Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
отдельным агентам. Несколько частичных агонистов используются в
клинической практике (Таблица 2-4), а большее количество в процессе
клинической разработки.
Свет и темнота как аналогия частичных агонистов
Первоначально предполагалось, что нейротрансмиттер может
действовать только на рецепторы, подобно выключателю света,
освещая вещи в присутствии нейротрансмиттера и отключаясь, когда
нейротрансмиттера нет на месте. Теперь мы знаем, что многие
рецепторы, включая семейство рецепторов, связанных с G-протеином,
могут функционировать как реостат. То есть, полный агонист
полностью включает освещение (Рисунок 2-8A), но парциальный
агонист включает свет частично (Рисунок 2-8B). Если нет ни полного
агониста, ни частичного, комната темная (Рисунок 2-8C).
У каждого частичного агониста есть своя заданная точка в
молекуле, так что он не может освещать комнату сильнее даже при
более высокой дозе. Не важно, сколько дано частичного агониста,
будет достигнута только определенная степень яркости. Ряд частичных
агонистов будут отличаться друг от друга по степени парциальности,
так что теоретически могут быть охвачены все степени яркости в
диапазоне от “выключено” до “включено”, но у каждого частичного
агониста есть своя уникальная степень яркости, связанная с ним.
Интересным фактом для частичных агонистов является то, что
они могут проявляться как чистые агонисты или как чистые
антагонисты, в зависимости от количества присутствующих полных
агонистических медиаторов. Таким образом, когда полный
нейромедиатор-агонист отсутствует, частичный агонист будет чистым
агонистом. То есть, из состояния покоя, частичный агонист
инициирует некоторое увеличение в каскаде сигнальной трансдукции
от G-протеин системы связанной со вторым мессенджером. Однако, в
присутствии агонистического нейротрансмиттера, тот же частичный
агонист станет чистым антагонистом. То есть, это снизит уровень
полного выходного сигнала, но не до нуля. Таким образом, частичный
агонист может одновременно усилить недостаточную или же
блокировать чрезмерную активность нейротрансмиттера; поэтому,
частичные агонисты называются стабилизаторами. Возвращаясь к
аналогии с переключателем света, в комнате будет темно, когда
отсутствует агонист (Рисунок 2-8С). Комната будет ярко освещена,
https://t.me/med1917
когда она будет заполнена естественным полным агонистом (Рисунок
2-8А). Добавление частичного агониста в темную комнату, где нет
естественного полноценного агонистического нейротрансмиттера
включит свет, но только когда частичный агонист работает на реостате
(рис. 2-8B). Относительно темной комнаты в качестве отправной
точки, парциальный агонист, проявляется как чистый агонист. С
другой стороны, добавление парциального агониста в ярко
освещенную комнату будет иметь эффект уменьшения яркости света
до промежуточного уровня ниже яркости на реостате (Рисунок 2-8B).
Это полный антагонистический эффект относительно полностью
освещенной комнаты. Таким образом, после добавления частичного
агониста в темную комнату и в ярко освещенную комнату, обе комнаты
будут одинаково светлыми. Степень яркости будет частично
уменьшена, так как это диктуется свойствами частичного агониста.
Однако в темной комнате частичный агонист действовал как чистый
агонист, тогда как в ярко освещенной комнате частичный агонист
выступал в качестве чистого антагониста. Агонист и антагонист в
одной молекуле - совершенно новое измерение для терапии. Эта
концепция привела к предположениям о том, что парциальные
агонисты могут относиться не только к состояниям, которые
теоретически относятся к дефициту полного агониста, но также и к
тем, которые имеют теоретический избыток полного агониста.
Парциальный агонист может даже иметь способность одновременно
исправлять состояния, которые вызваны комбинацией, как избытка,
так и недостатка в нейротрансмиттерной активности.
Обратные агонисты
Обратные агонисты это более чем простые антагонисты, и они не
являются ни нейтральными, ни заглушенными. Эти агенты имеют
действие, которое, как считается, создает конформационное изменение
в рецепторе, связанном с G-протеином, который стабилизирует его в
полностью неактивной форме (Рисунок 2-9). Таким образом, эта
конформация дает функциональное снижение сигнальной передачи
(Рисунок 2-9), которая при этом становится еще меньше, чем при
отсутствии агониста (Рисунок 2-4), либо заглушенного антагониста
(Рисунок 2-6). Результатом действия обратного агониста является
остановка даже конститутивной активности G-протеиновой
рецепторной системы. Конечно, если данная рецепторная система не
https://t.me/med1917
имеет конститутивной активности, а это возможно в случаях, когда
рецепторы присутствуют в низкой плотности, то не будет уменьшения
активности, и обратный агонист будет выглядеть как антагонист.
Таким образом, во многих отношениях обратные агонисты
представляют оппозицию агонистов. Если агонист увеличивает
передачу сигнала от исходного уровня, обратный агонист уменьшает
его, даже ниже базового уровня. Следовательно, в отличие от
агонистов и антагонистов, обратный агонист не увеличивает передачу
сигнала подобно агонисту (Рисунок 2-5), и не просто блокирует
агонист от увеличения сигнальной трансдукции как антагонист
(Рисунок 2-6); скорее, обратный агонист связывает рецептор таким
образом, чтобы вызвать действие, противоположное действию
агониста, а именно заставить рецептор уменьшить свой базовый
уровень сигнальной трансдукции (Рисунок 2-9). Из клинической точки
зрения не совсем понятно, какие соответствующие различия есть
между обратным агонистом и заглушенным антагонистом.
Фактически, некоторые препараты, которые долгое время считались
заглушенными антагонистами, могут оказаться в некоторых областях
мозга и быть обратными агонистами. Таким образом, концепцию
обратного агониста как клинически различимого от заглушенного
антагониста, еще предстоит доказать. Тем временем, обратные
агонисты остаются интересной фармакологической концепцией.
Таким образом, рецепторы, связанные с G-протеином, действуют
вдоль агонистического спектра и описанные лекарственные средства,
могут приводить к конформационным изменениям в этих рецепторах
для создания любого состояния от эффекта полного агониста до
частичного агониста, заглушенного агониста, а так же обратного
агониста (Рисунок 2-10). Когда рассматривается передача сигнала по
этому спектру (Рис. 2-10), легко понять, почему агенты на каждой
точке агонистическом спектре сильно отличаются друг от друга, и
почему их клинические действия настолько различны.
Ферменты как мишени психотропных препаратов
Ферменты участвуют во многих аспектах химической
нейропередачи, как подробно обсуждалось в Главе 1 по сигнальной
трансдукции. Каждый фермент является теоретической мишенью для
лекарственного средства, действующего как ингибитор фермента.
Однако, на практике лишь незначительное количество известных в
https://t.me/med1917
настоящее время лекарств, которые используются в клинической
практике психофармакологии, являются ингибиторами ферментов.
Ферментативная активность представляет собой превращение
одной молекулы в другую, а именно субстрат в продукт (Рисунок 2-
11). Субстраты для каждого фермента являются уникальными, как и
продукты. Субстрат (рисунок 2-11А) прибывает к ферменту для
связывания на активном участке фермента (Рисунок 2-11В), и
отправляется как измененный молекулярный объект, именуемый
продуктом (Рисунок 2-11C). Ингибиторы фермента также являются
уникальными и селективными для одного фермента по отношению с
другим. При наличии ингибитора фермента, фермент не может
связываться с его субстратами. Связывание ингибиторов может быть
необратимым (Рисунок 2-12) или обратимым (Рисунок 2-13).
Когда необратимый ингибитор связывается с ферментом, он не
может быть смещен субстратом; таким образом, этот ингибитор
связывается необратимо (Рисунок 2-12). Это изображается как
связывание цепями (Рисунок 2-12A), которые невозможно отрезать
ножницами субстрата (Рисунок 2-12В). Необратимый тип ингибитора
фермента иногда называют “суицидальным ингибитором”, потому, что
он ковалентно и необратимо связывается с белком-ферментом,
постоянно ингибируя его и, следовательно, по существу “убивая” его,
сделав этот фермент навсегда не функциональным (Рисунок 212).
Ферментативная активность в этом случае восстанавливается только
тогда, когда синтезируются новые молекулы фермента.
Однако в случае обратимых ингибиторов ферментов, субстрат
фермента способен конкурировать с обратимым ингибитором для
связывания с ферментом, и удалить его из фермента (Рисунок 2-13).
Будь то субстрат или ингибитор “побеждает” или доминирует, зависит
от того, кто из них имеет большее сродство к ферменту и/или
присутствует в большей концентрации. Такое связывание называется
“обратимым”. Реверсивное ингибирование фермента изображается как
связывание с нитями (Рисунок 2-13А), так что субстрат может
разрезать их ножницами (рис. 2-13В) и вытеснить ингибитор
фермента, затем связываются с самим ферментом собственными
нитями (Рисунок 2-13C).
Эти концепции могут быть потенциально применены к любым
ферментным системам. Некоторое количество ферментов участвуют в
https://t.me/med1917
нейротрансмиссии, в том числе в области синтеза и уничтожения
нейротрансмиттеров, а также в передаче сигналов. Известно, что
только три фермента являются целями психотропных препаратов,
которые в настоящее время используются в клинической практике, а
именно моноаминоксидазы (МАО), ацетилхолинэстеразы, и гликоген-
синтазы-киназы (GSK). Ингибиторы МАО более подробно
рассматриваются в Главе 7, антидепрессанты и ингибиторы
ацетилхолинэстеразы более подробно рассматриваются в Главе 13.
Литий может нацеливаться на важный фермент в пути сигнальной
трансдукции нейротрофических факторов (Рисунок 2-14). То есть
некоторые нейротрофины, факторы роста и другие сигнальные пути
через определенный нисходящий фосфопротеин, фермент под
названием GSK-3, способствующий гибели клеток (проапоптотические
действия). Литий обладает способностью ингибировать этот фермент
(Рисунок 2-14). Возможно, что ингибирование этого фермента
соответствует физиологическим процессам, которые ассоциируются с
литием; потому что его действие может опосредовать нейрозащиту и
долгосрочную клеточную пластичность, а также способствовать
стабилизации настроения и устранению маний. Новые ингибиторы
GSK-3 находятся в процессе разработки.
Цитохром P450 связанные ферменты, принимающие участие в
метаболизме лекарств, как мишени психотропных препаратов
Фармакокинетические действия опосредуются через печеночную
и кишечную медикаментозную систему, известную как система
цитохрома P450 (CYP). Фармакокинетика изучает то, как организм
действует на лекарства, в особенности процессы их поглощения,
распределения, метаболизма и выделения. Ферменты CYP и
фармакокинетические действия, которые они представляют, являются
оппозицией фармакодинамических действий лекарств; на последние
в этой книге ставится основной акцент. Фармакодинамические
действия учитывают терапевтические и побочные эффекты лекарств.
Однако многие психотропные препараты также нацелены на CYP
ферменты, которые метаболизируют лекарства, краткий обзор этих
ферментов и их взаимодействия с психотропными препаратами
изложен далее согласно последовательному порядку.
Ферменты CYP следуют тем же принципам, что и ферменты,
трансформирующие субстраты в продукты, показанные на Рисунках от
https://t.me/med1917
2-11 до 2-13. Рисунок 2-15 изображает концепцию психотропного
препарата, который поглощается через стенку кишечника слева, а
затем отправляется на большой синий печеночный фермент, чтобы
пройти биотрансформацию, так что лекарство может быть отправлено
обратно в кровоток, а после выведено из организма через почки. В
частности, ферменты CYP в стенке кишечника или печени
конвертируют лекарственный субстрат в биотрансформированный
продукт, который затем идет в кровоток. Пройдя через кишечную
стенку и печень, препарат будет существовать в кровотоке частично
как не измененный и частично как биотрансформированный продукт
(Рисунок 2-15).
Существует несколько известных систем CYP. Пять из наиболее
важных ферментов для метаболизма антидепрессантов показаны на
Рисунке 2-16. Есть более 30 известных ферментов CYP и, возможно,
еще многие ожидают открытия и классификации. Не все люди имеют
одинаковые ферменты CYP. В таких случаях, эти ферменты считаются
полиморфными. Например, около 5-10% кавказцев являются плохими
метаболизаторами через фермент CYP 2D6 и приблизительно 20%
азиатов могут иметь пониженную активность другого CYP-фермента,
2C19. Такие люди с генетически низкой активностью ферментов
должны метаболизировать препараты альтернативными путями,
которые могут быть не такими эффективными, как традиционные
пути; таким образом, у этих пациентов часто возникает повышенный
уровень препаратов в их кровотоках и в их мозге, нежели у лиц с
нормальной ферментативной активностью. Другие люди могут
наследовать фермент CYP, который имеет повышенную активность по
сравнению с нормальной ферментативной активностью, и,
следовательно, они имеют более низкий уровень лекарственного
средства в крови по сравнению с пациентами с нормальной
ферментативной активностью. Гены для этих CYP ферментов теперь
могут быть измерены, а так же использованы для предвидения, каким
пациентам может потребоваться корректировка дозы выше или ниже
рекомендуемого уровня для конкретных препаратов, с целью
достижения наилучших результатов.
CYP 1A2
Одним из важных CYP ферментов является 1A2. Некоторые
антипсихотические препараты и антидепрессанты являются
https://t.me/med1917
субстратами для 1A2, так же как кофеин и теофиллин (Рисунок 2-17).
Ингибитором 1А2 является антидепрессант флувоксамин (Рисунок 2-
17). Это означает, что когда субстраты 1A2, такие как оланзапин,
клозапин, зотепин, асенапин, дулоксетин или теофиллин, принимаются
одновременно с ингибитором 1A2, таким как флувоксамин, уровень
субстратов 1A2 в крови и в мозге может возрасти (Рисунок 2-17). Хотя
это может быть не особенно клинически важным для оланзапина или
асенапина (возможно, несколько увеличится седация), он может
потенциально повысить плазменный уровень в случае клозапина,
зотепина, дулоксетина или теофиллина и, следовательно, увеличить их
побочные эффекты, возможно даже увеличивая риск приступов. Таким
образом, дозу клозапина или зотепина (или оланзапина и асенапина, а
также дулоксетина), возможно, необходимо снизить в случае приема с
флувоксамином или, в другом случае, поменять флувоксамин на
другой антидепрессант.
1A2 может также индуцироваться или увеличить свою активность
при курении. Когда пациенты курят, любой субстрат 1A2 может
уменьшать свой уровень концентрации в крови и мозге, и тогда
потребуется увеличение дозировки. Кроме того, у пациентов нашли
свою стабильную антипсихотическую дозу, а после начали курить,
может случиться рецидив, если уровень препарата упадет слишком
сильно. Курильщикам могут требоваться более высокие дозы
субстратов 1A2, чем некурящим (Рисунок 2-18).
CYP 2D6
Другой фермент CYP, важный для многих психотропных
препаратов - 2D6. Многие антипсихотики и некоторые
антидепрессанты являются субстратами для 2D6, а несколько
антидепрессантов также являются ингибиторами этого фермента
(Рисунок 219). Этот фермент превращает два препарата, рисперидон и
венлафаксин, в активные лекарственные средства (то есть,
палиперидон и десвенлафаксин соответственно), быстрее, чем в
неактивные метаболиты. Назначение субстрата 2D6 пациенту, который
либо представляет собой генетически плохой метаболизатор этого
фермента или который принимает ингибитор 2D6, может поднять
уровень субстрата в крови и мозге. Это может быть особенно важно
для пациентов, которые принимают такие субстраты 2D6, как
трициклические антидепрессанты, атомоксетин, тиоридазин,
https://t.me/med1917
илоперидон и кодеин, таким образом, для максимальной безопасности
и эффективности может потребоватся корректировка дозы или
использование альтернативного препарата. Асенапин является
ингибитором 2D6 и может поднять уровни лекарств, которые являются
субстратами 2D6.
CYP 3A4
Этот фермент метаболизирует несколько психотропных лекарств,
также как и отдельные ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины)
для лечения высокого уровня холестерина (Рисунок 2-20). Некоторые
психотропные препараты являются слабыми ингибиторами этого
фермента, включая антидепрессанты флувоксамин, нефазодон и
активный метаболит флуоксетина - норфлуоксетин (Рисунок 2-20).
Некоторые непсихотропные препараты являются мощными
ингибиторами 3A4, включая кетоконазол (противогрибковый),
ингибиторы протеазы (для AIDS/HIV) и эритромицин (антибиотик)
(Рисунок 2-20). Для субстратов 3A4 при совместном введении
ингибитора 3A4 может потребоваться снижения дозировки субстрата.
В частности, объединение ингибитора 3А4 с субстратом 3А4
пимозидом может приводить к повышенным уровням пимозида в
плазме, с последующей пролонгацией QT и опасным сердечным
аритмиям. Объединение ингибитора 3А4 с альпразоламом или
триазоламом может вызвать значительное седативное действие из-за
повышенных уровней лекарственного средства в плазме этих
последних агентов. Сочетание ингибитора 3А4 с определенными
препаратами, снижающими уровень холестерина, которые являются
субстратами 3А4 (например, симвастатин, аторвастатин, ловастатин
или церевастатин, но не правастатин или флувастатин) может
увеличивать риск повреждения мышц и рабдомиолиза из-за
повышеннх уровней этих статинов в плазме.
Существуют также некоторые препараты, которые могут
индуцировать 3A4, включая карбамазепин, рифампин, и некоторые
обратные ингибиторы транскриптазы для AIDS/HIV (Рисунок 2-21).
Поскольку карбамазепин является стабилизатором настроения,
который часто совмещают с атипичными антипсихотиками, является
возможным, что карбамазепин, назначенный пациенту с ранее
стабилизированным режимом дозировок клозапина, кветиапина,
зипразидона, сертиндола, арипипразола, илоперидона, лурасидона, или
https://t.me/med1917
зотепина может уменьшить уровень этих агентов в крови и мозге,
требуя увеличения их доз. С другой стороны, если пациент,
получающий один из этих атипичных антипсихотиков, остановил
прием карбамазепина, то их дозы, возможно, потребуется уменьшить,
потому что автоиндукция 3А4 карбамазепином реверсируется со
временем.
Лекарственные взаимодействия, опосредуемые ферментами CYP,
находятся в процессе обнаружения, а активный клиницист, который
сочетает препараты, должен быть к этому внимателен, и,
следовательно, постоянно получать свежую информацию о том, какие
взаимодействия между препаратами являются важными. Здесь мы
приводим только общие понятия взаимодействий лекарственных
средств и ферментных системам CYP, но подробности перед
назначением препаратов, нужно искать в комплексном и обновленном
источнике справочной информации (например, Stahl ’s Essential
Psychopharmacology: the Prescriber ’s Guide, дополнение к этому
учебнику).
Резюме
Около трети психотропных препаратов в клинической практике
связываются с нейротрансмиттерным транспортером а, другая треть
психотропных препаратов связывается с G-протеин-сопряженными
рецепторами. Эти два молекулярных участка, их воздействие на
нейротрансмиссию и конкретные лекарства, которые действуют на
этих участках, были рассмотрены в этой главе.
В частности, существует два подкласса нейротрансмиттерных
транспортеров плазматической мембраны и три подкласса
внутриклеточных синаптических везикулярных нейротрансмиттерных
транспортеров. Моноаминовые транспортеры (SERT для серотонина,
NET для норадреналина, и DAT для дофамина) являются ключевыми
для большинства известных антидепрессантов. К тому же,
стимуляторы нацелены на DAT. Везикулярный транспортер для всех
этих трех моноаминов известен как VMAT2 (везикулярный
моноаминовый транспортер 2), также он является целью стимулятора
амфетамина.
G-протеиновые рецепторы являются наиболее
распространенными мишенями психотропных препаратов, и их
действия могут вызывать как терапевтические, так и побочные
https://t.me/med1917
эффекты. Действие на эти рецепторы происходит в спектре, от
действия полного агониста, парциального агониста, антагониста и
даже до обратного агониста. Полными агонистами являются
естественные нейромедиаторы, а также некоторые препараты,
используемые в клинической практике. Однако большинство лекарств,
которые действуют непосредственно на G-протеиновые рецепторы,
действуют как антагонисты. Некоторые из них действуют как
парциальные агонисты и обратные агонисты. Каждое лекарственное
средство, взаимодействующее с G-протеин-сопряженным рецептором,
вызывает конформационное изменение в этом рецепторе, которое
определяет, где на спектре агонистов он будет действовать. Таким
образом, полный агонист продуцирует конформационное изменение,
которое включает передачу сигнала, и формирование второго
мессенджера происходит в максимальной мере. Еще одна новая
концепция - это парциальный агонист, который действует как агонист,
но в меньшей степени. Антагонист вызывает конформационное
изменение, которое стабилизирует рецептора в исходном состоянии и,
следовательно, “заглушает” его. При наличии агонистов или
частичных агонистов, антагонист заставляет рецептор возвращаться к
этому базовому состоянию, и, таким образом, отменяет их действия.
Новое действие рецептора представляет собой реакцию обратного
агониста, это приводит к конформации рецептора, которая
останавливает все действия, даже базовые.
Понимание агонистического спектра может привести к
прогнозированию нисходящих последствий сигнальной трансдукции,
включая клинические действия.
Мишенями многих важных психофармакологических препаратов
являются ионные каналы. Роль ионных каналов, как существенных
регуляторов синаптической нейротрансмиссии была рассмотрена в
Главе 1. Здесь мы обсудим, каким образом влияние на эти
молекулярные участки, вызывает изменения в синаптической
нейротрансмиссии, которая в свою очередь связана с терапевтическим
действием различных психотропных препаратов. В частности, мы
охватим лиганд-ионные каналы и вольтажные ионные каналы в
качестве целей действия лекарственных средств.
Лиганд-ионные каналы в качестве целей
психофармакологического действия лекарственных средств
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана