то, каким
образом эпигенетические механизмы являются медиаторами
психических расстройств. Есть также возможность использования
эпигенетических механизмов для лечения зависимостей, погашения
страха и предотвращения развития состояний хронической боли.
Возможным представляется даже предотвращение прогрессирования
психических расстройств, таких как шизофрения, выявляя лица с
высоким риском перед тем, как “сюжет усугубится”, расстройство
станет необратимым и неуклонно поведет к нежелаемой судьбе.
Один из механизмов изменения статуса кво эпигеномных
образцов в зрелой клетке это новое [в оригинале de novo]
метилирование DNA типом фермента DNMT, который известный как
DNMT2 или DNMT3 (Рисунок 1-30). Эти ферменты заглушают те
гены, которые ранее были активными в зрелом нейроне. Конечно,
деацетилирование гистонов вблизи ранее активных генов производило
тот же самый эффект, а именно заглушало их, и это опосредуется
ферментами, именуемыми гистондеацетилазы (HDAC). В реверсии,
деметилирование или ацетилирование активирует гены, которые были
ранее заглушены. Реальный вопрос: как знает нейрон какие именно
гены активировать или заглушить среди тысячи других, в ответ на
окружающую среду, включая стресс, препараты и диету? Как этот
процесс может пойти не так, когда развивается психическое
расстройство? Эта часть истории остается покрыта тайной, но некая
очень интересная детективная работа уже была проведена различными
исследователями, которые надеются понять, как отдельные нейронные
истории разворачиваются в психиатрические трагедии. Эти
исследования могут стать отправной точкой для переписывания
повествования о различных психических расстройствах путем
терапевтического изменения эпигенетики ключевого нейронального
характера, чтобы это история имела счастливый конец.
Резюме
https://t.me/med1917
Читатель должен теперь принять во внимание, что химическая
нейротрансмиссия является основой психофармакологии. Существует
много нейротрансмиттеров и все нейроны получают входящий сигнал
от множества нейротрансмиттеров в классической направленной от
пресинаптического окончания к постсинаптическому асимметричной
нейротрансмиссии. Нейротрансмиссия от пресинаптического до
постсинаптического окончания выражается посредством триллионов
синапсов в мозге и является ключевой; но есть также ретроградная
нейропередача от постсинаптического нейрона до пресинаптического;
есть и еще один тип нейропередачи, такой как объемная
нейротрансмиссия, она вообще не требуют синапса.
Читатель должен также иметь понимания тонкостей процесса,
когда осаждаются сложные молекулярные каскады передавая
сообщение от молекулы к молекуле с помощью медиатора внутри
нейрона, получающего это сообщение, в конечном счете изменяя
биохимический механизм этой клетки, реагируя на сообщение, которое
было отправлено ему. Таким образом, функция химической
нейропередачи не столько в коммуникации пресинаптического
медиатора с его постсинаптическими рецепторами, но разговор
пресинаптического генома с постсинаптическим геномом: DNA к
DNA, пресинаптического “командного центра” постсинаптическим
“командным центром” и обратно.
Сообщение химической нейротрансмиссии передается через трех
последовательных “молекулярных пони-экспресса”: (1) маршрут
синтеза пресинаптического
нейротрансмиттера от пресинаптического генома до синтеза и
упаковки нейротрансмиттера и поддержки ферментов и рецепторов;
(2) постсинаптический маршрут от захвата рецепторов до вторых
мессенджеров ведет к геному, который включает постсинаптические
гены; и (3) другой постсинаптический маршрут, начиная с недавно
экспрессированных постсинаптических генов, передающих
информацию как молекулярный каскад биохимических следствий по
всему постсинаптическому нейрону. Теперь должно быть ясно, что
нейротрансмиссия не заканчивается, когда медиатор связывается с
рецептором, или даже когда были изменены ионные потоки или были
созданы мессенджеры. Такие события, как начало и конец происходят
в пределах от миллисекунд до нескольких секунд после выпуска
https://t.me/med1917
пресинаптического нейротрансмиттера. Конечной целью
нейропередачи является основательное и продолжительное изменение
биохимической активности постсинаптического нейрона-мишени.
Поскольку постсинаптическая DNA должна ждать, пока молекулярный
пони-экспресс экспрессирует мессенджеры, которые следуют из
постсинаптических рецепторов, часто расположенных на дендритах,
до внутриклеточных фосфопротеинов или факторов транскрипции и
генов в ядре постсинаптического нейрона, может потребоваться
некоторое время для нейропередачи, чтобы начать воздействовать на
постсинаптические нейроны-мишени. Время, затрачиваемое на захват
рецептора нейротрансмиттером до генной экспрессии обычно
измеряется часами. Кроме того, поскольку последний мессенджер,
инициированный нейропередачей - называется транскрипционным
фактором - только инициирует начало действия гена, это занимает еще
больше времени, чтобы активация гена была полностью реализована
через серию биохимических событий, которые он вызывает. Эти
биохимические события могут начинаться спустя много часов и даже
дней после того, как произошла нейропередача, и длится в течении
дней или недель после их запуска.
Таким образом, короткий слой химической нейропередачи от
пресинаптического нейрона может вызвать основательную
постсинаптическую реакцию, которая занимает от нескольких часов до
нескольких дней и может длиться от нескольких дней до нескольких
недель или даже на протяжении жизни [рецептора или нейрона].
Каждый возможный компонент всего процесса химической
нейропередачи является кандидатом для лекарственной модификации.
Большинство психотропных препаратов воздействуют на процессы,
которые контролируют химическую нейропередачу на уровне самих
нейротрансмиттеров, их ферментов, и особенно их рецепторов.
Психотропные препараты будущего, несомненно, будут действовать
непосредственно на биохимические каскады, в частности на те
элементы, которые контролируют экспрессию пре- и
постсинаптических генов. Кроме того, психические и неврологические
болезни предположительно воздействуют на те же аспекты
химической нейропередачи. Нейрон динамически модифицирует свои
синаптические связи на протяжении жизни, в ответ на обучение,
жизненный опыт, генетическое программирование, эпигенетические
https://t.me/med1917
изменения, препараты и болезни, и химическая нейропередача
является ключевым аспектом, лежащим в основе регулирования всех
этих важных процессов.
Психотропные препараты имеют множество механизмов
действия, но все они нацелены на конкретные молекулярные участки
которые оказывают глубокое влияние на нейротрансмиссию. Таким
образом, для того чтобы понять, как работают психотропные
препараты необходимо освоить анатомическую инфраструктуру и
химические субстраты нейротрансмиссии (Глава 1). Несмотря на то,
что существует более сотни важных психотропных препаратов,
используемых сегодня в клинической практике (смотрите Stahl 's
Essential Psychopharmacology: the Prescriber's Guide), существует
только несколько участков действия для всех этих терапевтических
агентов (Рисунок 2-1). В частности, около трети психотропных
препаратов нацелены на один из нейротрансмиттерных транспортеров;
еще треть целевых рецепторов совмещаются с G-протеинами; и,
возможно, только для 10% целью являются ферменты. Все три эти
области действия обсуждаются в этой главе. Баланс психотропных
препаратов состоит в нацеливании на различные типы ионных
каналов, которые обсуждаются в Главе 3. Таким образом, освоение
регуляции всего лишь нескольких молекулярных
нейротрансмиссионных участков позволяет психофармакологу
понять теорию механизмов действия практически всех
психофармакологических агентов.
Нейротрансмиттерные транспортеры, в качестве цели
лекарственного воздействия Классификация и структура
Нейрональные мембраны обычно служат для сохранения
постоянного значения внутренней среды нейрона, действуя как
барьеры для проникновения внешних молекул и предотвращая утечку
внутренних молекул. Однако, для обеспечения высвобождения, а так
же поглощения специфических молекул требуется избирательная
проницаемость мембраны, для того чтобы отвечать потребностям
функционирования клеток. Хорошими примерами этого являются
медиаторы, которые выделяются из нейронов во время нейропередачи
и, во многих случаях, также переносятся обратно в пресинаптические
нейроны после их выпуска. Этот обратный или повторный захват -
используется для обеспечения повторного использования медиатора в
https://t.me/med1917
последующей нейротрансмиссии. Уже внутри нейрона большинство
нейромедиаторов снова переносятся в синаптические везикулы для
хранения, защиты от метаболизма и немедленного использования во
время будущего нейротрансмиссионного потока.
Оба типа нейротрансмиттерного транспорта - пресинаптический
обратный захват, а также везикулярное хранение - использует
молекулярный транспортер, принадлежащий к “суперсемейству” 12-
трансмембранных белков (Рисунок 2-1A и 2-2). То есть транспортеры
нейротрансмиттеров в целом имеют структуру, которая пересекает
мембрану 12 раз (Рисунок 2-1A). Эти транспортеры представляют
собой тип рецептора, который связывается с нейротрансмиттером
перед его транспортировкой через мембрану.
В последнее время были определены детали структуры
нейротрансмиттерных транспортеров; это привело к определению
подклассификации этих транспортеров. То есть, имеется два основных
подкласса транспортеров плазматической мембраны для
нейромедиаторов. Некоторые из этих транспортеров
пресинаптические, а другие расположены на глиальных мембранах.
Первый подкласс составляют натрий/хлор сопряженные транспортеры,
именуемые семейством транспортёров растворённых веществ SLC6, и
включает транспортеры для моноаминов - серотонина, норэпинефрина
и дофамина. (Таблица 2-1 и Рисунок 2-2А), а также для
нейротрансмиттера GABA (гамма-аминомасляная кислота) и
аминокислоты глицина (Таблица 2-2 и Рисунок 2-2А). Второй подкласс
состоит из высокоаффинных глутаматных транспортеров, также
именуемых семейством транспортёров растворённых веществ SLC1
(Таблица 2-2 и Рисунок 2-2А).
Кроме того, существуют три подкласса внутриклеточных
транспортеров синаптических везикул для нейротрансмиттеров.
Семейство генов SLC18 включает везикулярные моноаминовые
транспортеры (VMAT) для серотонина, норадреналина, дофамина и
гистамина, а также везикулярный транспортер ацетилхолина (VAChT).
Семейство генов SLC32 состоит из везикулярного транспортера
ингибирующих аминокислот (VIAAT). В заключение, семейство генов
SLC17 состоит из везикулярных транспортеров глутамата, таких как
VGluT1-3 (Таблица 2-3 и Рисунок 2-2В).
https://t.me/med1917
Транспортеры моноаминов (семейство генов SLC6) как цели
психотропных препаратов Механизмы обратного захвата моноаминов
используют уникальные пресинаптические транспортеры (Рисунок 2-
2А), но, для всех трех моноаминовых нейронов используется единый
везикулярный транспортер (гистаминовые нейроны также используют
один и тот, же везикулярный транспортер) (Рисунок 2-2В).
Уникальный пресинаптический транспортер для серотонина известен
как SERT, для норэпинефрина как NET, а для дофамина как DAT
(Таблица 2-1 и Рисунок 2-2A). Затем все три моноамина
транспортируются в синаптические везикулы соответствующих
нейронов с помощью одного везикулярного транспортера, известного
как VMAT2 (везикулярный моноаминовый транспортер 2) (Рисунок 2-
2В и Таблица 2-3).
Хотя три пресинаптических транспортера - SERT, NET и DAT -
уникальны в своих аминокислотных последовательностях и
связывающей аффинности для моноаминов, тем не менее, каждый
пресинаптический моноаминовый транспортер имеет заметное
сродство к другим аминам кроме тех, что соответствуют его
собственному нейрону (Таблица 2-1). Таким образом, если другие
транспортированные медиаторы или препараты находятся вблизи
данного моноаминового транспортера, они также могут быть
перенесены в пресинаптический нейрон, путешествуя автостопом по
определенным транспортерам, которые могут их туда переместить.
Например, норадреналиновый транспортер (NET) обладает
высоким сродством к транспорту дофамина также как и
норадреналина, транспортер дофамина (DAT) имеет высокое сродство
к транспорту амфетамина также как и дофамина и серотониновый
транспортер (SERT) имеет высокое сродство к транспорту “экстази”
(наркотическое вещество MDMA или 3,4-
метилендиоксиметамфетамина), также как и серотонина (Таблица 2-1).
Как переносят нейротрансмиттеры? Моноамины не
перемещаются пассивно в пресинаптический нейрон, потому что для
концентрации моноаминов в пресинаптическом нейроне требуется
энергия. Эта энергия обеспечивается транспортерами семейства генов
SLC6, связывая транспортировку натрия “вниз” (по градиенту
концентрации) с транспортом моноамина “вверх” (против градиента
концентрации) (Рисунок 2-2А). Таким образом, транспортеры
https://t.me/med1917
моноаминов на самом деле являются натрий-зависимыми
котранспортерами; в большинстве случаев это связано с
дополнительным котранспортом хлора, а в некоторых случаях и
контртранспортом калия. Все это стало возможным благодаря
соединению переноса моноаминов с активностью натрий-калий
АТРазы (аденозинтрифосфатазы), фермент, иногда именуемый
“натриевым насосом”, который создает нисходящий градиент для
натрия благодаря непрерывному выкачиванию натрия из нейронов
(Рисунок 2-2А).
Структура моноаминового транспортера семейства SLC6, как
недавно пояснялось, имеет связывающие участки не только для
моноаминов, но также и для двух ионов натрия (Рисунок 2-2А). Кроме
того, эти транспортеры могут существовать как димеры, или две
копии, работая совместно, но способ, с помощью которого они
сотрудничают, еще недостаточно понятен и не показан на рисунках.
Есть и другие участки на этом транспортере - они охарактеризованны
нечетко - для препаратов, таких как антидепрессанты, которые
связываются с транспортером и ингибируют обратный захват
моноаминов, но не связываться с участком субстрата и не
транспортируются в нейрон (таким образом, они являются
аллостерическими, что означает “другой участок”).
В отсутствие натрия существует низкая аффинность
моноаминового транспортера для его субстрата и, таким образом, не
происходит связывания ни натрия, ни моноаминов. Пример этого
показан для серотонинового транспортера SERT на Рисунке 2-2A, где
некоторые из транспортных “вагонов” имеют плоские шины, что
указывает на отсутствие связывания натрия, а также отсутствие
связывания серотонина с его участком связывания, поскольку
транспортер имеет низкое сродство к серотонину при отсутствии
натрия. Аллостерический участок связывания антидепрессанта также
пуст (переднее сиденье на Рисунке 2-2A). Однако в присутствии
натриевых ионов, шины “накачиваются” связыванием натрия и
серотонин может также связываться с его субстратом на SERT.
Подготовлена основа для транспорта серотонина обратно в
серотонинергический нейрон, наряду с котранспортом натрия и хлора
вниз по градиенту, так же в нейрон и контрперенос калия из нейрона
(Рисунок 2-2А). Но если препарат связывается с тормозным
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана