Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
высобождением занимают 50% или более DAT на меньшей частоте и
за более продолжительный срок. В то время стимуляторы более
приемлемы и полезны в случае синдром дефицита внимания и
гиперактивности (ADHD), что обсуждается более подробно в Главе 12.
Вопрос, который должен быть рассмотренный здесь, заключается в
том является ли отсроченное начало и долговременное заполнение
DAT желательным решением для положительного АД-эффекта. Таким
образом, слишком большая или быстрая DAT-блокада может
приводить к злоупотреблению, а очень маленькое ингибирование DAT
может быть неэффективным. Однако для АД-эффекта хватает
ингибирования DAT с достаточно медленным стартом и длительной
продолжительностью действия.
Бупропион не особо известен, как препарат злоупотребления и не
занесен в списки наркотических средств. Он имеет доказанную
эффективность лечения никотиновой зависимости, в соответствии с
тем, что оккупирует DAT в стриатуме и прилежащем ядре. Это
действие эффективно для снижения тяги, но не является достаточным
для злоупотребления (Рисунок 7-37C). Это обсуждается далее в Главе
14 о злоупотреблении наркотическими веществами и системой
вознаграждения. Возможно, это также дает понимание того, как
работает бупропион при депрессии, в сочетании с равным действием
на NET (Рисунки 7-37A и B). Клинические наблюдения пациентов с
депрессией также согласуются с DAT и NET как механизмом
бупропиона, поскольку этот агент особенно полезен для
редуцирования “сниженного положительного аффекта” (смотрите
Рисунок 6-46), в том числе симптомов потери счастья, радости,
интереса, удовольствия, энергии, энтузиазма, внимательности и
уверенности в себе.
Бупропион первоначально вышел на рынок только в USA как
препарат немедленного высвобождения с употреблением в качестве
антидепрессанта три раза в день. Разработка формы для приема два
раза в день (бупропион SR), а в последнее время и один (бупропион
XL) не только уменьшила частоту судорожных припадков на пиковых
плазменных уровнях препарата, но также увеличила удобство приема
и комплаентность. Таким образом, использование немедленной формы
бупропиона почти забыто из-за появления XL. Теперь, когда
дженерики бупропиона SR и XL существуют в USA, есть некоторые
https://t.me/med1917
разногласия относительно того, являются ли они столь же
эффективными и совместимыми, как и оригинальные фирменные
препараты в пролонгированной форме. Бупропион обычно активирует
или даже стимулирует. Интересно, что бупропион не вызывает
назойливой сексуальной дисфункции, которая часто наличествует при
приеме АД, действующих путем ингибирования SERT, вероятно,
потому что он не имеет значимого серотонинового действия. Таким
образом, он оказался полезным антидепрессантом, не только для
пациентов, которые не переносят серотонинергические побочные
эффекты SSRI, но также и для больных, чья депрессия не реагирует на
серотонинергический подъем. Как обсуждалось выше, учитывая его
фармакологический профиль, бупропион особенно нацелен на
симптомы “синдрома дофаминового дефицита” и “снижения
положительного эффекта” (Рисунок 6-46). Почти каждый
практикующий клиницист знает, что пациенты, у которых есть
остаточные симптомы снижения положительного аффекта после
лечения SSRI или SNRI, или кто развивает эти симптомы как
побочный эффект SSRI или SNRI, часто имеют выгоды от перехода на
бупропион или от аугментации их лечения SSRI или SNRI с помощью
бупропиона. Сочетание бупропиона с SSRI или SNRI является
теоретически обоснованой стратегией, охватывающий все портфолио
симптомов от сниженного положительного до повышенного
отрицательного аффекта (Рисунок 6-46).
Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (NRI)
Хотя некоторые трициклические антидепрессанты (например,
дезипрамин, мапротилин) блокируют обратный захват норадреналина
более эффективно, чем блокируют SERT, даже эти трициклики не
столь избирательны, поскольку они все еще блокируют многие другие
рецепторы, такие как ai-адренергические, Hi-гистаминовые и
мускариновые холинергические рецепторы, как это делают все ТСА.
Трициклические антидепрессанты обсуждаются далее в этой главе.
Первый по-настоящему избирательный ингибитор обратного
захвата норадреналина, вышедший на рынок в Европе и других
странах это ребоксетин; первым в USA является атомоксетин (Рисунок
7-38). Оба эти соединения являются селективными NRI и у них
отсутствуют дополнительные нежелательные связывающие свойства
трициклических антидепрессантов. Ребоксетин одобрен как АД в
https://t.me/med1917
Европе, но не в USA. Широкие тестирования в USA предполагали
противоречивую эффективность при большой депрессии с возможно
меньшей эффективностью, чем SSRI; поэтому ребоксетин был
исключен из дальнейшего использования как антидепрессант.
Атомоксетин и не разрабатывался как антидепрессант, он изначально
представлял собой препарат для лечения синдрома гиперактивности и
дефицита внимания (ADHD) в USA и других странах. Лечение ADHD
обсуждается в Главе 12.
Многие важные концепции ингибирования NET уже были
рассмотрены в разделе по SNRI выше. Это включает в себя
наблюдения, что ингибирование NET не только поднимает NE на всех
норадреналиновых нейронных проекциях в результате диффузии, но
также повышает уровни DA в префронтальной коре (Рисунок 7-34). Он
также включает в себя как терапевтические и побочные эффекты
ингибирования NET. Существует вопрос о том, имеет ли
избирательная NET-блокада какой-либо другой клинический профиль,
в сравнении с тем, когда NET-ингибирование происходит
одновременно с SERT, например, при введении SNRI или когда
селективный NRI комбинируется с приемом SSRI. Различие может
заключаться в том, что ингибиторы NET, которые являются
селективными, как правило, дозируются, так что существует большая
доля загрузки NET, близкая к насыщенности, сравнивая с захватом
норадреналиновых рецепторов на SNRI или NDRI, которые, как
упоминалось выше, может занимать существенно меньше NET на
клинически эффективной для антидепрессанта дозе. Эта более
высокая степень использования NET для селективных ингибиторов
NET может быть необходимой для оптимальной эффективности при
депрессии или ADHD, при отсутствии одновременного ингибирования
SERT или DAT, для суммации или синергизма. Одним из интересных
наблюдений является то, что высокие степени избирательного захвата
NET, также могут быть седативными для некоторых пациентов.
Возможно, это связано с “перенастройкой” норадренергического
выхода в кортикальных пирамидальных нейронах, что обсуждается в
Главе 12 о ADHD. Существует мало документации о том, что
ингибирование NET так же полезно для тревожных расстройств, как
ингибирование SERT. Ни один из NRI, рассмотренных выше, не
является одобренным для тревожных расстройств, хотя атомоксетин
https://t.me/med1917
одобрен для лечения взрослых с ADHD. Гиперактивность часто
сопутствует тревожным расстройствам. Новый избирательный NET
ингибитор, иногда называемый NERI (ингибитор обратного захвата
норадреналина) известный как эдивоксетин, находится на
тестировании в качестве аугментирующего агента для SSRI в
депрессии (Рисунок 7-38).
Агомелатин
Депрессия может изменить циркадные ритмы, вызывая фазу
задержки цикла сна/бодрствования (Рисунок 7-39). Степень этой
задержки фазы коррелирует с тяжестью депрессии. Многочисленные
физиологические измерения суточных ритмов также изменяются, от
сглаживания дневного цикла температуры тела до повышения
секреции кортизола в течение дня и уменьшения секреции мелатонина,
уровень которого обычно достигает пика ночью и в темноте (Рисунок
7-40). Подъем секреции кортизола и аномалии HPA (гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковой) оси при депрессии также обсуждаются
в Главе 6 (смотрите Рисунки 6-39A и 6-39B). Другие нарушения
нормальных циркадных ритмов включают сокращение BDNF
(нейротрофический фактор мозга) и нейрогенеза, что обычно имеет
пики по ночам (также обсуждалось в Главе 6: смотрите Рисунки от 6-
36 до 6-38). Десинхронизация биологических процессов настолько
распространена при депрессии, что правдоподобно характеризовать ее
как фундаментально циркадную болезнь. Возможно, что она вызвана
“нарушенными” циркадными часами. Многочисленные гены
действуют циркадно, чувствительно к ритмам света-темноты их
называют часовыми генами. Аномалии в различных часовых генах
были связаны с аффективными расстройствами. Также существует
предположение, что депрессия - это болезнь со сбитыми циркадными
часами, что является недавней демонстрацией того, что конкретные
фармакологические механизмы, а именно мелатонинергические
действия в сочетании с моноаминергическими действиями - могут
повторно синхронизировать суточные ритмы в депрессии, по существу
фиксируя нарушенные циркадные часы и тем самым оказывая
антидепрессивный эффект. Агомелатин - антидепрессант, одобренный
во многих странах за пределами USA; он является агонистом
мелатониновых МТ
Г
и MT2-рецепторов и антагонистом 5HT
2C
-
рецепторов (Рисунок 7-41). Действие антагонистов 5HT
2C
обсуждается
https://t.me/med1917
в Главе 5 и является свойством АД флуоксетина и миртазапина, а
также атипичных антипсихотических препаратов с антидепрессивной
активностью - кветиапина и оланзапина. Рецепторы 5HT
2C
расположены не только в ядрах шва среднего мозга, но и в
префронтальной коре, где они регулируют высвобождение дофамина и
норадреналина (смотрите Рисунки 5-52A и 5-52B). 5НТ
2С
-рецепторы
также локализованы в супрахиазматическом ядре (SCN) гипоталамуса,
“пейсмейкеры” мозга, где они взаимодействуют с мелатонином
(Рисунки от 7-42А до 7-42D). Свет обнаруживается сетчаткой на
протяжении дня, и эта информация перемещается в SCN через
ретиногитопаламический тракт (Рисунок 7-42А), который обычно
синхронизирует многие нисходящие циркадные ритмы от SCN.
Например, как рецепторы мелатонина, так и 5НГ
2С
-рецепторы
колеблются в циркадном порядке в SCN, с высокой рецепторной
экспрессией в ночное/темное время и низкой - среди дня/при свете.
Что имеет смысл, поскольку мелатонин секретируется только ночью и
в темноте (Рисунок 7-42B). Однако при депрессии циркадные ритмы
“не синхронизированы”, включая низкую секрецию мелатонина ночью
и многочисленные другие нарушения (Рисунки 7-39, 7-40, 7-42C).
Агомелатин, стимулируя мелатониновые рецепторы в SCN и
одновременно блокируя 5НТ
2С
-рецепторы, ресинхронизирует
суточные ритмы, отменяет фазовую задержку депрессии и таким
образом, оказывают антидепрессивное действие (Рисунок 7-42D).
Мелатонергических действий недостаточно для АД-эффекта,
поскольку сам мелатонин и селективный агонист мелатониновых
рецепторов MTi и MT
2
не имеют доказанного антидепрессивного
действия. Антагонизм 5HT
2C
работает сопряженно с MT
1
/MT
2
-
агонизмом, влияющим на секрецию мелатонина шишковидной
железой, особенно путем регулирования подавления секреции
мелатонина светом. Сочетание 5HT
2C
-антагонизма плюс M^/
МТ^агонизм создает многочисленные биологические эффекты,
которые не вызваны ни одним из механизмов, в частности: усиление
нейрогенеза и BDNF; сброс фаз сна/бодрствования и темноты/света;
уменьшение вызванного стрессом высвобождения глутамата;
регулирование нисходящие каскадов передачи сигналов и часовых
генов; ресинхронизация циркадных ритмов и, в большинстве случаев,
https://t.me/med1917
АД-эффект. Мало того, что 5HT
2C
-активность повышает
норэпинефрин и дофамин в префронтальное коре, но с одновременной
стимуляцией MT
1
и MT
2
, очевидно, агомелатин ресинхронизирует
циркадные ритмы, которые потенциально могут оптимизировать эти
изменения моноаминовой регуляции (Рисунок 7-43).
Альфа-2-антагонистические действия и миртазапин
Альфа-2 (а
2
) антагонизм является еще одним способом усиления
моноаминовой передачи и проявления АД-действия. Напомним, что
норадреналин отменяет свой собственный выпуск, взаимодействуя с
пресинаптическими а
2
-авторецепторами на норадренергических
нейронах, как обсуждалось в Главе 6 и показано на Рисунках 6 -28 и 6-
29. Поэтому, когда вводится антагонист а
2
, NA больше не может
препятствовать своему собственному выпуску и норадренергические
нейроны, таким образом, будут дезингибированны в части
аксональных терминалей. Например, в ядрах шва и в коре головного
мозга (Рисунок 7-44А).
Напомним также, что норэпинефрин отключает высвобождение
серотонина путем взаимодействия с пресинаптическими а
2
-
гетерорецепторами на серотонинергических нейронах (Рисунок 6-
30С). Антагонисты альфа-2 блокируют норэпинефрин препятствуя
блокаде серотонина, поскольку а
2
-гетерорецепторы на серотониновых
аксональных терминалях блокируются даже в присутствии
норадреналина (Рисунок 7-44B). Поэтому серотонинергические
нейроны растормаживаются, а выделение серотонина усиливается
(Рисунок 7-44B). Антагонисты, действующие на аксональных
терминалях “обрезают тормозной кабель” норадренергической
блокады (NE наступает на тормоз, чтобы предотвратить выпуск 5HT,
показанный на Рисунке 6-30C, блокируется на Рисунке 7-44B).
Второй механизм увеличения высвобождения серотонина после
введения а
2
-антагониста представляется более важным. Напомним, что
NA нейроны голубого пятна иннервируют клеточные тела
серотонинергических нейронов в ядрах шва среднего мозга и
стимулируют выделение серотонина из аксональных терминалей через
постсинаптические а
1
-рецепторы на клеточном теле 5НТ-нейрона
(Рисунок 6-30В). Таким образом, когда а
2
-антагонисты вызывают
https://t.me/med1917
высвобождение норэпинефрина в ядрах шва (Рис. 7-44A, вставка 2). В
свою очередь это вызывает стимуляцию постсинаптических а
1
-
рецепторов на клеточных телах в этой области (Рисунок 7-44В, поле
2), тем самым усиливая нисходящий поток серотонина из аксональных
терминалей, например, в коре, как показано на Рисунке 7-44C, поле 1.
Это схоже с нажатием на ускоритель серотонина. Таким образом,
антагонисты а
2
“обрезают тормозной кабель” (рис. 7-44B) и
“нажимают на ускоритель” (Рисунок 7-44C), усиливая высвобождение
5HT. Следовательно, действия антагониста альфа-2 дает двойное
улучшение как выпуска 5HT, так и NE, но в отличие от SNRI они
обладают этим эффектом за счет другого механизма, не связанного с
блокадой транспортеров. Эти два механизма, блокада моноаминовых
транспортеров и а
2
-активность, являются синергическими, так что их
одновременное блокирование дает гораздо более мощный
дезингибирующий сигнал на эти два нейротрансмиттера, по
сравнению с блокировкой одного механизма. По этой причине,
антагонист а
2
миртазапин часто назначают в сочетании с SNRI для
лечения случаев, которые не реагируют на SNRI-монотерапию. Эту
комбинацию иногда называют “калифорнийским ракетным топливом”
из-за потенциально мощного антидепрессивного действия,
вытягивающего пациента из глубин депрессии.
Несмотря на то, что не существует селективного а
2
-антагониста
используемого в качестве антидепрессанта, есть несколько препаратов
с яркими свойствами а
2
, включая миртазапин, миансерин и некоторые
атипичные антипсихотики, обсуждающиеся в Г лаве 5 (смотрите
Рисунок 5-37). Миртазапин не блокирует моноаминовые
транспортеры. Однако он не только оккупирует а
2
-рецепторы, но имеет
сильные дополнительные антагонистические действия относительно
5HT
2A
-, 5HT
2C
-, 5HT
3
и Hi-рецепторов (Рисунок 7-45). Два других
антагониста а
2
продаются как антидепрессанты в некоторых странах
(но не в USA), а именно, миансерин (во всем мире, кроме USA) и
сетиптилин (Япония). В отличие от миртазапина, миансерин также
обладает мощными свойствами антагониста а
1
, которые, как правило,
уменьшают его способность улучшать 5HT-трансмиссию, так что этот
препарат усиливает преимущественно норадренергическую передачу,
https://t.me/med1917
однако обладает свойствами антагониста относительно 5HT
2A
-,
5HT
2C
-, 5HT
3
и Н
1
-рецепторов (Рисунок 7-45).
Действия 5НТ
2С
-антагонистов в качестве потенциального АД-
механизма обсуждаются выше по отношению к агомелатину, а также в
Главе 5, и теоретически вносят вклад в антидепрессивное действие
миртазапина и миансерина. Н
1
-антигистаминные действия
миртазапина и миансерина (Рисунок 7-45), избавляют от бессонницы,
и убирают тревогу, но также могут вызвать неуместную сонливость в
течение дня. В сочетании с 5HT2C-антагонизмом, описанным выше,
Н
1
-антигистаминные действия миртазапина могут также вызвать
набор веса (Рисунок 7-45).
Действие 5НТ
3
-антагонистов
5HT
3
-рецепторы локализованы в хеморецепторах триггерной
зоны ствола мозга, где они управляют тошнотой и рвотой, а также в
желудочно-кишечном тракте, где они опосредуют тошноту, рвоту и
диарею/подвижность кишечника при их стимуляции. Блокирование
этих рецепторов может защищать от индуцированных серотонином
желудочно-кишечных побочных эффектов, которые часто
сопровождают агенты, увеличивающие выпуск 5HT.
5HT
3
-рецепторы в головном мозге также регулируют
высвобождение различных нейротрансмиттеров, особенно
норэпинефрина и ацетилхолина (Рисунок 7-46А), но также
предположительно серотонина, дофамина и гистамина. Серотонин,
действующий на 5НТ
3
-рецепторы, уменьшает выпуск этих
нейротрансмиттеров (Рисунок 7-46В), поэтому блокада 5HT3
вызывают растормаживание и усиление этих рецепторов (Рисунок 7-
46C). Таким образом, такие агенты, как миртазапин со свойствами
антагониста 5HT
3
, должен усиливать выпуск различных
нейротрансмиттеров, что в свою очередь способствует АД-активности.
Миансерин обладает свойствами антагониста 5HT
3
, как и некоторые
атипичные нейролептики. Мощный 5HTз-антагонизм также являет
собой одно из пяти мультимодальных фармакологических действий
экспериментального антидепрессанта вортиоксетина, на последних
клинических испытаниях.
Антагонисты/ингибиторы обратного захвата серотонина (SARI)
https://t.me/med1917
Прототип препарата, который блокирует 2А и 2С (5HT
2A
и 5HT
2
q,
а также обратный захват 5НТ; тразодон [триттико], классифицируемый
как антагонист/ингибитор обратного захвата серотонина (SARI) или, в
более полном объеме, как антагонист 2А/2С и ингибитор обратного
захвата серотонина (Рисунок 7-47). Нефазодон - еще один SARI с
надежными действиями 5НТ
2А
-антагониста и более слабым сродством
относительно 5HT
2C
и SERT, но он редко используется из-за
идиосинкразической гепатотоксичности (Рисунок 7-47). Тразодон -
очень интересный агент, поскольку он действует как два разных
препарата, в зависимости от дозы и формы. Мы обсудили
аналогичную ситуацию в Главе 5 для кветиапина и отобразили это на
Рисунках от 5-47 до 5-50.
Разный препарат на разных дозировках?
Комбинация действий антагонизма 5HT
2A
/5HT
2C
совместно с
ингибированием SERT происходит только на умеренной и высокой
дозе тразодона (Рисунок 7-48). Дозировки ниже, чем необходимо для
АД-активности, часто используются для эффективного лечения
бессонницы. Низкие дозы применяются для использования препарата,
как антагониста 5HT
2A
-, H
r
и ai-рецепторов, но они недостаточно
эффективны для блокады SERT или 5HT
2C
(Рисунок 7-48). Как
обсуждалось в Главе 5 и проиллюстрировано на Рисунке 5-38,
блокируя возбуждающую систему головного мозга с помощью
антагонизма H
1
и a
1
можно вызвать седативный эффект или сон.
Вместе со свойствами антагониста 5HT
2A
это может объяснить
механизм того, как тразодон используется в качестве гипнотика
(Рисунок 7-48). Поскольку бессонница является одним из наиболее
частых остаточных симптомов депрессии после лечения SSRI
(обсуждается ранее в этой главе и проиллюстрировано на Рисунке 7-5),
снотворное часто необходимо для пациентов с большим депрессивным
эпизодом. Мало того, что гипнотик помогает уснуть, лечение у
пациентов с большой депрессией может также увеличить темпы
ремиссии за счет улучшения других симптомов, таких как потеря
энергии при депрессии. Это может иметь место не только для низкой
дозы тразодона, но также и для комбинации антидепрессанта с
седативными снотворными средствами (такими как эзопиклон и
другие) в целом, до тех пор, пока этот симптом не редуцируется.
https://t.me/med1917
Таким образом, способность малых доз тразодона улучшать сон у
пациентов с депрессией может быть важным механизмом, при котором
триттико способно увеличивать эффективность других
антидепрессантов.
Тразодон ингибирует 5HT
2A
-рецепторы на любой клинической
дозе, но чтобы получить антидепрессивное действие за счет
ингибирования SERT, дозу необходимо увеличить, таким образом,
повышается уровень серотонина (Рисунок 7-48). Однако подъем
уровня серотонина с помощью триттико отличаются от того, как
SSRI/SNRI делает это. А именно, SSRI/SNRI увеличивают 5НТ-
трансмиссию, воздействуя на все серотониновые рецепторы,
теоретически с терапевтическими действиями путем стимулирования
5HT
1A
, и с побочными эффектами, такими как “высокая стоимость
дел”, одновременно стимулируя 5HT
2A
- и 5HT
2C
-, а также другие 5HT-
рецепторы, что теоретически вызывает сексуальную дисфункцию,
бессонницу и активацию/беспокойство (Рисунок 7-49A).
Однако стимуляция триттико 5НТ
1А
-рецепторов повышает
уровень серотонина, в то время как транспортер SERT ингибирован, а
рецепторы 5HT
2A
и 5HT
2C
заблокированы тразодоном (Рисунок 7-
49B). Этот фармакологический профиль изменяет клиническое
портфолио тразодона, и объясняет, почему он не связан с сексуальной
дисфункцией или бессонницей/беспокойством, а как-раз предназначен
для преодоления этих побочных эффектов. Тот же клинический
профиль относится к другим агентам с антагонизмом 5HT
2A
, как
атипичные антипсихотики и миртазапин, при добавлении к SSRI/SNRI,
они изменяют клинический профиль SSRI/SNRI, которые назначены в
монотерапии (Рисунок 7-49). Кроме того, комбинация антагонизма
5HT
2A
со стимуляцией 5HT
1A
вызывает усиление нисходящего потока
как глутамата, так и дофамина, как описано в Главе 5 и показанно на
Рисунках 5-15 и 5-16. Это в свою очередь может вносить вклад в
профиль АД-агентов, которые одновременно блокируют 5HT
2A
- и
стимулируют 5HT^-рецепторы, такие как тразодон, миртазапин,
некоторые атипичные антипсихотики и комбинация SSRI/SNRI с этими
различными лекарственными средствами, которые представляют собой
5HT
2A
-антагонисты.
Разный препарат в разных формах?
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана