Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
Арипипразол одобрен как антидепрессант для аугментации
SSRI/SNRI при лечении терапевтически резистентного большого
депрессивного расстройства, и, пусть и без конкретного одобрения,
часто используется также при биполярной депрессии. Как арипипразол
работает при депрессии по сравнению с его действием при
шизофрении, конечно, неизвестно, но его свойства мощного 5HT
1A
-
парциального агонизма и 5HT7-антагонизма - теоретическое
объяснение антидепрессивного потенциала, поскольку они будут
проявляться на низких дозах, обычно используемых для лечения
депрессии. Также возможно, что частичные действия агонистов как на
D
2
-, так и на Ds-рецепторы означают, что арипипразол может
действовать более как агонист, чем антагонист рецепторов дофамина
на низких дозах, фактически слегка увеличивая гипотетически
недостаточную дофаминовую нейропередачу, а, не блокируя ее в
случае депрессии, но пока это недоказано.
Итак, арипипразол представляет собой “Золотую середину”, как
парциальный агонист D
2
? Некоторые считают, что это “слишком
жарко”, что предполагает чрезмерную агонистическую активность и
недостаточный антагонизм, и поэтому арипипразол будет
оптимальным вариантом, при большей антагонистической активности,
отмечая, что он может иногда иметь дофамин-агонистические
действия, такие как активизация у некоторых пациентов, вызывающая
легкое возбуждение вместо успокоения и антипсихотического
воздействия, а также может вызывать тошноту и иногда рвоту. Кроме
того, высокие дозы арипипразола, по-видимому, не дают достаточного
антипсихотического эффекта у некоторых плохо отвечающих на
лечение пациентов; в некоторых психотических случаях, более
высокие дозы, превышающие определенный уровень, не более
эффективные или даже менее эффективные, чем дозы пониже. Данные
наблюдения показывают, что арипипразол был бы эффективнее для
пациентов при обладании более сильного антагонистического
действия, при расположении, влево на антагонистическом спектре,
показанном на Рисунке 5-35.
С другой стороны, некоторые считают, что арипипразол это
“слишком холодно”, что означает избыток антагонистического
действия, поскольку он вызывает акатизию у некоторых пациентов, это
можно исправить путем снижения дозы, а также введением
https://t.me/med1917
антихолинергических средств или бензодиазепинов. В этом случае,
арипипразол может быть модифицирован путем более близкого
размещения к агонистической части спектра на Рисунке 5-35. Правда
состоит в том, что не существует Золотой середины, которая подошла
бы каждому пациенту. На поздней стадии клинической разработки
появились лекарства, которые являются в большей степени
антагонистами на спектре, чем арипипразол (смотрите последующие
обсуждения брекспипразола и карипразина, а также Рисунок 5-35).
Вскоре здесь может появиться портфолио вариаций частичного
агониста удовлетворяющего потребности отдельных пациентов, так
как один диапазон не может подходить всем.
Наличествует внутримышечная форма арипипразола
кратковременного действия, а также орально дезинтегрируемые
таблетки и жидкая форма. Четырехнедельная инъекционная форма
препарата находится на поздней стадии клинического развития и с
нетерпением ожидается как еще один потенциальный вариант
атипичного антипсихотического депо для увеличения комплаентности,
особенно в начале психоза, где благоприятный профиль
переносимости арипипразола может проявляться лучше всего.
Брекспипразол
Как следует из названия, брекспипразол химически связан с
арипипразолом. Он отличается от арипипразола в некоторых аспектах
с фармакологической точки зрения (сравните Рисунки 5-63 и 5-62).
Брекспипразол все еще находится на поздней стадии клинических
исследований, поэтому клинические корреляты этих
фармакологических различий устанавливаются только сейчас. Во-
первых, брекспипразол является более сильным антагонистом D
2
по
сравнению с арипипразолом, перемещая его влево по
антагонистической части спектра на Рисунке 5-35. Во-вторых,
брекспипразол имеет более сильный антагонизм 5HT
2A
, 5НТ
1А
-
парциальный агонизм и ai-антагонизм относительно парциального D
2
-
агонизма (Рисунок 5-63), в сравнении с арипипразолом (Рисунок 5-62).
Следуя из этого, теоретически он должен проявлять атипичные
антипсихотические свойства и снижать EPS, несмотря на более
выраженный D
2
-антагонизм. Клинические испытания действительно
подтверждают это, поскольку существует очень низкая вероятность
https://t.me/med1917
EPS и акатизии для брекспипразола. Также это еще следует
подтвердить в крупномасштабных испытаниях. Брекспипразол
предположительно имеет антипсихотическую и антиманическую
активность, такую, как и арипипразол, но, возможно, с более
благоприятным профилем переносимости. Его 5НТ1А-частичный
агонизм и 5HT7-антагонизм (Рисунок 5-63) также указывают на
антидепрессивную активность, сравнимую с арипипразолом. Наконец,
брекспипразол обладает потенциальными возможностями лечения
ажитации и психоза при деменции, но необходимо большое
количество клинических испытаний, чтобы подтвердить, как его
эффективность, так и безопасность для этого применения.
Карипразин
Карипразин - еще один парциальный D2-агонист для лечения
шизофрении, острой биполярной мании, биполярной депрессии и для
применения в качестве аугментации при терапевтически резистентной
депрессии находящийся на поздней стадии клинических исследований.
Карипразин является большим антагонистом D2-рецепторов, чем
арипипразол, перемещая его к концу антагонистического спектра на
Рисунке 5-35. Однако карипразин также обладает меньшим
агонистическим потенциалом, чем связанный с ним частичный
агонист бифепрунокс, агент который не получил одобрение FDA,
поскольку его клинические эффекты проявлялись чрезмерным
агонизмом - а следовательно, меньшей эффективностью. По
сравнению с большинством антипсихотиков, он действовал слишком
активирующе, требовал слишком медленного титрования дозировки,
вызывал тошноту и рвоту. Теоретически, карипразин может быть
предпочтителен на более высоких дозах при мании и шизофрении, для
проявления его антагонистических действий, и на более низких дозах
при депрессии, чтобы подчеркнуть его агонистические действия и,
возможно, его уникальное D
3
-сродство. Дозировки, эффективность и
побочные эффекты все еще исследуются, но небольшое увеличение
веса или проблемы с метаболизмом уже были определены. Это
соединение имеет два очень длительных активных метаболита с
новым и любопытным потенциалом предоставляющим возможность
разработки формы “орального депо” для приема раз в неделю, раз в
две недели или даже раз в месяц.
https://t.me/med1917
В настоящее время карипразин демонстрирует низкую частоту
возникновения EPS в клинических тестированиях, возможно, потому,
что он является мощным 5HT
1A
-парциальным агонистом и более
слабым 5HT2
A
-антагонистом (Рисунок 5-64). На более высоких дозах
карипразин может потенциально блокировать 5HT
7
- и 5HT2c-
рецепторы, гипотетически проявляя антидепрессивную активность. На
очень низких дозировках интересные теоретические перспективы,
предложенные карипразином, такие как уникальное сродство с D
3
-
рецепторами, более сильное, чем с D
2
, причем оба действия, выражают
активность парциального агониста, а не антагониста (Рисунок 5-64).
Роль D
3
-рецепторов во многом неизвестна, но может быть связана с
познанием, настроением, эмоциями и вознаграждением/
злоупотреблением психоактивными веществами. Весьма трудно
проанализировать роль D
2
-рецепторов отдельно от D
3
, поскольку по
существу все антипсихотики действуют на оба рецептора, с
клиническими эффектами, приписываемыми их влиянием на D
2
.
Однако, с использованием карипразина, существует окно выборки
относительно D
3
-активности на малых дозах, где предпочтительно
оккупируются D
3
-рецепторы (Рисунок 5-64), и это создает
теоретическую возможность определения, есть ли у Ds-активности
клинический профиль, отличающийся от действий D
2
(плюс D
3
)
остальных нейролептиков.
Другие
Сульпирид
Сульпирид является более ранним соединением, структурно
связанным с амисульпиридом, который был разработан как обычный
антипсихотик (Рисунок 5-65). Хотя он может вызывать EPS и
значительно повышает уровень пролактина при использовании
антипсихотических дозировок, он также может активировать и быть
эффективным в устранении отрицательных симптомов шизофрении и
депрессии на низких дозах, где он предпочтительно связывается с D
3
.
Этот агент, как парциальный D
2
-агонист, имеет фармакологические
свойства очень близкие к тихому антагонисту и может
функционировать как парциальный агонист на низких дозировках и
https://t.me/med1917
как более типичный антагонист D
2
на более высоких,
антипсихотических дозах (Рисунок 5-35).
Амисульприд
Амисульприд, как и сульпирид, был разработан в Европе до
полной оценки концепции парциального дофаминового агонизма.
Таким образом, он не был испытан в тех же доклинических
фармакологических системах как более новые агенты. Однако есть
некоторые клинические догадки, что амисульприд не только является
атипичным антипсихотиком, но и обладает данными клиническими
свойствами, поскольку он представляет собой парциальный агонист
очень близкий к концу полного антагонистического спектра D
2
(Рисунок 5-35). У амисульпирида нет заметного сродства с 5HT
2A
- или
5HT
1A
-рецепторами, что объясняло бы его низкую склонность к EPS и
способность улучшения негативных симптомов шизофрении и
депрессии, особенно на низких дозах, но он является антагонистом
5HT7-рецепторов (Рисунок 5-66). Как и в остальных случаях,
неизвестно как действия амисульприда на D
3
-рецепторы могут
способствовать его клиническому профилю.
Способность амисульпирида вызывать набор веса,
дислипидемию, и диабет не были широко исследованы. Он вызывает
дозозависимое увеличение интервала QT. Поскольку амисульприд
может повышать пролактин, если он все-таки надлежащим образом
классифицируется как частичный агонист, то вероятно он находится
ближе к тихому антагонизму, чем арипипразол на агонистическом
спектре, и он действует только как парциальный агонист на низких, и
более типичный D
2
-антагонист на высоких дозах (смотрите Рисунок 5-
35).
Сертиндол
Сертиндол - это атипичный антипсихотик со свойствами
антагониста серотонина 5HT2A-дофамина D
2
(Рисунок 5-67),
первоначально одобренный для использования в некоторых
европейских странах. Затем он был снят с дальнейшего тестирования
по причине безопасности сердечной деятельности и потенциала
удлинения QT, но после вновь задействован в качестве агента второй
линии. Он может быть полезен для некоторых пациентов, какие не
дали должный терапевтический ответ на другие антипсихотики, и
https://t.me/med1917
которые могут проводить тщательный мониторинг своего сердечного
статуса и взаимодействия с другими препаратами.
Пероспирон
Пероспирон является атипичным антипсихотиком - антагонистом
5HT
2A
и D
2
, доступным в Японии (Рисунок 5-68). Действия 5HTlA-
парциальноro агониста могут способствовать его эффективности. Его
способность вызывать набор веса, дислипидемию, резистентность к
инсулину и диабет недостаточно изучены. Обычно его принимают три
раза в день, с большим опытом работы в лечении шизофрении, нежели
мании.
Антипсихотические препараты в клинической практике
Назначение антипсихотиков в клинической практике может очень
отличатся от изучения их в клинических испытаниях. Работать с
реальными пациентами зачастую сложнее, они могут иметь диагнозы,
которые не соответствуют диагностическим критериям формально
изученных симптомов и, как правило, у них гораздо больше
сопутствующих заболеваний, по сравнению с пациентами,
проходящими клинические испытания. Таким образом, для
практикующего психофармаколога важно принять во внимание факт,
что разные атипичные антипсихотики могут оказывать клинически
отличающиеся эффекты на разных пациентов в клинической практике,
и что они не всегда хорошо изучены в рандомизированных
контролируемых исследованиях. Это также означает, что серединные
показатели клинической активности не являются лучшим индикатором
диапазона клинических ответов для отдельных пациентов. Более того,
оптимальные дозы, предлагаемые в клинических испытаниях, часто не
соответствуют оптимальным дозам, используемым в клинической
практике (слишком высокая для одних лекарств, слишком низкая для
других). Наконец, несмотря на то, что практически все исследования
это проводимые лицом к лицу сравнения между монотерапией и/или
плацебо, многие пациенты получают два антипсихотика или
антипсихотики плюс другие психотропные препараты в условиях
клинической практики. Иногда это рационально и оправданно, но это
не всегда так. Здесь мы кратко обсудим некоторые возникающие
проблемы при попытке применения, до сих пор обсуждавшихся в этой
главе, знаний о фармакологических механизмах действий, к
использованию атипичных антипсихотиков в клинической практике.
https://t.me/med1917
Искусство переключения антипсихотических препаратов
На первый взгляд может показаться, что заменить один
нейролептик на другой весьма просто, но это оказалось
проблематичным для многих пациентов. Переключение
антипсихотиков на самом деле требует умения перестраивать
пациентов от одного агента к другому. В противном случае у больных
может развиваться ажитация, гиперактивация, бессонница,
психотический откат, и синдром отмены, особенно
антихолинергический ребаунд, если это делается слишком быстро или
не тактично, особенно если вы пытаетесь резко отменить один
препарат и назначить сразу рабочую дозировку другого (Рисунок 5-69).
Конечно, это временами необходимо в неотложных ситуациях, когда
нет времени для более тщательного перехода от одного препарата к
другому. Рабочие дозы могут быть назначены пациентам, которые не
принимали никаких антипсихотических препаратов во время
назначения лекарства, но в сценарии переключения, как правило,
должна присутствовать некоторая форма перехода с целью
стабилизации или улучшения клинической ситуации. Лучшие
результаты обычно получают путем кросс-титрования на протяжении
от пары дней до нескольких недель (Рисунок 5-70). Таким образом,
создаются условия для сопутствующего введения двух
антипсихотических препаратов в течение подъема дозы одного
препарата, и эта приемлемая и фактически желаемая полифармация
используется до окончания перехода (Рисунок 5-70).
Иногда переход между двумя аналогичными агентами может
занять много времени; тем не менее, важно его вовремя завершить и не
попасть в кросс-титрование, как показано на Рисунке 5-71. Иногда, при
повышении дозы второго препарата и понижении первого, пациенту
начинает становиться лучше, и врач просто останавливается, до
завершения перехода на полную дозу второго агента и полностью
отменяя первый. Долгосрочная полифармация, как правило, не
рекомендуется, поскольку целью является полный переход на второй
агент, а длительное использование двух препаратов недостаточно
изучено и может также быть весьма дорогим. Если второй агент дает
неудовлетворительные результаты, возможно предпочтительнее
попробовать третий (Рисунок 5-70), нежели использовать два агента
https://t.me/med1917
вместе в течение неопределенного срока, что может представлять
неприемлемую полифармацию (Рисунок 5-71).
Переключение между двумя нейролептиками, которые имеют
аналогичную фармакологию, как правило, самое простое, самое
быстрое и имеет меньше всего осложнений. Переход с “пинов” на
“пины” или с “донов” на “доны”, можно осуществить всего за неделю
(Рисунок 5-72). Однако могут возникнуть проблемы, если слишком
быстро переключаться от “пина” к “дону” (Рисунок 5-73). Как
обсуждалось подробно в этой главе, связывающие характеристики
“пинов” и “донов” разные, наиболее весомая разница в том, что
“пины” обладают большей антихолинергической и
антигистаминергической активностью (Рисунок 5-39), и среди них
больше а
1
-антагонистов (Рисунок 5-40), и, следовательно, они
обладают выраженным седативным эффектом.
Поэтому, при переходе от “пинов” к “донам”, как правило,
хорошей идеей является медленная остановка “пина” - не менее 2
недель - чтобы пациент мог адаптироваться к снятию блокады
холинергических, гистаминергических а
1
-рецепторов. Это делает
переход лучше переносимым без антихолинергического ребаунда,
ажитации и бессонницы (Рисунок 5-73). При отмене конкретного
“пина” - клозапина, его всегда следует останавливать очень медленно,
на протяжении 4 недель и более, если это возможно, чтобы свести к
минимуму шансы психотического и холинергического ребаунда
(Рисунок 5-74).
При переключении в обратном направлении, а именно, от “дона” к
“пину”, как правило, лучше всего титровать “пин” от 2 недель или
более, несмотря на то что “дон” можно останавливать быстро,
примерно за неделю. Это позволяет пациенту приспособиться к
седативному эффекту большинства “пинов” (Рисунок 5-75).
Переключение на арипипразол и от него представляет особый
случай, отчасти потому, что он имеет отличительные
фармакологические свойства, и также потому, что его эффективность
связывания с D2-рецепторами выше, чем у многих других
лекарственных средств. Его важная особенность - немедленная замена
первого нейролептика на D
2
-рецепторах. Эти принципы, вероятно,
будут применимы к новым “пип и рип” (а именно, брекспипразолу и
карипразину), поскольку оба они имеют аналогичные связывающие
https://t.me/med1917
характеристики и потенции D
2
, а также являются парциальными
агонистами D
2
, но в данное время имеется ограниченный опыт
переключения на/от брексипразол(а) или карипразин(а).
Переход на арипипразол
В частности, при переходе на арипипразол от “пина”, для многих
пациентов может быть хорошей идеей начать со средней, а не низкой
дозы арипипразола, быстро наращивая ее в течение 3-7 дней,
одновременно понижая дозу “пина” в течении 2 недель (Рисунок 5
-76). Рекомендация для быстрого подъема арипипразола возникает по
той причине, что он по существу немедленно заменяет первое
лекарственное средство на D
2
-pe^mopax, и поэтому желательно быстро
поднять арипипразола до его терапевтической дозы. Более медленное
титрование “пина” позволяет адаптировать холинергические и
гистаминергические рецепторы для минимизации синдрома отмены,
постепенное уменьшение дозы также обеспечивает более мягкую
нейтрализацию седативного действия, до установления рабочей
дозировки арипипразола (Рисунок 5-76). Если переходить на
арипипразол с “дона” (Рисунок 5-77), также может быть полезным
начать со средней, а не низкой, дозы арипипразола и быстро нарастить
ее за 3 -7 дней. “Дон” можно постепенно отменить за 1 неделю, так как
“доны” с меньшей вероятностью будут связаны с
антихолинергическим и антигистаминным синдромами отмены.
Переход от арипипразола
В обратном направлении, при отмене арипипразола и переходе на
“пин”, следует сразу же прекратить арипипразол, который обладает не
только высоким сродством с D
2
-рецепторами, но и длительным
периодом полувыведения; при этом начать среднюю, а не слишком
низкую дозу “пина” и поднимать ее в течение 2 недель (Рисунок 5-78).
При переключении от арипипразола к “дону”, также стоит рассмотреть
немедленную остановку арипипразола и начинать со средней, и не
низкой, дозировки “дона”, увеличивая ее на протяжении недели
(Рисунок 5-79).
Это очень простые общие принципы, которые, безусловно,
применяются не во всех ситуациях и не для всех обсуждаемых здесь
антипсихотиков, но они могут быть полезными в качестве руководства,
не только за свойствами рецепторного сродства, но также на основе
https://t.me/med1917
эмпирического клинического опыта. Во многих отдельных случаях,
может потребоваться еще более медленное переключение, чем
показано здесь - но, более быстрое зачастую необходимо лишь при
неотложных клинических обстоятельствах.
Лечение резистентности и насилия
В этой главе обсуждаются хорошо зарекомендовавшие себя и
одобренные применения антипсихотиков при шизофрении, а именно
монотерапия на широко исследованных дозах с задокументированной
безопасностью и эффективностью, проверенная в клинических
испытаниях на стандартных группах пациентов; но, что вы делаете,
когда нейролептики не работают? Это часто называют терапевтически
резистентным психозом, и его можно охарактеризовать маниями,
галлюцинациями и нарушениями мышления; то есть это
преимущественно положительные симптомы, которые не отвечают на
стандартные дозы отдельных обычных или атипичных нейролептиков.
Рекомендации по лечению в этом случае предполагают использование
клозапина. Однако, что, если клозапин не работает или вы не можете
назначить его по медицинским причинам, или если пациент
отказывается от него?
И что, если проблема - это агрессивные симптомы, враждебность,
импульсивность и даже насилие не реагирующие на стандартные дозы
нескольких антипсихотиков, или даже клозапин? Это общие проблемы
институциональных и судебных учреждений, и клинические
руководства на основе крупномасштабных многоцентровых
испытаний не дают конкретных рекомендаций относительно этих
клинических сценариев. Принципы психофармакологии в сочетании с
доказательствами, базирующимися на реальных случаях,
предоставляют некоторые потенциальные решения для лечения
резистентности с насилием или без него. Однако эти решения
противоречат мнению некоторых экспертов, и не основаны на
традиционных доказательствах, по практическим и этическим
причинам (формальная правовая некомпетентность,
институционализация и т.
д.) они не могут изучаться в рандомизированных контролируемых
исследованиях. Тем не менее, высокая дозировка, использование двух
сопутствующих антипсихотиков, и аугментация антипсихотика
стабилизатором настроения, обычно используются в клинической
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана