Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
происходит сразу после приема лекарства (Рисунок 7-25). Таким
образом, 5ВГ
1А
-немедленные парциальные агонистические действия
являются теоретически аддитивными или синергическими, по
отношению с одновременным ингибированием SERT, поскольку это
приводит к более быстрой и надежной активности при 5HT
1A
-
соматодендритных ауторецепторах (Рисунок 7-26), чем исключительно
за счет ингибирования SERT (Рисунок 7-14), включая их
даунрегуляцию (Рисунок 7-27). Это гипотетически вызывает более
быстрое и надежное повышение синаптического 5HT (Рисунок 7-28),
чем это возможно только при использовании SSRI (Рисунок 7-16).
Кроме того, 5HT
1А
-парциальный агонизм с механизмом SPARI
вилазодона реализуется сразу же на постсинаптических 5НТ
1А
-
рецепторах (Рисунок 7-26), с действиями на этих рецепторах, которые,
таким образом, быстрее и с другим типом стимуляции, по сравнению с
отставанием полных агонистических действий самого серотонина, при
увеличении только ингибирования SERT (Рисунок 7-16). Нисходящие
действия рецепторов 5HT
1A
, которые приводят к улучшенному
высвобождению дофамина (Рисунок 7-29), обсуждались в Главе 5 и
проиллюстрированы на Рисунках 5-15С и 5-16C, что может
гипотетически отвечать за снижением сексуальной дисфункции,
наблюдаемой у пациентов с комбинацией ингибирования SERT плюс
5HT
1A
-действия частичного агониста по сравнению с селективной
блокадой SERT.
Теоретически активность SPARI может привести к ускорению
наступления действия АД, так как это опосредовано быстрым
повышением серотонина. Однако клинические исследования не
подтверждают этого, поскольку быстрое увеличение серотонина плохо
переносится, особенно из-за желудочно-кишечных побочных
эффектов, и следует медленно титровать дозу, чтобы дойти до рабочей,
также замедляя любое потенциально быстрое начало действия
антидепрессанта. Активность SPARI может гипотетически приводить
к большей эффективности АД, нежели селективное ингибирование
SERT, или как было предложено, аугментацией SSRI буспироном, но
это еще не было продемонстрировано в ходе испытаний “лицом к
лицу” - вилазодон против SSRI. Наконец, действия SPARI
теоретически могут вызывать меньшую сексуальную дисфункцию, из-
https://t.me/med1917
за меньшей степени ингибирования SERT, чем SSRI плюс
благоприятной нисходящей дофаминергической активностью. Низкая
сексуальная дисфункция у вилазодона отображена в плацебо-
контролируемых испытаниях, однако так и не было доказано, что она
меньше чем у SSRI.
Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI)
SNRI сочетают надежную блокаду SERT с различной степенью
ингибирования норэпинефринового транспортера (или NET) (Рисунок
от 7-30 до 7-33). Теоретически, должно быть некоторое
терапевтическое преимущество дополнения ингибирования NET по
отношению к SERT, поскольку один механизм может улучшить
активность другого механизма путем расширения эффективности этих
антидепрессантов влиянием на несколько моноаминовых
нейромедиаторных систем в определенных областях мозга.
Практические показания говорят о том, что двойной моноаминовый
механизм может привести к большей эффективности - из этого следует
вывод, что венлафаксин SNRI имеет более высокую АД-
эффективность по мере увеличения дозы, теоретически из-за
увеличивающейся блокады NET (то есть, норадренергический
“стимул”). Клиницисты и эксперты в настоящее время обсуждают,
повышаются ли показатели ремиссии при сравнении SNRI и SSRI, или
являются ли SNRI более полезными, чем другие варианты у пациентов
с депрессией, которые не дают респонса на SSRI. SNRI в отличие от
SSRI имеют эффективность при избавлении от синдрома хронической
боли. Также их можно использовать для облегчения вазомоторных
симптомов, связанных с перименопаузой, хотя и с меньшим успехом.
NET ингибирование увеличивает активность DA в
префронтальной коре Хотя SNRI обычно характеризуют “дуальной
активностью” серотонина-норадреналина, они фактически имеют
третье действие относительно дофамина, но исключительно в
префронтальной коре. Таким образом, они не обладают “полной”
троичной активностью, так как они не ингибируют дофаминовый
транспортер (DAT). Можно считать, что SNRI, имеют “два с
половиной” действия, а не два. То есть, SNRI не только стимулируют
серотониновую и норадреналиновою передачу по всему мозгу
(Рисунок 7-33), но также повышают активность дофамина в
префронтальной коре (Рисунок 7-34). Этот третий механизм
https://t.me/med1917
повышения дофамина в важной области мозга ассоциируется с
несколькими симптомами депрессии, а также добавляет еще одно
теоретическое преимущество фармакологии SNRI и их эффективности
при лечении большой депрессии.
Как блокада NET усиливает DA в префронтальной коре? Ответ
проиллюстрирован на Рисунке 7-34. В префронтальной коре, SERT и
NET присутствуют в изобилии на серотониновых и
норэпинефриновых нервных терминалях. Однако в этой области мозга
очень мало DAT. (Рисунок 7-34). Следствием этого является то, что как
только DA выпущен, он “рассеивается” от синапса (Рисунок 7-34А).
Радиус диффузии DA, таким образом, расширяется (Рисунок 7-34А),
нежели область диффузии NE в префронтальной коре (Рисунок 7-34B),
так как на синапсе NE имеется NET (рис. 7-34B), но нет DAT на
синапсе DA (Рисунок 7-34A). Эта процедура может повысить
нормативное значение дофамина в функционировании
префронтальной коры, поскольку DA в этой части мозга может
взаимодействовать с DA-рецепторами не только на своем собственном
синапсе, но и на расстоянии. Возможно, повышение способности DA
улучшать когнитивные способности во всей области в пределах его
радиуса диффузии, а не только в одном синапсе. Это обсуждалось в
Главе 1 и показано на Рисунке 1-7.
Таким образом, действие дофамина останавливается в
префронтальной коре двумя другими механизмами, отличными от
DAT. То есть дофамин диффундирует от DA-синапса, пока он не
встретится с ферментом COMT (катехол-О-метилтрансфераза), что
разрушает его (смотрите Рисунок 4-6), или пока не встретит насос
обратного захвата норадреналина или NET, который транспортирует
его в NE нейрон (Рисунок 7-34A). NET действительно имеют большее
сродство к DA, нежели к NE, поэтому они будут закачивать DA, также
как и NE в нервные терминали, останавливая их действие. Интересно
посмотреть, что происходит, при блокаде NET в префронтальной коре.
Как и ожидалось, ингибирование NET усиливает синаптические
уровни NE и увеличивает радиус его диффузии (Рисунок 7-34B).
Весьма интересно, что NET-ингибирование также увеличивает уровень
DA и его радиус диффузии (Рисунок 7-34C). Суть в том, что
подавление NET увеличивает и NE, и DA в этой области. Таким
образом, SNRI обладает механизмом “два с половиной”: повышение
https://t.me/med1917
уровня серотонина и норадреналина во всем мозге и повышении
дофамина в префронтальной коре (но не на других проекциях).
Венлафаксин
В зависимости от дозы венлафаксин отличается степенью
ингибирования обратного захвата 5НТ (наиболее сильнодействующий
и надежный даже на низких дозах), по сравнению с обратным захватом
NE (умеренная активность и устойчивость только на более высоких
дозах) (Рисунок 7-30). Однако нет значительного влияния препарата на
другие рецепторы. Остается спорным обладает ли венлафаксин или
другие SNRI большей эффективностью при большой депрессии,
нежели SSRI. Либо он поднимает показатели и приводит к более
устойчивой ремиссии в результате долгосрочного лечения, или же
обладает большей эффективностью при лечении резистентной
депрессии. Однако это кажется правдоподобным, учитывая двойной
механизм действия. Венлафаксин одобрен и широко используется при
нескольких тревожных расстройствах. Добавление NET-блокады,
вероятно, объясняет два побочных эффекта венлафаксина у некоторых
пациентов - потоотделение и повышенное кровяное давление.
Венлафаксин доступен в виде препарата с продолжительным
высвобождением (венлафаксин XR), что не только позволяет
принимать его один раз в день, но и значительно снижает побочные
эффекты, особенно тошноту. В отличие от некоторых других
психотропных препаратов, доступных в пролонгированной форме,
венлафаксин XR имеет значительные преимущества по сравнению с
препаратом немедленного высвобождения. Форму венлафаксина с
непосредственным высвобождением на самом деле практически не
использовали из-за неприемлемой тошноты и других побочных
эффектов, связанных с этим препаратом, особенно в начале приема и
при отмене препарата. Однако венлафаксин даже в препарате с
контролируемым высвобождением, может вызывать СО, иногда
довольно острые. Особенно в случаях внезапной отмены, после
долгосрочного приема высоких дозировок. Тем не менее,
пролонгированная форма является весьма предпочтительной из-за
улучшенной переносимости.
Дезвенлафаксин
Венлафаксин является субстратом для CYP 2D6, который
преобразует его в активный метаболит дезвенлафаксин (Рисунок 7-30).
https://t.me/med1917
Дезвенлафаксин обладает большей степенью ингибирования NET по
сравнению с SERT у венлафаксина. Как обычно, после введения
венлафаксина его уровень в плазме крови составляет примерно
половину от дезвенлафаксина. Однако этот показатель сильно
варьируется, в зависимости от того принимает ли пациент другой
препарат, который ингибирует CYP 2D6, что сдвигает уровень в
плазме в направлении венлафаксину, соответственно уменьшая
относительное количество NET-блокады. Изменчивость венлафаксина
в плазме крови также обусловлена генетическими полиморфизмами
CYP 2D6, так что бедные метаболизаторы сдвигают отношение этих
двух препаратов к венлафаксину и от дезвенлафаксина. Таким образом,
уменьшая относительное количество ингибирования NET. Результатом
этих соображений, может быть несколько непредсказуемое количество
ингибирования NET для конкретной дозы венлафаксина у данного
пациента в заданном отрезке времени, тогда как это более
предсказуемо для дезвенлафаксина. Экспертны научились решать эту
проблему квалифицированным титрованием дозы венлафаксина.
Однако недавняя разработка дезвенлафаксина как отдельного
препарата может также решить эту проблему с меньшей потребностью
титрования дозы и более последовательным ингибированием NET на
определенных дозировках для всех пациентов.
Исследования дезвенлафаксина сообщили об эффективности в
снижении вазомоторных симптомов (VMS) при перименопаузе у
женщин, не зависимо находятся они в депрессии или нет. Ранние
исследования показали многообещающие, но не последовательные,
результаты лечения VMS некоторыми SSRI, а также используя а
2
-
агонист клонидин и даже противосудорожный/агент от хронической
боли габапентин. Однако наиболее обнадеживающие результаты на
сегодняшний день, похоже, связаны с SNRI, особенно с
дезвенлафаксином.
Многие женщины с перименопаузой имеют такие симптомы, как
падение температуры тела и другие VMS, включая ночную потливость,
бессонницу, и даже депрессию, но не хотят проходить заместительную
терапия эстрогенами (ERT). Дезвенлафаксин, по-видимому, имеет
эффективность в уменьшении VMS у таких женщин и может
предоставить альтернативу ERT. Однако он официально не одобрен
для этого использования, несмотря на несколько положительных
https://t.me/med1917
исследований. Важно лечить VMS не только потому, что они
стрессорные сами по себе, но и потому, что они могут быть
предвестником начала или рецидива большой депрессии.
Гипотетически, колебания уровней эстрогенов, может не только
вызвать VMS, но также быть физиологическим триггером для
серьезных депрессивных эпизодов во время перименопаузы.
Дисбаланс нейротрансмиттерных систем в центрах гипоталамической
терморегуляции по причине колебания уровней эстрогена, может
привести к медиаторному дефициту, что вызывает как VMS, так и
депрессию. Поэтому неудивительно, что другие симптомы, связанные
с нейротрансмиттерной дисрегуляцией в пределах гипоталамуса могут
произойти как в перименопаузе, так и в депрессии. Они включают
бессонницу, увеличение веса и снижение либидо.
В постменопаузе, несмотря на отсутствие беспорядочных
эстрогенов, многие женщины продолжают испытывать VMS. Это
может быть связано потерей экспрессии большого количества
транспортеров глюкозы в мозге, что представляет следствие низких
концентраций эстрогена. Теоретически это может привести к
неэффективному транспорту глюкозы в CNS, что будет обнаружено в
гипоталамических центрах. Данные центры в свою очередь, реагируют
вызовом норадренергического сигнала тревоги, с вазомоторным
ответом, увеличением притока крови к мозгу и компенсаторным
транспортом глюкозы в мозг. Предположительно, SNRI лечение может
уменьшить чрезмерную реактивность гипоталамуса и редуцировать
последующие вазомоторные симптомы. Одно из примечаний
относится к наблюдению, что SSRI как представляется, лучше
работают у женщин в присутствии эстрогенов, нежели при их
отсутствии. Таким образом, SSRI может иметь более надежную
эффективность в предклимактерическом периоде у женщин (которые
имеют нормальный циклический уровень эстрогена) и у женщин в
постменопаузе, которые проходят ERT. Напротив, SNRI, похоже,
эффективны как у женщин во время пре-, так и постменопаузы.
Независимо от того, проходят они при постменопаузе ERT, или нет.
Таким образом, при лечении депрессии у женщин в постменопаузном
периоде принимается во внимание, имеют ли они вазомоторные
симптомы, а также то, принимают ли они ERT, перед решением стоит
ли им выписывать SSRI или SNRI.
https://t.me/med1917
Дулоксетин
Этот SNRI, фармакологически характеризующийся слегка более
сильным SERT-ингибированием, чем NET (Рисунок 7-31),
трансформировал наши представления о депрессии и боли. Согласно
классическим понятиям депрессия вызывает боль, которая является
психической (для примера “я чувствую вашу боль”), а не соматической
(как “ой больно!”), и что психическая боль была вторичной по
отношению к эмоциональным страданиям в депрессии.
Следовательно, считалось, что облегчая течение депрессии, мы
неспецифическим образом избавляем человека от психической боли.
Соматическая боль была классически концептуализирована, как
отличающаяся от психической боли, и была связана с телесными, а не
душевными проблемами. Таким образом, соматическая боль не была
вызвана депрессией, хотя депрессия могла якобы ее усугубить, и
классическая соматическая боль не лечилась с помощью АД.
Исследования дулоксетина изменили эти понятия. Не только SNRI
снимает депрессию в отсутствие боли, но он также снимает боль в
отсутствие депрессии. Все виды боли редуцируются дулоксетином, от
диабетической периферической невропатической боли, фибромиалгии,
и до хронической скелетно-мышечной боли, которая связанная с
остеоартритом и проблемами с поясницей. Эти выводы эффективности
дулоксетина для избавления от синдромов множественной боли также
подтвердили, что болезненные физические (соматические) симптомы
являются легитимным набором симптомов, которые сопровождают
депрессию и представляют не только форму эмоциональной боли.
Использование SNRI, таких как дулоксетин, при болевых синдромах,
обсуждается в Главе 10. Таким образом, для дулоксетина была
установлена эффективность не только при депрессии и хронической
боли, но и для пациентов с симптомами хронической физической боли
при депрессии. Симптомы физической боли часто игнорируются или
упускаются пациентами и клиницистами одинаково в условиях
большой депрессии, и до недавнего времени связь этих симптомов с
БДР не была хорошо оценена, отчасти потому, что болезненные
физические симптомы не включены в список симптомов формальных
диагностических критериев депрессии. Тем не менее, в настоящее
время широкое признание получил тот факт, что болезненные
физические симптомы, часто связаны с большим депрессивным
https://t.me/med1917
эпизодом, а также представляют основные остаточные симптомы
после лечения антидепрессантами (Рисунок 7-5). Похоже, что
двойственная SNRI-активность дулоксетина и других SNRI
превосходит селективные серотонинергические действия SSRI при
лечении таких состояний, как невропатическая боль, диабет и
симптомы хронической физической боли с депрессией. Роль NET-
ингибирования кажется критической не только для лечения
болезненных состояний без депрессии, но и физических симптомов,
связанных с депрессией. Дулоксетин также показал эффективность в
лечении когнитивных симптомов, которые проявляются в
гериатрической депрессии, возможно, благодаря про-
норадренергическому и продофаминергическому воздействию в
префронтальной коре (Рисунок 7-34).
Дулоксетин можно назначать один раз в день, но это
представляется хорошей идеей только после того, как у пациента был
шанс привыкнуть к нему после начала приема дважды в день,
особенно при титровании до более высоких доз. Дулоксетин может
иметь более низкую частоту гипертонии и более мягкий синдром
отмены, чем венлафаксин.
Милнаципран
Милнаципран - первый SNRI, продаваемый в Японии и многих
европейских странах, таких как Франция, где он в настоящее время
утвержден как антидепрессант. В USA милнаципран не одобрен для
лечения депрессии, но используется при фибромиалгии. Интересно,
что он не утвержден для лечения этой болезни в Европе. Милнаципран
немного отличается от других SNRI, поскольку он является более
мощным ингибитором NET, по отношению к SERT (Рисунок 7-32),
тогда как другие более сильные SERT, чем NET (Рисунки 7-30 и 7-31).
Этот уникальный фармакологический профиль, может объяснить
несколько иное клиническое портфолио этого препарата по сравнению
с другими SNRI. Норадренергические действия, могут быть даже
более важными для лечения состояний связанных с болью, по
сравнению с SERT. Активное NET-ингибирование милнаципрана
определенно, может быть особенно полезным в условиях хронической
боли, а не только фибромиалгии при которой он одобрен. Также его
можно использовать при болезненных физических симптомах,
связанных с депрессией и хронической невропатической болью.
https://t.me/med1917
Мощная NET-блокада милнаципрана также предполагает
потенциально благоприятный фармакологический профиль для
лечения когнитивных симптомов, включая познавательные симптомы
депрессии, а также когнитивные симптомы часто ассоциирующеемя с
фибромиалгией, иногда именуемые “фибро-туманом” Другие
клинические наблюдения возможно, связанные с надежным
ингибированием NЕТ милнаципрана повествуют, что он может быть
более энергизирующим и активирующим, чем другие SNRI. Общие
остаточные симптомы после лечение SSRI включает не только
когнитивные симптомы, но также усталость, нехватку энергии и
уменьшенную заинтересованность, среди других симптомов (Рисунок
7-5). Активный энантиомер, лево-милнаципран, находится на стадии
клинической разработки. Его антидепрессивная активность состоит в
нацеливании на усталость и нехватку энергии в качестве
потенциального клинического преимущества из-за его более сильного
ингибирования NET.
NET-блокада может быть связана с теми выводами, что
милнаципран может вызвать большую потливость и задержку
мочеиспускания, в сравнении с некоторыми другими SNRI. Для
пациентов задержкой мочеиспускания, что теоретически относится к
устойчивым про-норадренергическим действиям на ai-рецепторы
мочевого пузыря, антагонист a
1
может уменьшить эти симптомы.
Милнаципран обычно назначают два раза в день, из-за его короткого
времени полувыведения.
Ингибиторы норадреналина-дофамина (NDRI): бупропион
В течение многих лет механизм действия бупропиона был не
совсем понятен, и он все еще остается противоречивым среди
некоторых экспертов. Ведущая гипотеза механизма действия
бупропиона заключается в том, что он ингибирует обратный захват
одновременно дофамина (то есть, дофаминовый транспортер или DAT-
блокатор) и норадреналина (то есть норэпинефриновый транспортер
или NET-блокатор) (Рисунки 735 и 7-36). Не было других
специфических или мощных фармакологических действий
последовательно идентифицированных для этого агента.
Бупропион метаболизируется до нескольких активных
метаболитов, некоторые из которых представляют не только более
активные NET- и такие же мощные DAT-ингибиторы, чем сам
https://t.me/med1917
бупропион, но также сконцентрированы в мозге. Поэтому бупропион
является одновременно активным лекарством и прекурсором для
других препаратов (то есть пролекарство для разных активных
метаболитов). Наиболее мощным из них является +энантиомер 6-
гидрокси метаболит бупропиона, также известный как радафаксин.
Могут ли чистые эффекты бупропиона на NET (Рисунки 7-37A и
B) и DAT (Рисунок 7-37C) относится к клиническим действиям у
пациентов с депрессией на терапевтических дозах? Если кто-то
считает, что захват DAT и NET транспортеров на 90% необходим для
АД-активности, ответ будет “нет”. PET-сканирование человека
указывает, что не более 20-30% и, возможно, около 10-15% DAT
стриатума могут быть связаны на терапевтических дозировках
бупропиона. Захват NET будет находиться предположительно в этом
же диапазоне. Достаточно ли этого, чтобы объяснить действия
антидепрессанта бупропиона?
Принимая во внимание, что на основе многих исследований SSRI
необходимо дозировать с целью оккупации существенной доли SERT,
возможно, до 80 или 90% этих транспортеров, чтобы быть
эффективными антидепрессантами. Г ораздо менее очевидной
является необходимость связывания NET или DAT, особенно в случае
лекарственных средств, с дополнительным фармакологическим
механизмом, который может быть синергетическим с ингибированием
NET или DAT. То есть, когда большинство SNRI принимаются в дозах,
которые занимают 80-90% SERT, значительно меньше NET занято, но
есть свидетельства, как дополнительного терапевтического действия,
так и NE-опосредованных побочных эффектов этих агентов с,
возможно, всего при 50% загрузки NET.
Кроме того, похоже, что существует такая вещь, как “чрезмерное
заполнение DAT”. То есть, когда 50% или больше DAT захватываются
с высокой частотой и за непродолжительное время. Это может
привести к нежелательному клиническому эффекту, такому как
эйфория. Фактически, высокочастотная, быстрая и мощная степень
заполнения DAT является фармакологической характеристикой
агрессивных стимуляторов, таких как кокаин, и обсуждается в Главе 14
о злоупотреблении наркотиками и системе вознаграждения. Связь
между связыванием DAT и злоупотреблением психоактивными
веществами также описана в Главе 14. Препараты с контролируемым
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана