Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
практике в качестве решений терапевтической резистентности и
предупреждения насилия. Является ли это рациональным или
оправданным?
Основания для лечения насилия при неудаче монотерапии
антипсихотиком показаны на Рисунке 5-80, и базируются на
конкретной гипотетической этиологии агрессии и насилия. Таким
образом, насилие, которое связанно с психотическим поведением,
несмотря на стандартную антипсихотическую дозировку может быть
вызвано неадекватным заполнением D2-рецепторов из-за
фармакокинетических неудач (Рисунки 5-80 и 5-81). То есть идеальная
фармакокинетика предполагает использования стандартных дозировок
для достижения 60% или более оккупации D2-рецепторов стриатума,
но если препарат не адекватно поглощается или чрезмерно
метаболизируется, это может вызвать фармакокинетический сбой
(Рисунок 5-81). Формальная диагностика этого явления возможна
путем измерения терапевтической концентрации препаратов и
документирования ее понижения. Терапевтическое решение
заключается в повышении дозы выше стандартной, чтобы
компенсировать низкое количество препарата, попадающего на D2-
рецепторы. В противном случае можно также задокументировать
повышение уровня препарата в плазме до нормального диапазона, при
приеме более высокой дозы (Рисунок 5-81). В случае
фармакокинетических неудач, высокая доза -действительно
стандартная доза для таких пациентов, таким образом, просто
требуется прием больших пероральных дозировок препарата для
достижения стандартного количества D2-захвата (Рисунок 5-81).
Хотя некоторые пациенты имеют фармакокинетические неудачи
объясняющие отсутствие ответа на лечение, взамен многие также
переносят то, что можно назвать фармакодинамическими неудачами:
то есть они не имеют адекватных клинических ответов, несмотря на
достижение захвата 60% или более D2-рецепторов стриатума. Многие
потенциальные причины этого показаны на Рисунке 5-80. Например,
одна причина провала антипсихотического лечения, несмотря на
достижение 60% или более D
2
может состоять в том, что пациент
имеет аффективное нарушение, которое требует аугментации
стабилизатором настроения, за счет добавления дивалпроекса или
ламотриджина, а в некоторых случаях лития или антидепрессанта
https://t.me/med1917
(Рисунок 5-80). Другая причина неудачи в таких случаях может
заключаться в том, что некоторые пациенты являются медленными
респондерами на оккупацию 60% D
2
полосатого тела (Рисунок 582).
Накапливаются доказательства, полученные в долгосрочных
клинических испытаниях, которые показывают, что респонс многих
пациентов предполагает позднее наступление эффективности, после
многих месяцев лечения, особенно для ремиссии психоза или
устранения отрицательных симптомов (Рисунок 5-82). Решение для
тех пациентов, которые имеют возможность ожидать “включение”
клинических эффектов -это использование “времени в качестве
лекарственного средства”, и лечения на протяжении многих недель, с
надеждой на хороший результат (Рисунок 5-83). Невозможно
предсказать, кто будет иметь такие поздние ответы, поэтому
нахождение таких пациентов в основном вопрос проб и ошибок.
Еще один потенциальный подход к фармакодинамике неудач
антипсихотического лечения - это сделать предположение, что
некоторым пациентам требуется более 60% D
2
-захвата для адекватного
ответа на лечение (Рисунки от 5-84 до 5-87). Такие пациенты могут
иметь психотические и/или импульсивные симптомы с агрессией и
насилием, которые могут потребовать срочного вмешательства с целью
предотвращения нанесения вреда другим (Рисунок 5-80). Эмпирически
такие пациенты, могут реагировать на очень высокие дозировки,
связанные с высоким уровнем лекарственного средства в плазме, и
можно предположить, что препараты, вводимые в таких дозах,
занимают более 60% D
2
-рецепторов (Рисунок 5-84). Однако это
никогда не было доказано в рандомизированных контролируемых
испытаниях или количественных измерениях с помощью PET-
сканирования. Обычно эти пациенты слишком взбудоражены чтобы
либо дать информативное согласие, либо содействовать научным
исследованиям или получать слепое лечение - это может не сработать,
поэтому у нас есть только случайные анекдоты для поддержки этого
подхода. В той мере, в которой реальные доказательства могут быть
использованы для установления рекомендаций для лечения в
отсутствие контролируемых испытаний, на самом деле, некоторые
пациенты - те, у кого наличествует психотическое или импульсивное
насилие - действительно реагируют на высокие дозы монотерапии
(Рисунок 5-85), и что компромисс между побочными эффектами и
https://t.me/med1917
терапевтическими действиями может быть неожиданным в пользу
продолжения лечения на высоких дозировках (Рисунки 5-84 и 5-85).
Другой способ оккупации более 60% D2-рецепторов заключается в
использовании стандартных доз двух антипсихотических препаратов в
одно время, иногда именуемый антипсихотической полифармацией
(Рисунки 5-86 и 5-87), в отличие от высоких доз одного антипсихотика
(Рисунки 5-84 и 5-85). Поскольку кривая увеличения D2-захвата очень
плоская в верхнем диапазоне монотерапии (Рисунок 5-84), фактически
подход к назначению стандартных доз двух антипсихотиков
представляется более эффективным, так как кривая заполнения
рецептора второго антипсихотика может быть крутой (Рисунок 5-86).
Некоторые клиницисты предпочитают подъем дозы клозапина для
лечения резистентных случаев, и данная форма антипсихотической
полифармации изучена больше всего. Другие пытаются
аугментировать атипичный антипсихотик с помощью традиционного
нейролептика или назначая два атипичных антипсихотика
одновременно. Все они имеют эмпирические, основанные на фактах
доказательства по редукции симптомов психоза, агрессии и насилия у
некоторых пациентов с шизофренией. Но, у других пациентов могут
проявляться недопустимые побочные эффекты, чаще всего чрезмерная
седация, EPS, набор веса, но иногда паралитический илеус (особенно
на очень высоких дозах “пинов”, таких как клозапин, кветиапин, и
оланзапин), и когнитивная дисфункция. В общем, монотерапию на
высоких дозировках или полинейролепсию следует использовать
экономно и в отдельных ситуацих лечения насилия и агрессии, и
только “когда все остальное не помогает” - исключительно в таких
случаях, когда продемонстрирована явная выгода. Другая группа
пациентов с неудачей фармакодинамических аспектов
антипсихотического лечения - проблема, которая, как правило, не
должна регулироватся монотерапией с использованием высоких
дозировок или антипсихотической полифармацией состоит из
контингента, у которого агрессия, связанна с социопатией и
антисоциальным расстройством личности. Никакой уровень захвата
D2-рецепторов не может помочь таким пациентам, вместо этого они
нуждаются в поведенческих процедурах, уединении или даже
лишении свободы (Рисунок 5-80).
Психотерапия и шизофрения
https://t.me/med1917
Хотя это психофармакологический учебник, все более очевидно,
что психотерапия может комбинироваться с антипсихотическими
средствами для повышения эффективности этих агентов. Интеграция
психофармакологии и психотерапии при лечении психотических
расстройств имеется во многих рекомендациях по лечению
шизофрении, также она представляет собой область повышенного
интереса и расширенных исследований. Это включает в себя
добавление когнитивной поведенческой психотерапии к
антипсихотикам в целях укрепления способности пациента к
нормальному мышлению, используя умственные упражнения и
самонаблюдение. Если пациенты могут уделять внимание, учиться и
помнить, что они способны лучше справляться с остаточными
положительными симптомами то, скорее всего, они способны вести
независимую жизнь. Пациенты, стабилизированные на
антипсихотиках часто способны к обучению на этой стадии их
болезни, с целью критического анализа галлюцинаций и пониманию
базовых убеждений являющихся причиной своих галлюцинаций и
маний.
Семья и внешняя поддержка имеют решающее значение для
положительных социальных взаимодействий, которые, в свою очередь,
могут помочь держать мании под контролем. Семейная поддержка
важна, чтобы побудить пациентов соблюдать прием антипсихотиков и
предупреждать ранние признаки рецидива или побочные эффекты. Это
также помогает членам семьи понять заболевание и смягчить
собственную эмоциональную реакцию относительно пациента и этой
разрушительной болезни, чтобы их собственные эмоции не усугубляли
состояние пациента.
Программы лечения в общинах полезны, они помогают
пациентам с профессиональной реабилитацией, нахождением
оплачиваемой работы, повышением самооценки, и сохранением
работы, если она есть, хотя до 90% пациентов с тяжелыми симптомами
-безработные.
Мотивационные методы лечения, предполагают, что
профессионал в области здравоохранения не всегда знает, что является
правильным для пациента и требует его активного согласия и участия,
и было показано, что они эффективны при шизофрении. Когнитивная
реабилитация - это новый вид психотерапии, которая быстро набирает
https://t.me/med1917
популярность при лечении шизофрении. Она использует
компьютеризированную терапию, предназначенную для улучшения
нейроконгиции в таких областях, как внимание, рабочая память,
когнитивная гибкость и планирование, а также исполнительный
потенциал, что улучшает социальное функционирование.
Будущее лечение шизофрении
Механизмы, связанные с глутаматом, и новое лечение
шизофрении АМРАкиназы
AMPA (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая
кислота) является одним из подтипов глутаматных рецепторов,
которые регулируют поток ионов и деполяризацию нейронов, что в
свою очередь может привести к активации NMDA-рецепторов (N-
метил-б-аспартат). Число модуляторов AMPA, включая те, которые не
действуют непосредственно на глутаматный сайтов AMPA-рецепторов,
но активируются при наличии положительных аллостерических
модуляторов (то есть, PAM) участков на этом рецепторе, например,
CX516 (Рисунок 5-88). Иногда эти AMPA PAM также называются
AMPAкиназами. Данные предварительных исследований на животных
показывают, что AMPAкиназы могут улучшить познание, но ранние
результаты относительно CX516 при шизофрении несколько
разочаровывают. Однако в настоящее время разрабатываются более
мощные AMPAкиназы (CX546, CX619/Org24448, Org25573, Org25271,
Org24292, Org25501, LY293558) и они могут иметь лучшую
эффективность при когнитивных симптомах шизофрении без
проявления активации положительных симптомов или
нейротоксичности.
mGluR пресинаптические антагонисты/постсинаптические
агонисты Другой класс глутаматных рецепторов, известный как
метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR), регулирует
нейротрансмиссию в глутаматных синапсах (смотрите Главу 4 и
Рисунки 4-22 и 4-23). Пресинаптические mGluR действуют как
ауторецепторы останавливающие высвобождения глутамата (Рисунок
4-23B). Таким образом, агент, действующий на этом участке как
пресинаптический агонист mGluR2/3 (Рисунок 5-89) может
потенциально предотвратить чрезмерное высвобождение глутамата из
нейронов (Рисунки 5-90B и 5-91B), что гипотетически являет собой
следственный результат NMDA-гипоактивации (Рисунки 4-29В, 5-90А,
https://t.me/med1917
5-91А) и тем самым снять симптомы шизофрении. Одно из таких
соединений, LY2140023, было протестировано с доказательством
концепции эффективности при шизофрении, но было исключено из
клинической разработки.
Агонисты глицина
В Главе 4 мы обсудили действия глицинового сайта NMDA-
рецепторов и проиллюстрировали их на Рисунках 4-20, 4-21, 4-25 и 4-
26. Агонисты глицинового участка NMDA-рецепторов включают
естественные аминокислоты глицин и D-серин, а также аналог D-
серина, называемый D-циклосерином, который также активен на сайте
глицинового коагониста NMDA-рецепторов. Все эти агенты были
протестированы при шизофрении, с доказательствами уменьшения
отрицательных и/или когнитивных симптомов (Рисунок 5-92).
Продолжается дальнейшее тестирование, а синтетические агонисты с
большей потенцией находятся в процессе открытия. Возможно,
стимуляция глицинового сайта повышает активность NMDA-
рецепторов и таким образом, позволяет преодолеть их
предполагаемую гипофункцию (Рисунок 4-29В, 5-90А, 5-91A), это в
свою очередь уменьшает отрицательные и когнитивные, а, возможно,
даже положительные симптомы шизофрении (Рисунок 5-92).
Ингибиторы GlyT1
В Главе 4 мы также обсудили роль глициновых транспортеров на
глии, известных как GlyT1, в остановке высвобождения глицина,
выделяемого глиальными клетками в синапсы для связывания с
глициновым участком NMDA-рецепторов (Рисунок 4-20). Несколько
ингибиторов GlyT1 находятся на стадии клинических испытаний,
включая природный агент А-метилглицин, известные как саркозин,
RG1678 (битопертин) и Org25935/SCH900435. А, также учавствующие
в доклинических испытаниях, такие как SSR504734, SSR241586 и
JNJ17305600. Ингибиторы GlyT1, иногда именуемые селективными
ингибиторы обратного захвата глицина или SGRI, представляют
аналог препаратов, которые ингибируют обратный захват других
нейротрансмиттеров, таких как селективный ингибиторы обратного
захвата серотонина (SSRI) и их активность у серотонинового
транспортера или SERT. Когда насосы GlyT1 блокируются
ингибитором GlyT1, это увеличивает синаптическую наявность
глицина и, следовательно, усиливает нейротрансмиссию NMDA
https://t.me/med1917
(Рисунок 5-93). Следствие ингибирования GlyT1 заключается в
реверсии гипофункционального NMDA-рецептора (сравните Рисунки
5-90A и 5-90C, а также Рисунки 5-91A и 5-91C).
Показано, что саркозин исправляет негативные, когнитивные, и
депрессивные симптомы, включая алогию и притупленный аффект при
шизофрении. SGRI RG1678 (битопертин) также имел сообщения о
доказательстве концепция сокращения как положительных, так и
отрицательных симптомов шизофрении. Надеемся, что SGRI тип
GlyT1-ингибиторов будут способны адекватно уменьшить
гипофункцию NMDA-рецепторов, и приведут к улучшению, особенно
при отрицательных и когнитивных симптомах шизофрении, возможно,
также аугментируют уменьшения позитивных симптомов при
использовании атипичных антипсихотиков и, таким образом, будет
достигнут максимум общей эффективности при лечении этой болезни.
Лечение, направленное на когнитивные симптомы шизофрении
Когнитивные симптомы, конечно, не особо поддаются лечению с
помощью современных антипсихотических препаратов, но эти
симптомы чрезвычайно важны при определении долгосрочных
последствий этой болезни. Таким образом, основная
неудовлетворенная потребность при шизофрении заключается в
агенте, который может уменьшить когнитивные симптомы и тем
самым улучшить функциональный исход. Существует длинный список
агентов с множеством различных фармакологических механизмов,
которые были добавлены к антипсихотикам в надежде, что они
уменьшат когнитивные симптомы. На сегодняшний день результаты
были в значительной степени разочаровывающими. Тем не менее,
прицел на когнитивные симптомы с помощью новых методов терапии
остается областью важных активных исследований.
Пресимптоматическое и продромальное лечение шизофрении:
телега впереди лошади или предотвращение прогрессирования
заболевания?
Новой концепцией в психофармакологии является предположение,
что возможность лечения уменьшающего симптомы, также может
изменить течение болезни (Рисунок 594). В этой в главе мы
практически до конца обсудили, как атипичные антипсихотические
препараты лечат симптомы шизофрении уже после возникновения
болезни. Однако есть предположение, что эти агенты также могут
https://t.me/med1917
предупреждать появление шизофрении, у лиц с высоким риском,
которые находились в пресимтпоматическом состоянии или имели
только мягкие продромальные симптомы и, таким образом,
предотвращать или замедлять прогрессирование болезни.
Современные концепции естественной истории шизофрении
выдвигают гипотезу о том, что эта болезнь прогрессирует от состояния
высокого риска без симптомов (предсимптоматического), а затем
переходит к продромальному с когнитивными и отрицательными, но
не психотическими симптомами и, в конечном счете, к первому
эпизоду шизофрении с психозом (Рисунок 5-94). По всей области
психиатрии, обсуждается вопрос о том, может ли лекарственная
ремиссия симптомов любого психического расстройства
предотвратить прогрессирование болезни, возможно, путем
предотвращения пластических изменений в схемах головного мозга,
которые полностью устанавливают и усугубляют психические
расстройства. Поэтому при шизофрении, вопрос заключается в том,
могут ли “профилактические” антипсихотические средства удержать
вас от “ловли” этой болезни.
Результаты пилотных исследований раннего вмешательства на
первых эпизодах шизофрении уже предлагают лечение атипичными
антипсихотиками, как можно только скорее после появления первых
психотических симптомов, это может улучшить результаты (лечение
первого эпизода на Рисунке 5-94). Что если пациенты с высоким
риском без любых симптомов могут быть идентифицированы с
помощью методов генетики или нейровизуализации? Как насчет
больных с продромальными когнитивными и негативными
симптомами, которые часто предшествуют возникновению
психотических симптомов? Может ли лечение пациентов на этих
этапах предотвратить общий долгосрочный курс шизофрении с
растущими и убывающими положительными симптомами и постоянно
ухудшающимися когнитивными и отрицательными симптомами
(Рисунок 5-94)?
Ранние результаты с атипичными антипсихотиками не являются
окончательными, хотя некоторые полагают, что лечение
продромальных симптомов с использованием антипсихотиков,
антидепрессантов, или анксиолитиков могут задержать начало
шизофрении. Другие исследования не подтверждают этого, и курс
https://t.me/med1917
лечения складывается с двух позиций - денег и побочных эффектов, и
на данный момент этот метод нельзя рекомендовать для
предсимптоматического или продромального лечение психоза. Однако
обещание лечения психических расстройств в целом и шизофрении в
частности, ведет к исследованиям, которые основательно изучают эту
захватывающую возможность. Проверка критериев диагностики
ранней шизофрении, продромальной шизофрении, и очень высокого
риска развития шизофрении определяют не только тех, кого нужно
проверять с помощью новых потенциальных терапевтических
вмешательств, но также тех, кому следует избегать поведения с
высоким риском. Такого как использование марихуаны и других
наркотиков, лишения сна и деятельности связанной с высоким
стрессом.
Резюме
В этой главе рассмотрена фармакология антипсихотических
средств, включая обычные нейролептики - Э
2
-антагонисты дофамина и
атипичные антипсихотические препараты, которые кроме D2-сродства
обладают свойствами 5HT2A-антагониста, дофаминового D
2
-
парциального агониста и/или 5HT
1A
-парциального агониста.
Объясняются
многочисленные особенности рецепторного связывания, которые
сопряжены с дополнительными клиническими действиями
антипсихотиков, от антиманической до антидепрессивной активности,
кардиометаболического риска и седативного эффекта. Подробно
обсуждаются фармакологические и клинические свойства более чем
дюжины конкретных атипичных нейролептиков. Рассматривается
использование их как класса в клинической практике, включая
рассмотрения вопроса переключения с одного антипсихотика к
другому, и как использовать антипсихотические средства в категории
сложных пациентов, которые являются устойчивыми к лечению или
жестокими. Наконец, разрабатывается несколько новых методов
лечения шизофрении, в частности с прицелом на систему глутамата.
В этой главе обсуждаются нарушения, характеризующиеся
аномалиями настроения: депрессия, мания, или оба одновременно.
Сюда включены описания обширного разнообразия этих расстройств,
которые происходят в широком клиническом спектре. Также эта глава
содержит анализ гипотетических связей систем моноаминовых
https://t.me/med1917
нейротрансмиттеров с биологическими основами аффективных
расстройств. Три основных медиатора - норэпинефрин (NE; также
называемый норадреналином или NA), обсуждаемый в этой главе,
дофамин (DA), в Главе 4, и серотонин (также именуемый 5-
гидрокситриптамином или 5HT), в Главе 5.
Подход, использующийся здесь, заключается в деконструкции
каждого расстройства настроения на его составляющие компоненты -
симптомы, путем сопоставления каждого из них с гипотетическим
сбоем мозговых цепей, каждая из которых регулируется одним или
несколькими моноаминовыми нейротрансмиттерами. Генетическая
регуляция и нейровизуализация этих предполагаемых неисправностей
также обсуждается здесь. Охват симптомов и схем расстройств
настроения в этой главе предназначен для понимания
фармакологических концепций, лежащих в основе механизмов
действия и использования антидепрессантов, а также препаратов для
стабилизации настроения, рассмотренных в следующих двух главах
(Главы 7 и 8).
Клинические описания и критерии диагностики расстройств
настроения будут упомянуты только мимоходом. Читателю следует
сослаться на стандартные источники для получения этого материала.
Описание расстройств настроения
Нарушения настроения часто называют аффективными
расстройствами, так как аффект -это внешнее проявление настроения,
эмоций ощущаемых внутренне. Депрессия и мания часто
рассматривается как противоположные концы аффективного спектра
или спектра настроения. Согласно классической теории, мания и
депрессия представляют собой “полюса” удаленные друг от друга.
Впоследствии образовались термины униполярной депрессии (то есть
пациенты, которые просто испытывают падение или депрессивный
полюс) и биполярной (пациенты, которые в разное время испытывают
либо подъем [то есть, маниакальный] полюс, либо падение [то есть
депрессивный] полюс). Депрессия и мания могут протекать
одновременно, это называется смешанным состоянием. Мания может
также иметь более низкую интенсивность, что именуется гипоманией.
Частые переходы от мании к депрессии представляют собой быструю
цикличность.
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана