Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
способностей, улучшению межличностного и профессионального
функционирования, а не просто значительной редукцией
положительных симптомов психоза, к сожалению, это происходит
редко. Однако суть в том, что пробуждение может быть предметом
наблюдений, и мы надеемся, что за счет правильного сочетания
фармакологических механизмов когда-то будет достигнуто
значительное улучшение состояния здоровья у больных шизофренией.
Пробуждение наблюдалось в редких случаях в связи с лечением
другими атипичными антипсихотиками, но оно никогда не
ассоциировалось с традиционными нейролептиками.
Клозапин также является единственным антипсихотиком, который
имеет задокументированную эффективность снижения риска
самоубийства при шизофрении. Клозапин фактически может
замедлить выраженность дискинезии у некоторых пациентов с этой
проблемой, особенно в течение длительных интервалов лечения. Хотя,
безусловно, антагонизм 5HT
2
a-D
2
, по всей видимости, представляет
механизм повышенной эффективности клозапина, его профиль по
сравнению с другими антипсихотиками остается предметом
энергичных дискуссий. Очевидно, он обладает еще чем-то помимо
одного антагонизма 5HT
2A
-D
2
, разделяемого многими агентами, но
остается вопрос: опосредовано ли это уникальными связывающими
свойствами клозапина с рецепторными кластерами или какой-то еще
неизвестный механизм объясняет его высокую эффективность?
Клозапин - антипсихотик, связанный с наибольшим риском
развития опасного для жизни и иногда фатального осложнения, под
названием агранулоцитоз, у 0,5-2% пациентов. Из-за этого больные
должны контролировать показатели крови, пока они лечатся
клозапином. Клозапин также способен понижать судорожный порог
особенно на высоких дозировках. Может вызывать сильную седацию,
чрезмерное слюноотделение, повышает опасность возникновения
миокардита и связан с наибольшей степенью увеличения веса и,
возможно, наибольшим кардиометаболическим риском среди
антипсихотиков. Таким образом, клозапин имеет наилучшую
эффективность, но также и большинство побочных эффектов среди
атипичных нейролептиков.
Из-за этих побочных эффектов, он не рассматривается как
средство первой линии, но используется в тех случаях, когда другие
https://t.me/med1917
антипсихотические препараты терпят неудачу. Механизмы,
объясняющие способность клозапина вызывать агранулоцитоз,
миокардит, и судороги достоверно неизвестны, хотя увеличение веса
может быть связано с его блокадой как H
1
-гистаминовых, так и 5HT
2
c-
рецепторов (Рисунки 5-29А, 5-36, 5-39А). Седация, вероятно, связана с
мощным антагонизмом М^мускариновых, H
r
гистаминовых и ai-
адренергических рецепторов (Рисунки 5-36, 5-39A, 5-40A). Глубокая
мускариновая блокада может также вызвать чрезмерное
слюноотделение, особенно на высоких дозах, а также серьезные
запоры, приводящие даже к кишечной непроходимости от
паралитического илеуса. Клозапин наиболее заметный среди
антипсихотиков, как повышающий кардиометаболические риски,
включая подъем уровня триглицеридов в плазме натощак, а также
увеличение резистентности к инсулину опосредованное неизвестным,
но гипотетическим фармакологическим механизмом (рецептор X на
Рисунок 5-42). По причине этих побочных эффектов и хлопот с
контролем показателей крови, он имеет малое применение в
клинической практике. Важно не забывать искусство назначения
клозапина, поскольку он остается мощной терапевтической
интервенцией для многих пациентов.
Оланзапин
Хотя этот агент имеет химическую структуру схожую с
клозапином и также является антагонистом серотониновых 5HT
2A
- и
дофаминовых D
2
-рецепторов, оланзапин более мощный, чем клозапин,
и имеет несколько отличительных фармакологических (Рисунок 5-46)
и клинических функций. Оланзапин является “атипичным”, поскольку
он не вызывает EPS не только на умеренных дозировках, но, зачастую,
даже на более высоких антипсихотических дозах. Оланзапин не имеет
экстремальных седативных свойств клозапина, но может успокаивать
некоторых пациентов, поскольку он обладает антагонистическими
свойствами M
1
-, H
1
- и а
1
-рецепторов (Рисунки 5-36, 5-39A, 5-40A).
Оланзапин не часто повышает уровень пролактина при долгосрочном
лечении; он сопутствует последовательному увеличению веса,
возможно, из-за его блокады H
r
и 5ИТ
2
с-рецепторов (Рисунки 5-36 и 5-
46). Он входит в число антипсихотиков с наиболее высоким
кардиометаболическим риском, поскольку он активно повышает
https://t.me/med1917
уровень триглицеридов натощак и увеличивает резистентность к
инсулину за счет неизвестного гипотетического фармакологического
механизма, активного для отдельных атипичных антипсихотиков, по
крайней мере, у некоторых пациентов (рецептор X на Рисунках 5 -42 и
5-46).
Оланзапин обычно используется в клинической практике на более
высоких дозах (> 15 мг/сут), чем первоначально изученные и
одобренные для маркетинга препараты (10-15 мг/сут). Поскольку есть
смысл, что большие дозировки могут быть связаны не только с
большей силой действия (то есть, улучшение клинических
симптомов), но и с большей эффективностью (то есть клинический
результат, основанный на балансе безопасности и силе действия),
особенно при “off-label” применении, где доза может превышать 40 мг/
сут. Оланзапин улучшает настроение не только при шизофрении, но
также при биполярном расстройстве и терапевтически резистентной
депрессии, особенно в комбинации с антидепрессантами, такими как
флуоксетин. Свойства антагониста 5HT
2C
-с более слабой 5HT
7
- и а
2
-
антагонистической активностью (Рисунки 5-36 и 5-46), особенно в
сочетании с 5НТ
2С
-антагонистическими свойствами антидепрессанта
флуоксетина (смотрите Главу 7), предположительно, могут объяснить
некоторые аспекты эффективности оланзапина в подъеме настроения.
Для пациентов со значительным набором веса, или у кого
развиваются весомые кардиометаболические симптомы, такие как
дислипидемия (повышенный уровень триглицеридов натощак) или
диабет, оланзапин принятно считать агентом второй линии. Однако
оланзапин может быть подходящим выбором для пациентов, когда
агенты с более низкой склонностью увеличивать массу тела или
вызывать кардиометаболические осложнения не дают нужного
эффекта, поскольку оланзапин часто имеет большую активность, чем
другие агенты у некоторых пациентов, особенно на более высоких
дозировках, а также для больных, лежащих на стационаре. Решение
использовать любой атипичный антипсихотик требует мониторинга не
только эффективности, но и рисков, включая кардиометаболические
осложнения, и является компромиссом между опасностями и
выгодами, которые должны быть определены для каждого конкретного
пациента и для каждого отдельного препарата. Оланзапин доступен в
качестве таблеток для приема внутрь, порошка для приготовления
https://t.me/med1917
суспензий для внутримышечных инъекций, а также как
долговременное 4-недельное внутримышечное депо.
Кветиапин
Кветиапин имеет химическую структуру, сродную с клозапином,
и является антагонистом серотониновых 5HT
2A
- и дофаминовых D
2
-
рецепторов, но обладает несколькими отличительными
фармакологическими свойствами, особенно при использовании
различных дозировок и пероральных форм (Рисунок 5 -47). Его
фармакологическое действие обусловлено комбинированной
активностью не только самого кветиапина, но и его активного
метаболита, норкветиапина. Норкветиапин сравнительно с
кветиапином обладает уникальными фармакологическими свойствами,
в частности - ингибированием норадреналинового транспортера (NET)
(то есть блокадой обратного захвата норадреналина), антагонизмом
5HT
7
-, 5ИТ
2С
- и а
2
-, а также 5HT
1A
-парциальным агонизмом, все эти
действия могут способствовать общему клиническому профилю
кветиапина, особенно это касается его мощных антидепрессивных
эффектов (Рисунок 5-47). Кветиапин обладает очень сложным набором
связывающих свойств с многочисленными рецепторами, по
отношению ко многим он имеет более высокое сродство, чем с D
2
,
следовательно, этот препарат являет собой намного большее, чем
просто нейролептик.
https://t.me/med1917
Разный препарат на разных
лекарственных формах?
Кветиапин очень интересный агент, поскольку он действует как
несколько различных лекарств, в зависимости от дозы и формы.
Кветиапин существует, как препарат немедленного (IR) и
пролонгированного высвобождения (XR). IR-форма обладает быстро
наступающим эффектом и короткой продолжительностью действия,
хотя большинству пациентов нужно принимать его лишь один раз в
день, и они обычно делают это на ночь, поскольку кветиапин
оказывает наиболее сильный седативный эффект на максимальной
пиковой концентрации после его приема, во многом за счет
антигистаминных свойств. В некотором смысле это делает его
идеальный гипнотиком, но не идеальным антипсихотиком.
На дозе 300 мг в день, предположительно, самая низкая
эффективная антипсихотическая доза, кветиапин IR быстро
оккупирует 60% D2-рецепторов, что достаточно для
антипсихотического действия, но затем этот уровень быстро падает
ниже 60% (Рисунок 5-48А). Это значит, что антипсихотический эффект
может проходить после нескольких часов или требует приема
препарата более одного раза в день, или же нужны высокие дозы для
поддержания адекватного захвата D2-рецепторов выше 60% на
протяжении суток, так как происходит падение уровня препарата в
плазме крови (Рисунок 5-48A). Напротив, на 300 мг в сутки, XR-форма
кветиапина медленнее достигает своего пика, но достаточно быстро
заполняет 60% D
2
, что должно быть эффективным при менее мощной
седации в сравнении с IR-формой, а его продолжительность действия
выше порога 60% значительно дольше, чем для кветиапина IR
(Рисунок 5-48A).
На максимальной дозе кветиапина обычно используемой при
терапевтически резистентных случаях, 800 мг IR занимают D
2
-
рецепторы на протяжении около 12 часов выше порога 60%, вызывая
риск прорыва позитивных симптомов в конце дня, но кветиапин XR
https://t.me/med1917
поддерживает полностью эффективное связывание D2 до приема
следующей дозы через 24 часа (Рисунок 5-48B). Таким образом, XR-
форма идеально подходит при антипсихотической активности, с
меньшей седацией на пике действия, но удерживающей целые сутки.
Однако эта форма не является идеальным гипнотиком, поскольку пик
наступает гораздо позже момента приема препарата, задерживая
наступление сна, с большим количеством остаточного действия
лекарственного средства после пробуждения пациента, увеличивая
вероятность возникновения похмелья.
Разный препарат на различных дозировках? Если
фармакология парциальных агонистов D
2
, таких как арипипразол,
является повестью о Золотой середине, как обсуждалось выше, тогда
история дозирования кветиапина - это сказка про три медведя
(Рисунок 5-49). Антипсихотик кветиапин это Медведь Папа,
идеальный в форме XR на дозировке 800 мг. Антидепрессант
представляет собой Медведя Маму, также в XR - 300 мг. Седативный
гипнотик это Медведь Ребенок, идеальный в IR - 50 мг. Более и более
высокие дозы не только занимают все больше D
2
-рецепторов, но и
вызывают блокаду дополнительных рецепторов, передвигаясь вправо
вдоль рецепторной линии в нижней части Рисунка 5-47 по мере
увеличения дозы. Самые низкие дозы действуют на рецепторы,
которые имеют наибольшее сродство к кветиапину (внизу, слева на
рецепторной линии на Рисунке 5-47).
Начиная с Медведя Ребенка, проявляются только самые сильные
связывающие свойства кветиапина в крайнем левом углу полосы внизу
Рисунка 5-47, особенно Hi-антигистаминные свойства. На форме IR,
почти все рецепторы H блокируются примерно через 10 минут после
перорального приема (Рисунок 5-50А), увеличивая шансы быстрого
наступления сна, тогда как на XR (Рисунок 5-50B), этот пик не будет
достигнут практически до тех пор, пока не начнется время
пробуждения, после приема лекарства перед сном. Кроме того, на IR-
форме уровень препарата отношению Hi быстро падает, уменьшая
вероятность похмелья (Рисунок 5-50A), а на XR это происходит с
точностью наоборот (рисунок 5-50B). Дозировка Медведя Ребенка не
одобрена для использования в качестве снотворного, также его прием
связан с метаболическими рисками, поэтому он не считается
препаратом первой линии для нормализации сна. Обратите внимание,
https://t.me/med1917
что на любой форме, блокируется только очень небольшое число
связанных с антидепрессивной активностью 5HT2c-рецепторов и
норадреналиновых транспортеров, что теоретически недостаточно для
антидепрессивного эффекта. Так же количество оккупированных D
2
намного ниже порога 60%, следовательно, этого недостаточно для
антипсихотической активности.
Мама Медведь является неожиданным медведем во многих
отношениях. Хотя он и разработан как антипсихотик, у кветиапина
были отмечены также антидепрессивные эффекты на пациентах с
биполярной и униполярной депрессией, кроме помощи в засыпании, и
при отсутствии психотических симптомов. На протяжении времени
клинические испытания неоднократно демонстрировали, что в
диапазоне 300 мг, кветиапин обладает свойствами некоторых из
наиболее надежных антидепрессантов для лечения биполярной
депрессии. Вначале это не имело никакого фармакологического
смысла для антагониста 5HT
2A
-D
2
с антигистаминными свойствами,
но затем был обнаружен активный метаболит норкветиапин с его
ингибированием обратного захвата норадреналина и свойствами
5HT
2
c-антагониста, большими, чем у самого родителя -кветиапина.
Эти два механизма могут индивидуально увеличить выпуск, как
дофамина, так и норадреналина, и, по-видимому, имеют синергические
действия в дозах ниже тех, которые вызывают 60% захвата D
2
(Рисунки 5-50C и D). Кроме того, кветиапин обладает 5ИТ
1А
-
парциальным агонизмом и свойствами 5HT
7
,- а
2
- и 5НТ
1В/0
-
антагониста, также теоретически связанными с антидепрессивным
эффектом. Эти сопутствующие многочисленные фармакологические
действия теоретически объясняют, что происходит, когда приходит
Мама Медведь - 300 мг. Это представляет собой большой сдвиг
парадигмы для лекарственного средства первоначально
разработанного для лечения шизофрении. Хотя как IR (Рисунок 5-50C),
так и XR (Рисунок 5-50D), как представляется, имеют
антидепрессивную активность, XR-форма обладает более
последовательным суточным захватом, как относительно 5НТ
2С
-
рецепторов, так и норэпинефриновых транспортеров, а также других
ключевых рецепторов, и поэтому теоретически эта форма является
предпочтительной при лечении депрессии. Кветиапин одобрен для
https://t.me/med1917
лечения как биполярной депрессии, так и в качестве аугментации
SSRI/SNRI при униполярной депрессии, недостаточно реагирующей
на монотерапию SSRI/SNRI. Таким образом, комбинация кветиапина с
другими антидепрессантами при лечении униполярной терапевтически
резистентной депрессии может обладать тройной моноаминовой
активностью с увеличением серотонина (при помощи SSRI/SNRI),
дофамина и норадреналина (последние два моноамина теоретически
увеличиваются благодаря 5НТ
2С
-антагонистической активности
кветиапина/норкветиапина, а также кветиапина плюс блокады SNRI
NET в префронтальной коре), одновременно избавляя от симптомов
бессонницы и тревоги благодаря антигистаминному действию
(Рисунок 550C и D).
Наконец, Папа Медведь - 800 мг кветиапина, который полностью
насыщает как H
r
гистаминовые, так и 5HT2A-рецеш'оры
одновременно, но оккупирует более 60% D
2
на форме XR (сравните
Рисунок 5-50E и F). Значительное заполнение рецепторов связанных с
антидепрессивной активностью происходит также на любой форме, но
этот уровень блокады 5HT
2
c и норадреналинового транспортера не
существенный для антидепрессивных свойств, так как большинство
исследований показывают, что даже 300 мг один раз в день имеет
такую же антидепрессивную эффективность, как 600 мг. Доза 800 мг
(Рисунок 5-50Е и F) является реальной антипсихотической дозой,
однако она зачастую чрезмерная и хуже переносимая при лечении
депрессии. Независимо от дозы и формы, кветиапин “очень
атипичный”, поскольку он практически не вызывает EPS на любых
дозировках, а также не повышает пролактин. Таким образом,
кветиапин, как правило, является предпочтительным атипичным
антипсихотическим агентом для пациентов с болезнью Паркинсона,
которые нуждаются в лечении психоза (как и клозапин). Кветиапин
может привести к увеличению веса, особенно при употреблении
средних и высоких дозировок, поскольку он блокирует рецепторы H
(Рисунок 5-47); антагонистические свойства 5HT
2C
активного
метаболита норкветиапина также способствуют этому (Рисунок 5-47).
Кветиапин может повышать уровень триглицеридов натощак и
резистентность к инсулину, с промежуточным риском по сравнению с
другими атипичными антипсихотиками, предположительно, за счет
https://t.me/med1917
того же неизвестного гипотетического фармакологического механизма,
активного для некоторых других атипичных антипсихотиков (рецептор
X на Рисунках 5-42 и 5-47).
Азенапин
Азенапин является одним из новых атипичных антипсихотиков
(Рисунок 5-51). Он имеет химическую структуру, сродную с
антидепрессантом миртазапином и обладает несколькими
связывающими фармакологическими свойствами миртазапина,
особенно 5HT
2A
-, 5HT
2C
-, И!- и а
2
-антагонизмом, плюс многими
другими свойствами, которые миртазапин не имеет, особенно
антагонизм D2, а также действия на дополнительные подтипы
серотониновых рецепторов (Рисунок 5-51). Это говорит о том, что
азенапин антипсихотик с антидепрессивной активностью, но только
антипсихотичес-кие/антиманические действия были доказанны.
Азенапин необычен тем, что он представлен как сублингвальный
препарат, поскольку имеет очень плохую биодоступность при
проглатывании, из-за обширного метаболизма первого прохождения.
Площадь поверхности полости рта для пероральной абсорбции может
ограничивать размер дозы и степень всасывания лекарственного
средства на высоких дозах, поэтому азенапин обычно принимают два
раза в день, несмотря на длительный период полувыведения.
Поскольку он быстро абсорбируется сублингвально, и его
концентрация практически сразу достигает пикового уровня, в отличие
от аналогичных пероральных форм других антипсихотиков, таких как
оланзапин, которые просто быстро растворяются во рту, но за этим
следует задержка поглощения. Теоретические соображения и
анекдотические наблюдения показывают, что азенапин можно
использовать как быстродействующий оральный PRN (по мере
необходимости) для быстрого “подъема” некоторых психотических и
раздраженных пациентов, не прибегая к инъекции. Один из побочных
эффектов сублингвального приема у некоторых пациентов это
гипестезия; кроме того, пациенты не должны есть или пить в течение
10 минут после сублингвального приема, чтобы избежать выведения
препарата из полости рта в желудок, где интенсивный метаболизм
первого прохождения приведет к минимальной биодоступности
лекарственного средства. Азенапин может быть седативным, особенно
при первом приеме, но не имеет высокой склонности к EPS и
https://t.me/med1917
увеличению веса/дислипидемии, несмотря на его 5HT2c-антагонизм
плюс более слабые антигистаминные свойства.
Антагонистические действия азенапина при 5HT
2
c, 5HT
7
, 5HTi
B
/d
и а
2
с частичным антагонизмом 5НТ1
А
-рецепторов, а также
анекдотические клинические отчеты, предоставляют перспективу
демонстрации антидепрессивной активности азенапина. То есть,
антагонизм 5НТ
2С
-рецепторов высвобождает дофамин и норадреналин
в префронтальной коре, что гипотетически облегчает симптомы
депрессии. Механизм этого показан на Рисунках 5-52A и 5-52B.
Воздействие серотонина на 5HT
2C
- и на GABA-интернейроны - как в
стволе мозга, так и в префронтальной коре - вызывает высвобождение
GABA на норадреналиновые и дофаминовые нейроны, что
впоследствии ингибирует высвобождение нейромедиаторов из этих
нейронов. Эти 5НТ
2С
-рецепторы на уровне ствола мозга показаны на
Рисунок 5-52A. Когда 5НТ
2С
-рецепторы заблокированы, это
дезингибирует высвобождение норадреналина и дофамина в
префронтальной коре, что теоретически имеет антидепрессивный
эффект (Рисунок 5-52B). Доказанные антидепрессанты, такие как
агомелатин, миртазапин и другие обладают свойствами антагониста
5HT
2C
.
Не только у азенапина (но, и у других атипичных антипсихотиков)
имеется антагонистическая 5НТ
2С
-активность (Рисунок 5-51). Также у
азенапина есть множество других мощных фармакологических
свойств, теоретически связанных с антидепрессивной активностью,
таких как предикция уровней норэпинефрина, серотонина и дофамина
через а
2
(смотрите Главу 7) и потенциальное повышение уровня
серотонина в присутствии блокаторов повторного захвата SSRI/SNRI с
помощью 5HT
1B/d
-, а также 5НТ
7
-антагонизма (смотрите Главу 7). Эти
связывающие свойства и действия азенапина на моноамины в
доклинических моделях оказались полезны и при отрицательных
симптомах шизофрении; также ранние исследования доказали, что
азенапин более эффективен, чем просто компаратор для лечения
отрицательных симптомов, однако это не было продублированно за
счет новых исследований. Привлекательный теоретический
антидепрессивный фармакологический профиль азенапина также
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана