Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
которые вносят вклад в генетическую основу шизофрении, как будет
объяснено ниже в разделе о гипотезе шизофрении, как следствии
нарушения нейроразвития.
Глутаматные рецепторы
Существует несколько типов глутаматных рецепторов (Рисунок 4-
22 и Таблица 4-7), включая нейрональный пресинаптический насос
обратного захвата (EAAT или транспортер возбуждающих
аминокислот) и везикулярный транспортер глутамата в синаптические
везикулы (vGluT), оба из которых являются типами рецепторов.
Свойства различных транспортеров обсуждаются в Главе 2.
Метаботропные глутаматные рецепторы расположены, как на
пресинаптическом, так и на постсинаптическом нейроне (Рисунок 4-
22). Метаботропными глутаматными рецепторами являются
глутаматные рецепторы, которые сопряжены с G-протеинами.
Свойства G-протеин сопряженных рецепторов также обсуждаются в
Главе 2.
Существуют не менее восьми подтипов метаботропных
глутаматных рецепторов, разделенных на три отдельные группы
(Таблица 4-7). Исследования показывают, что группа II и группа III
метаботропных рецепторов могут быть пресинаптическими, где они
функционируют как авторецепторы блокировки глутаматного выброса
(Рисунок 423). Препараты, которые являются агонистами этих
пресинаптические авторецепторов, уменьшают высвобождение
глутамата, и потенциально полезны в качестве противосудорожных
средств и стабилизаторов настроения, а также могут защитить от
эксайтотоксичности глутамата, как будет объяснено ниже. Группа I
метаботропных глутаматных рецепторов расположена
преимущественно постсинаптически, где она гипотетически
взаимодействуют с другими постсинаптическими глутаматными
рецепторами, она способствует ответам, опосредованным лиганд-
ионными глутаматными рецепторами во время возбуждающей
глутаматергической нейропередачи и усиливает их (Рисунок 4-22).
NMDA ^-метил^-аспартат), AMPA (а-амино-3-гидрокси-5-
метил-4-изоксазолпропи-оновая кислота) и каинатные глутаматные
рецепторы, названны за именами агонистов, которые избирательно
связываются с ними, они являются членами семейства рецепторов
лиганд-ионных каналов (Рисунок 4-22 и Таблица 4-7). Эти лиганд-
https://t.me/med1917
ионные каналы также известны как ионотропные рецепторы и
рецепторы, сопряженные с ионным каналом.
Свойства лиганд-ионных каналов обсуждаются в Главе 3. Они,
как правило, являются постсинаптическими и работают вместе, для
модуляции возбуждающей постсинаптической нейротрансмиссии,
вызываемой глутаматом. В частности, AMPA и каинатные рецепторы
могут опосредовать быструю, возбуждающую нейротрансмиссию,
позволяя натрию входить в нейрон, вызывая его деполяризацию
(Рисунок 4-24). NMDA-рецепторы в состоянии покоя обычно
блокируются магнием, который вытесняется кальцием (Рисунок 4-25).
NMDA-рецепторы являются интересным типом “детекторов
совпадений”, которые открываются, и позволяют кальцию войти в
нейрон для инициации постсинаптической активности глутаматной
нейротрансмиссии только тогда, когда одновременно происходят три
события: глутамат занимает свой связывающий сайт на NMDA-
рецепторе, глицин или D-серин связывается со своим участком на
NMDA-рецепторе, и происходит деполяризация, которая дает
возможность удалить магний из канала (Рисунок 4-25 и 4-26).
Некоторые среди множества важных сигналов NMDA-рецепторов,
которые активируются, когда открыты кальциевые каналы NMDA,
включают в себя долговременную потенциацию и синаптическую
пластичность, как будет объяснено позже в этой главе.
Ключевые глутаматные пути мозга
Глутамат является вездесущим возбуждающим
нейротрансмиттером который, по -видимому, способен возбуждать
почти любой нейрон мозга. Вот почему его иногда называют “главный
переключатель”. Тем не менее, есть около полдюжины специфических
глутаматных путей, которые имеют особое значение для
психофармакологии и, особенно для патофизиологии шизофрении
(Рисунок 4-27).
Это:
(a) Кортико-стволомозговой [cortico-brainstem]
(b) Кортико-стриатный [cortico-striatal]
(c) Гиппокампо-прилежащий [hippocampal-accumbens]
(d) Таламо-кортикальный [thalamo-cortical]
(e) Кортико-таламический [cortico-thalamic]
(f) Кортико-кортикальный (прямой)
https://t.me/med1917
(g) Кортико-кортикальный (косвенный)
(a) Кортико-стволомозговой глутаматный путь. Очень важный
нисходящий глутаматный путь от кортико-пирамидальных нейронов
до нейромедиаторных центров ствола мозга, включая шов [raphe] для
серотонина, вентральную область покрышки (VTA), черную
субстанцию для дофамина и голубое пятно [locus coeruleus] для
норадреналина (путь a на Рисунке 4-27). Кортико-стволомозговой
глутаматный путь -ключевой регулятор нейротрансмиттерного релиза.
Прямая иннервация моноаминовых нейронов в стволе мозга
возбуждающими глутаматными нейронами кортикостволомозгового
пути стимулирует высвобождение нейротрансмиттера, тогда как
косвенная иннервация моноаминовых нейронов возбуждающими
кортико-глутаматными нейронами через GABA-интернейроны ствола
мозга блокирует высвобождение нейротрансмиттера.
(b) Кортико-стриатный глутаматный путь. Второй нисходящий
глутаматный выход представляет собой проекцию от кортико-
пирамидальных нейронов к полосатому комплексу [striatal complex]
(путь b на Рисунке 4-27). Этот путь известный как кортико-стриатный
путь, когда он проецируется на дорсальный стриатум или кортико-
прилежащий путь, а когда он проецируется в конкретную область
вентрального полосатого тела известный как прилежащее ядро. В
любом случае, эти нисходящие глутаматные пути оканчиваются
нейронами GABA, предназначенными для ретрансляционной станции
на другой части полосатого комплекса, именуемой бледный шар
[globus pallidus].
(c) Гиппокампо-прилежащий глутаматный путь. Другой
ключевой путь являет проекцию от гиппокампа к прилежащему ядру и
известный как гиппокампо-прилежащий путь (буква c на Рисунке 4-
27). Конкретные теории связывают этот особый путь с шизофренией
(смотрите ниже). Подобно кортико-стриатному и кортико-
прилежащему глутаматным путям (b на Рисунке 4-27), гиппокампо-
глутаматная проекция на прилежащее ядро также заканчивается на
нейронах GABA, что в свою очередь проецируется на
ретрансляционную станцию, под названием бледный шар.
(d) Таламо-кортикальный глутаматный путь. Этот путь (d на
Рисунке 4-27) переносит информацию от таламуса обратно в кору, для
обработки сенсорной информации.
https://t.me/med1917
(e) Кортико-таламический глутаматный путь. Пятый путь,
известный как кортикоталамический глутаматный путь, представляет
собой проекцию непосредственно к таламусу (путь е на Рисунке 4-27),
где он может направлять реакцию нейронов на обработку сенсорной
информации.
(f) Прямые кортико-кортикальные глутаматные пути.
Наконец, комплекс многих кортико-кортикальных путей присутствует
в пределах коры (пути f и g на Рисунке 4-27). С одной стороны,
пирамидальные нейроны могут возбуждать друг друга в коре больших
полушарий [cerebral cortex] через прямой синаптический вход со
стороны их собственных глутаматных нейротрансмиттеров (f на
Рисунке 4-27).
(g) Косвенные кортико-кортикальные глутаматные пути. С
другой стороны, один пирамидальный нейрон может подавлять другой
через косвенный вход, а именно посредством интернейронов,
высвобождающих GABA (g на Рисунке 4-27).
Гипофункция NMDA, как гипотеза шизофрении: кетамин и
фенциклидин Основная текущая гипотеза возникновения шизофрении
заключается в гипофункции глутаматной активности NMDA-
рецепторов из-за аномалий образования глутаматных NMDA-синапсов
во время нейроразвития. Эта так называемая “гипотеза шизофрении
связанная с NMDA-рецепторной гипофункцией”, частично вытекает из
наблюдений, когда NMDA-рецепторы становятся
гипофункциональными под влиянием их антагонистов - PCP
(фенциклидина) или кетамина (Рисунок 4-28), это вызывает
психотические состояния у нормальных людей очень схожие с
симптомами шизофрении. Гипотетически, генетические аномалии
также вызывают гипофункцию NMDA-рецепторов и их синапсов, что
в свою очередь приводит к развитию шизофрении. Амфетамин,
выбрасывающий дофамин, также инициирует такие психотические
состояния, как мании и галлюцинации у здоровых людей,
неотличимые от положительных симптомов шизофрении.
Привлекательность гипотезы шизофрении связанной с NMDA-
рецепторной гипофункцией заключается в том, что в отличие от
амфетамина, который активирует только положительные симптомы,
PCP и кетамин также имитирует когнитивные, негативные и
аффективные симптомы шизофрении, такие как исполнительная
https://t.me/med1917
дисфункция и уход от социума. Еще один привлекательный аспект
этой гипотезы состоит в том, что она также может объяснить
дофаминовую гипотезу шизофрении, как нисходящие последствия
гипофункции NMDA-рецепторов.
Гипофункция NMDA, как гипотеза шизофрении: неисправные
синапсы NMDA при GABA-интернейронах в префронтальной коре
Хотя NMDA-рецепторы и синапсы являются вездесущими в
мозге, а PCP или кетамин блокируют их, нынешняя ведущая теория
шизофрении предполагает, что эта болезнь может быть вызвана
аномалиями нейроразвития в формировании глутаматных синапсов на
определенном участке, а именно: при GABA-интернейронах в коре
головного мозга (смотрите g на Рисунке 4-27, а также поле 1 на
рисунке 4-29А и Рисунок 4-29В). Создается впечатление некой
ошибочности генетического программирования тех конкретных
интернейронов GABA, которые расположены в префронтальной коре и
содержат кальций-сопряженный белок, под названием парвальбумин
(Рисунок 4-29В). Эти парвальбумин-содержащие интернейроны GABA
являются дефектными постсинаптическими партнерами глутаматного
входа от пирамидальных нейронов префронтальной коры и
образовывают дефектные NMDA-рецепторы, создающие
синаптические связи с входящими пирамидальными нейронами
(Рисунок 4-29В, поле 1; в сравнении с Рисунком 4-29A, поле 1). Таким
образом, они имеют гипофункциональные NMDA-рецепторы на своих
дендритах, дефектные синапсы между аксонами глутаматных
нейронов и эндогенных дендритов GABA и, следовательно,
ошибочную глутаматергическую информацию, поступающую в
GABA-интернейрон (Рисунок 4-29В, поле 1). Эта, так называемая,
“дисконнекция” может быть генетически запрограммирована
множеством дефектных генов, которые сходятся и образовывают эти
конкретные NMDA-синапсы.
Парвальбумин-содержащие GABA-интернейроны в
префронтальной коре пациентов с шизофренией имеют другие
проблемы вследствие этой диссоциации, у них также наблюдается
дефицит фермента, что производит их собственный нейротрансмиттер
GABA (а именно, снижение активности GAD67
(глутаматдекарбоксилазы)), это вызывает компенсационное
https://t.me/med1917
увеличение количества содержащих а
2
-субъединицы GABA
A
-
рецепторов на постсинаптических аксонах - начальных сегментах
пирамидальных нейронов, которые они иннервируют (Рисунок 4-
29B, поле 2, с сравнении с Рисунком 4-29A, поле 2).
Каковы последствия дисконнекции глутамата с этими
конкретными GABA-интернейронами? Когда парвальбумин-
содержащие GABA-интернейроны не
функционируют должным образом, они не могут адекватно
ингибировать ключевые глутаматергические пирамидальные нейроны
в префронтальной коре, вызывая гиперактивность этих нейронов
(Рисунок 4-29B поле 3; в сравнении с Рисунком 4-29A поле 3). Это
гипотетически нарушает функционирование нисходящих нейронов, а в
особенности дофаминовых нейронов (Рисунки 4-30В, 4-31В и 4-32B,
поясняется ниже). Итак, один больной синапс в нейрональной схеме
может влиять на всю цепь, от GABA-интернейронов и глутаматных
нейронов, которые он иннервирует, до нисходящих дофаминовых
нейронов и далее.
Связь гипофункции NMDA с дофаминовой гипотезой
шизофрении: положительные симптомы
Комплексный набор взаимодействий позволяет глутамату
определять выпуск дофамина. Наиболее важные для шизофрении пути
глутамата, которые регулируют мезолимбический и мезокортикальный
путь, показаны на Рисунках от 4-11 до 4-16. Кортико-стволомозговой
глутаматный путь регулирует выход глутамата от коры до
нейротрансмиттерного центра ствола мозга, известного как
вентральная область покрышки (VTA), как для мезолимбической
дофаминовой проекции (путь a на Рисунке 4-27 и на Рисунке 4-30A),
так и для мезокортикальной дофаминовой проекции (путь а на Рисунке
4-27 и на Рисунке 4-32А).
В первую очередь, мы обсудим глутаматную регуляцию
мезолимбических дофаминовых нейронов (Рисунок 4-30). Создается
впечатление, что нейроны кортико-стволомозгового глутаматного пути,
которые иннервируют только проекции дофаминовых нейронов от
VTA до прилежащего ядра, то есть мезолимбический дофаминовый
путь - прямо иннервируют эти специфические дофаминовые нейроны
(рис. 4-30А) и, следовательно, стимулируют их. Можно себе
представить, что произойдет, если эти восходящие глутаматные
https://t.me/med1917
нейроны будут слишком активными (Рисунки 4-29B и 4-30B): они
вызывают гиперактивность нисходящих мезолимбических
дофаминовых нейронов (Рисунок 4-30В). Это именно то, что
предположительно происходит при шизофрении. Дофаминовая
гиперактивность этих нижестоящих мезолимбических нейронов
связана с положительными симптомами шизофрении, но фактически
вызвана гипотетической дисконнекцией восходящих глутаматных
нейронов; а именно, нарушением нейророразвития глутаматной
иннервации, последствиями которого являются дефектные и
гипофункциональные парвальбумин-сопряженные GABA-
интернейроны на NMDA-рецепторных синапсах (Рисунки 4-29B и 4-
30B).
Также возможно, что дисконнекция восходящих глутаматных
нейронов в гиппокампе способствует нисходящей мезолимбической
дофаминовой гиперактивности посредством схемы содержащей
четыре нейрона (Рисунок 4-31A). Эта схема состоит из (1)
разъедененных и неполноценных парвальбумин-сопряженных GABA-
интернейронов гиппокампа, идущих к (2) проекции от глутаматных
нейронов гиппокампа до прилежащего ядра; затем этот нейрон
последовательно проецируется на два GABA-нейрона, (3) первый
GABA-нейрон, идущий от прилежащего ядра к бледному шару и,
наконец (4) второй GABA-нейрон, идущий от бледного шара до VTA
(Рисунок 4-31A). Потеря адекватной глутаматной функции
парвальбумин-сопряженных нейронов гиппокампа может привести к
гиперактивности глутаматного выхода из глутаматных нейронов,
которые посредством этой схемы проецируются к мезолимбическим
дофаминовым нейронам в VTA, с последующей гиперактивностью
дофамина и положительными симптомами шизофрении (Рисунок 4-
31B). Стимулирование двух нейронов GABA впоследствии производит
чистый эффект дезингибиции (ингибирования ингибиции) в VTA, это
тот же результат, что и прямая стимуляция (проиллюстрировано для
префронтальной коры на Рисунке 4-30A). Итог заключается в том, что
избыточный восходящий глутаматный поток от префронтальной коры,
или же от гиппокампа может способствовать нисходящей
гиперактивности дофамина и возникновению положительных
симптомов шизофрении.
https://t.me/med1917
Связь гипофункции NMDA с дофаминовой гипотезой
шизофрении: отрицательные симптомы
Теперь мы обсудим глутаматную регуляцию мезокортикальных
дофаминовых нейронов (Рисунок 4-32). Как представляется, другие
кортико-стволомозговые глутаматные нейроны регулируют эти
уникальные дофаминовые нейроны в VTA, которые проецируются
только в префронтальную кору - мезокортикальный путь (Рисунок 4-
32A), в отличие от дофаминовых нейронов в VTA, которые
проецируются на прилежащее ядро, представляя мезолимбический
путь (Рисунок 4-30A). Таким образом, различные популяции
глутаматных нейронов регулируют различные популяции
дофаминовых нейронов. Кортико-стволомозговые глутаматные
нейроны, предназначенные для регулирования мезокортикальных
дофаминовых нейронов в VТА не прямо иннервируют
их (Рисунок 4-32А), так же как и кортико-стволомозговые
глутаматные нейроны, предназначенные для регулирования
мезолимбических дофаминовых нейронов в VTA (Рисунок 4-30A).
Вместо этого глутаматные нейроны, регулирующие мезокортикальные
дофаминовые нейроны делают это косвенно иннервацией
ингибирующих GABA-интернейронов, которые в свою очередь
иннервируют мезокортикальные дофаминовые нейроны (Рисунок 4-
32А). Таким образом, активация этих конкретных глутаматных
нейронов приводит к активации интернейронов GABA, которые затем
ингибируют мезокортикальные дофаминовые нейроны (Рисунок 4-
32A). Вы можете себе представить, что произойдет, если эти
глутаматные нейроны будут слишком активными (Рисунки 4 -29В и 4-
32B): гипоактивность мезокортикальных дофаминовых нейронов
(Рисунок 4-31B). Как и предполагается, это и возникает при
шизофрении. Дофаминовая гипоактивность мезокортикальных
дофаминовых нейронов, связана с отрицательными и когнитивными
симптомами шизофрении. Это гипотетически вызвано той же
восходящаей дисконнекцией глутамата с интернейронами GABA, что
вызывает гиперактивность мезолимбических дофаминовых нейронов,
а именно аномалию нейроразвития глутаматной иннервации
парвальбумин-сопряженных GABA-интернейронов на их NMDA-
синапсах (Рисунки 4-29B и 4-30B). Только в даном случае, это с
различными последствиями влияет на другую популяцию глутаматных
https://t.me/med1917
нейронов в префронтальной коре: а именно производством
отрицательных и когнитивных
симптомов шизофрении, в отличие от положительных симптомов.
Таким образом, высвобождение дофамина, как от
мезокортикальной, так и от мезолимбической дофаминовой проекций
регулируют разные популяции глутаматных кортико-стволомозговых
проекций; хотя, по-видимому, глутаматные нейроны, регулирующие
мезолимбический дофаминовый путь представляют оппозицию
глутаматным нейронам, которые регулируют мезокортикальный
дофаминовый путь (сравните Рисунки 4-30А и 4-32A), а все из-за
наличия или отсутствия GABA-интернейронов в VТА.
Нейроразвитие и генетика при шизофрении
Что вызывает шизофрению? Природа (то есть генетика), или
воспитание (то есть окружающая среда или эпигенетика)? Правильный
ответ такой: оба. Современная теория шизофрении больше не строится
на предположении, что один ген (чистая природа) (Рисунок 4-33), либо
же плохая мать (чистое воспитание), могут вызвать шизофрению.
Вместо этого представляется более вероятным, что шизофрения - это
“заговор” среди многих генов и многих стрессорных факторов
окружающей среды, вызывающих аномальное развитие связей мозга
на протяжении всей жизни. Фактически, не существует не только
единого гена шизофрении (или любого другого серьезного
психического расстройства) (Рисунок 4-33), не существует даже
единого гена каких-либо конкретных психиатрических симптомов,
поведения, личности или темперамента (Рисунок 4-34). Г ены не
кодируют психические заболевания или психические симптомы.
Взамен, гены кодируют белки (Рисунок 4-35). Сегодня психические
болезни, как считается, связаны частично с наследованием целой
папки состоящей из многих генов, которые несут риск психического
заболевания, особенно в комбинациях, и создают основу для этого
заболевания, но не вызывают психическое заболевание как таковое
(Рисунок 4-36). При шизофрении, каждый отдельный ген из сочетания
генов множественного риска, гипотетически кодирует тонкую
молекулярную аномалию (Рисунок 4-35). Каждый из этих генов в
единственном числе, может быть клинически безопасным, пока стресс
окружающей среды не подвергнет нагрузке эти дефектные гены. Также
это может вызывать экспрессию нормальных генов, когда они должны
https://t.me/med1917
молчать или отключать гены, которые должны быть экспрессированы
(Рисунок 4-36); процесс, именуемый эпигенетикой (кратко
обсуждается в Главе 1: Рисунок 1-30).
Таким образом, психические заболевания связаны не только с
генами, содержащими дефектные DNA и с функциями белков, которые
они кодируют; но также и с нормальными генами, которые производят
нормально функционирующие белки, но активируются или
заглушаются в неподходящее время окружающей средой (природой и
воспитанием, Рисунок 4-36). В случае шизофрении, проблема, по-
видимому, заключается в “разъединении” нейронов, особенно в
гиппокампе и префронтальной коре, в частности в глутаматных
синапсах с NMDA-рецепторами, которые становятся
гипофункциональными. Стресс, травматический опыт, обучение,
сенсорные переживания, безсонница, токсины и наркотики - все это
примеры того, как нормальные гены, как те, что регулируют
формирование и удаление синапсов, включаются и выключаются
средой (Рисунок 4-36). В частности, использование каннабиса
представляет собой злокачественный стрессорный фактор уязвимости
для шизофрении. Это все примеры понятия “опытно-зависимого”
гипотетически ненормального развития синаптических соединений
приводящего к шизофрении, как на основе собственного опыта
пациента, так и на основе генов, которые он получил из этого опыта.
Таким образом, при шизофрении человек не только гипотетически
наследует многие неправильные гены, которые могут образовывать
NMDA-рецептор-содержащие глутаматные синапсы, но теоретически
также получает значительный опыт из стрессорной среды,
вызывающей аномальную экспрессию или аномальное глушение
нормальных генов, в определенной последовательности, приводящей к
этому заболеванию (Рисунок 4-36).
Лучшим доказательством того, что окружающая среда вовлечена в
шизофрению заключается в том, что только половина идентичных
близнецов - пациентов с шизофренией, также имеют шизофрению.
Таким образом, обладание идентичными генами, не есть достаточным
фактором шизофрении, но предположительно эпигенетика также
может играть роль, в том, что пострадавший близнец не только
экспрессирует некоторые неправильные гены, которые не должны
поддаваться экспрессии; но также экспрессирует некоторые
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана