Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
Поскольку фармакологические цели СН недостаточно
установлены, новые СН, как правило, относятся к тем же областям,
что и нынешние препараты: именно АП и новые противосудорожные
препараты. Новые исследования также нацеливаются на новые
способы блокирования глутаматной активности или привязки к
сигма-1 (о1) участку. Как кетамин, так и декстрометорфан действуют
на этих участках и обсуждаются в Г лаве 7 (смотрите также Рисунки от
7-90 до 7-94).
Резюме
Стабилизаторы настроения значительно развились в последние
годы. К ним относятся агенты, которые склонны устранять манию,
предотвращать маниакальные рецидивы, а также агенты, которые
склонны устранять депрессии и относятся к биполярной депрессии,
предотвращая депрессивные рецидивы. Многочисленные препараты с
различными механизмами действия - СН, особенно литий, различные
антиконвульсанты и ААП. Из-за границ эффективности и
переносимости современных СН, комбинированная терапия - это
исключение. Имеются данные о том, как сочетать агенты, облегчать
все симптомы биполярного расстройства и предотвращать рецидивы,
но лечение БАР на сегодняшний день относится к области
психофармакологического искусства.
В этой главе будет представлен краткий обзор тревожных
расстройств и методов их лечения. Сюда входит информация о том, как
подтипы тревожного расстройства пересекаются друг с другом и с
БДР. Клинические описания и формальные критерии
диагностирования разновидностей тревожных расстройств
рассмотрены мимоходом. Читателю следует обратиться к
классическим источникам для получения этого материала. Данная
дискуссия подчеркивает то, как открытия относительно
функционирования различных циклов головного мозга и
нейротрансмиттеров - особенно тех, которые сосредоточены на
миндалине, - воздействуют на наше понимание страха и тревоги,
симптомы, которые выражаются по всему спектру тревожных
расстройств.
Цель этой главы - ознакомить читателя с идеями клинических и
биологических аспектов тревожных расстройств, для понимания
механизмов действия различных методов их лечения, обсуждаемых на
https://t.me/med1917
этом пути. Многие из этих методов широко обсуждаются в других
главах. Для получения подробной информации о механизмах
использования анксиолитических средств лечения депрессии (тоесть
определенных антидепрессантов), читатель должен вернуться к Главе
7. Относительно тех анксиолитиков, которые используются при
хронической боли (то есть некоторых противосудорожных средств),
читатель может открыть Главу 10. Обсуждения в этой главе находятся
на концептуальном, а не на прагматическом уровне. Читатель должен
обратиться к стандартной справочной литературе (например,
сопутствующей книге Stahl’s Essential Psychopharmacology: the
Prescriber’s Guide) для получения подробной информации о дозах,
побочных эффектах, лекарственном взаимодействии и ответов на
другие вопросы, связанных с назначением этих препаратов в
клинической практике.
Симптомы тревожного расстройства
Когда тревога представляет собой тревожное расстройство?
Тревога - это нормальная эмоция при обстоятельствах
представляющих угрозу, она считается частью эволюционной реакции
выживания - “борьба или бегство”. Следует принять во внимание, что
она может быть нормальной или даже адаптивной реакций, когда
атакует саблезубый тигр (или его современный эквивалент). Однако
имеется много обстоятельств, в которых наличие тревоги является
неуместным и представляет собой психическое расстройство.
Представление тревоги как психиатрического расстройства быстро
эволюционирует, оно характеризуется понятиями основных симптомов
чрезмерного страха и беспокойства (центральные симптомы
тревожных расстройств на Рисунке 9-1), по сравнению с большой
депрессией, основными симптомами которой являются подавленное
настроение или потеря интереса (центральные симптомы большого
депрессивного расстройства на Рисунке 9-1).
Тревожные расстройства имеют существенное количество
симптомов пересекающихся с большой депрессией (смотрите
симптомы окружающие ядро, представляющее главные особенности,
показанные на Рисунке 9-1), в частности нарушения сна и
концентрации внимания, усталость и психомоторные/возбуждающие
симптомы. Каждое ТР также имеет большие симптомы
накладывающиеся на другие ТР (Рисунки от 9-2 до 9-5). Широко
https://t.me/med1917
распространена коморбидность тревожных расстройств не только с
большой депрессией, но и друг с другом. Многие пациенты со
временем переходят ко второму или даже третьему сопутствующему
тревожному расстройству. Наконец, ТР часто коморбидны со многими
другими кондициями, такими как злоупотребление наркотическими
веществами, синдромом дефицита внимания и гиперактивности,
биполярным расстройством, синдромом хронической боли,
нарушениями сна.
Итак, что же такое тревожное расстройство? Все эти
расстройства, по-видимому, сохраняют базовые свойства одной из
форм тревоги или страха в сочетании с некоторой формой
беспокойства, но их естественная история с течением времени
показывает их взаимные превращения одного состояния в другое.
Далее они развиваются в полное выражение симптомов синдрома
тревожного расстройства (Рисунок 9-1), затем он отступает на
подсиндромальные симптоматические уровни, чтобы через некоторое
время появиться снова в качестве классического или другого
тревожного расстройства (Рисунки от 9-2 до 9-5) или же большой
депрессии (Рисунок 9-1). Поскольку ТР связаны с базовыми
симптомами страха и беспокойства (Рисунки 9-1 и 9-6) и, как мы
увидим дальше в этой главе, в основном, они лечатся одними
препаратами, включая многие из тех агентов, которые применяют при
большой депрессии, возникает вопрос - какая разница между одним
тревожным расстройством и другим? Кроме того, можно спросить, в
чем различие между большой депрессией и тревожными
расстройствами? Представляют ли они действительно разные
расстройства, или же являются различными аспектами одной и той же
болезни?
Пересечение симптомов БДР и ТР
Хотя базовые симптомы большой депрессии (подавленное
настроение или потеря интереса) отличаются от базы тревожного
расстройства (страх и беспокойство), существует много совпадений
относительно других симптомов, которые играют роль в диагностике
как большого депрессивного эпизода, так и нескольких различных
тревожных расстройств (Рисунок 9-1). Эти пересекающиеся
особенности включают проблемы со сном и концентрацией, усталость,
а также психомоторные/возбуждающие симптомы (Рисунок 9-1).
https://t.me/med1917
Таким образом, легко понять, как развитие или редукция всего
нескольких дополнительных симптомов могут превратить большой
депрессивные эпизод в тревожное расстройство (Рисунок 9-1) или
одно ТР в другое (Рисунки от 9-2 до 9-5).
С терапевтической точки зрения имеет не столь большое
значение, какой специфический диагноз обнаруживается на спектре
расстройств (Рисунки от 9-1 до 9-5). То есть, лечение первой линии
может не иметь больших различий, относительно пациента, который в
настоящее время имеет большой депрессивный эпизод плюс симптомы
тревоги (но не тревожное расстройство) в сравнении с пациентом, у
которого диагностирован депрессивный эпизод плюс коморбидное
тревожное расстройство с полным спектром критериев тревожных
симптомов. Несмотря на то, что со временем может быть полезным
определить конкретные диагнозы для данных пациентов и
документировать эволюцию симптомов, акцент ставится на
психофармакологической позиции симптомориентированной
терапевтической стратегии для пациентов с любым из этих
расстройств. Поскольку мозг организован не в соответствии с DSM, но
в соответствии с мозговыми циклами с функциональной
топографической локализацией. То есть, к индивидуальному пациенту
могут быть адаптированы конкретные методы путем деконструкции
любого расстройства на список конкретных симптомов, которые
испытывает данный пациент (смотрите Рисунки от 9-2 до 9-5), а затем
сопоставления этих симптомов с гипотетически нарушенными
мозговыми циклами, которые регулируются специфическими
нейротрансмиттерами. Это нужно для рационального выбора и
комбинирования психофармакологических методов лечения с целью
устранения всех симптомов и получения ремиссии.
Пересечение симптомов различных ТР
Хотя существуют разные диагностические критерии различных
ТР (Рисунки от 9-2 до 95), они постоянно меняются, и многие
клиницисты больше не рассматривают обсессивно-компульсивное
расстройство как тревожное (ОКР обсуждается в Главе 14 по
импульсивности). Все ТР имеют параллельные симптомы тревоги/
страха в сочетании с беспокойством (Рисунок 9-6). Заметный прогресс
был достигнут в понимании циклов, лежащих в основе базовых
симптомов тревоги тревоги/страха, инициированных всплеском
https://t.me/med1917
нейробиологических исследований миндалины (Рисунки от 9-7 до 9-
14). Связи между миндалиной, циклами страха и лечением симптомов
тревоги/страха вдоль всего спектра тревожных расстройств
описываются в этой главе.
Беспокойство является вторым основополагающим симптомом,
спектра тревожных расстройств (Рисунок 9-7). Этот симптом
гипотетически связанный с функционированием кортико-стриато-
таламо-кортикальной (КСТК) петли. Связи между цепями КСТК,
“петлями беспокойства” и терапией этого симптома вдоль всего
спектра ТР также обсуждаются в этой главе (смотрите Рисунки от 9-15
до 9-17, 9-26 и 9-29). Мы должны видеть, что отличия одного ТР от
другого заключаются не в анатомической локализации, или же
медиаторах, регулирующих страх и беспокойство при каждом из этих
нарушений (Рисунки 9-6 и 9-7), но специфической природой
нарушений этих же циклов при различных ТР. То есть, при
генерализованном тревожном расстройстве (ГТР), нарушение работы
миндалины и циклов беспокойства КСТК могут быть гипотетически
устойчивыми или неустойчивыми, но не тяжелыми (Рисунок 9-2),
тогда как при паническом расстройстве нарушения могут быть хоть
непостоянными, но катастрофическими и непредвиденными (Рисунок
9-3) или ожидаемыми при социальной тревоге (Рисунок 9-4).
Неисправность цикла может быть травматической по происхождению
и обусловленной посттравматическим стрессовым расстройством
(ПТСР: Рисунок 9-5).
Миндалина и нейробиология страха
Миндалина - мозговой центр миндалевидной формы,
расположенный рядом с гиппокампом, он обладает важными
анатомическими связями, которые позволяют интегрировать
сенсорную и когнитивную информацию, а затем определять,
возникнет ли реакция страха. В частности, воздействие или чувство
страха может регулироваться посредством реципрокных соединений,
которые разделяет миндалина с основными областями
префронтальной коры, которые регулируют эмоции, а именно
орбитофронтальной и передней корой головного мозга (Рисунок 9-8).
Однако страх - это не просто чувство. Респонс на страх также могут
включать в себя ответные моторные реакции. В зависимости от
особенностей темперамента, эти реакции могут выражаться борьбой,
https://t.me/med1917
бегом или застыванием на месте. Моторные реакции страха частично
регулируются соединениями между миндалиной и околопроводной
серой областью ствола головного мозга (Рисунок 9-9).
Существуют также эндокринные реакции, которые сопровождают
страх, частично из-за связей между миндалиной и гипоталамусом,
вызывая изменения в оси ГГН (гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой) и, следовательно, подъем уровня кортизола.
Быстрый рост кортизола направленный на повышение вероятности
выживания, при столкновении с реальной, но кратковременной
угрозой. Однако хроническая и постоянная активация этого аспекта
реакции страха может привести к увеличению числа медицинских
коморбидностей, включая рост частоты коронарной артериальной
болезни, диабета 2 типа и инсульта (Рисунок 9-10), а также
потенциально ведет к атрофии гиппокампа (обсуждается в Главе 6 и
показано на Рисунке 6-39B). Во время страха также может меняться
частота дыхания, которая регулируется в частности, соединениями
миндалины и парабрахиального ядра ствола головного мозга (Рисунок
9-11). Адаптивный ответ на страх - увеличение частоты дыхания при
появлении реакции борьба/бег предназначен для увеличения
вероятности выживания, но в избытке это может привести к
нежелательным симптомам - одышке, обострению астмы или ложному
чувству удушья (Рисунок 9-11). Все эти симптомы распространены
при тревоге, а особенно во время панических атак.
Вегетативная нервная система настроена на страх, и способна
инициировать ответ сердечно-сосудистой системы, такой как
увеличение пульса и артериального давления для борьбы/бега и
выживания во время реальных угроз. Эти вегетативные и
сердечнососудистые ответы опосредуются соединениями между
миндалиной и голубым пятном, домом норэпинефриновых клеток
(Рисунок 9-12, норадренергические нейроны обсуждаются в Главе 6, а
их пути проиллюстрированы на Рисунках от 6-25 до 6-30, а также на
Рисунке 6-32). Когда вегетативные респонсы являются
повторяющимися, неуместными, или хроническими, как часть
тревожного расстройства, это может привести к увеличению частоты
атеросклероза, сердечной ишемии, гипертонии, инфаркта миокарда и
даже внезапной смерти (Рисунок 9-12). “Напуган до смерти” не всегда
является преувеличением или речевым оборотом! Наконец,
https://t.me/med1917
беспокойство может быть вызвано травматическими воспоминаниями
хранящимися в гиппокампе, при этом он активируется соединениями с
миндалиной (Рисунок 9-13), чаще всего это происходит при
посттравматическом стрессовом расстройстве.
Обработка реакции страха регулируется многочисленными
нейронными связями, впадающими в миндалину и выходящими из
нее. Каждое соединение использует специфические нейромедиаторы,
которые действуют на конкретные рецепторы (Рисунок 9-14).
Известная информация об этих связях заключается в том, что в
продуцировании симптомов тревоги на уровне миндалины принимает
роль не всего лишь несколько нейромедиаторов. Многочисленные
анксиолитические препараты действуют на эти специфические
нейромедиаторные системы для облегчения симптомов тревоги и
страха (Рисунок 9-14). Нейробиологические регуляторы миндалины,
включают нейротрансмиттеры Г АМК, 5HT и NE, вольтажные
кальциевые каналы, и анксиолитики, которые действуют на эти
нейротрансмиттеры для того, чтобы опосредовать их терапевтические
действия, специально рассматриваются далее в этой главе.
Кортико-стриато-таламо-кортикальные (КСТК) петли и
нейробиология беспокойства Дофамин и прирожденные тревожники?
Второй базовый симптом тревожных расстройств, беспокойства,
включает еще один уникальный цикл (Рисунок 9-15). Беспокойство,
которое может включать тревожные страдания, опасные ожидания,
катастрофическое мышление и навязчивые идеи связанно с кортико-
стриато-таламо-кортикальными (КСТК) обратными петлями,
исходящими из префронтальной коры (Рисунки 9-15 и 9-16).
Некоторые эксперты теоретизируют, что аналогичная обратная связь с
петлями КСТК регулирует симптомы, связанные с размышлениями,
навязчивыми мыслями и заблуждениями, причем все эти симптомы
проявляются, как повторяющиеся мысли. Несколько
нейротрансмиттеров и регуляторов модулируют эти схемы, включая
серотонин, ГАМК, дофамин, норадреналин, глутамат, а также
вольтажные ионные каналы (Рисунок 9-15). Они сильно пересекаются
со многими из тех же нейротрансмиттеров и регуляторов, которые
модулируют миндалину (Рисунок 9-14). Поскольку различные
генотипы для фермента КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза)
регулируют наличие одного из этих нейротрансмиттеров, а именно
https://t.me/med1917
дофамина, в префронтальной коре, различия в дофаминовой
доступности может повлиять на риск беспокойства и тревожного
расстройства и помогает определить, являетесь ли вы
“прирожденными тревожниками” и склонны ли к развитию
тревожного расстройства, особенно при стрессе (Рисунок 9-17).
Воины и тревожники
В Главе 4 показано влияние генетических вариантов COMT на
когнитивное функционирование в отношении шизофрении. В
частности, нормальный контроль с Met-вариантом КОМТ дает более
эффективную информационную обработку в дорсолатеральной
префронтальной коре (DLPFC) во время решения когнитивных задач,
таких как и-back тест. Эти субъекты имеют более низкую активность
КОМТ, более высокие уровни дофамина и, по-видимому, лучшую
информационную обработку во время решения задач исполнительного
функционирования, которые затрагивают циклы КОМТ. Из-за более
эффективной обработки когнитивной информации, такие
индивидуумы также имеют более низкий риск развития шизофрении,
чем субъекты, которые являются носителями Val КОМТ (Рисунок 4-
44).
На первый взгляд, казалось бы, все биологические преимущества
заключаются в обладании Met-вариантом КОМТ. Однако это не всегда
верно, когда дело касается обработки стрессоров, которые вызваны
дофаминовым релизом. С генотипом Met и его низкой КОМТ-
активностью и высокими уровнями дофамина, стрессоры могут
гипотетически вызывать слишком большую дофаминовую активность,
что фактически снижает эффективность обработки стрессорной
информации и создает симптомы беспокойства и тревоги
(“тревожники”). Таким образом, при стрессе, оказывается, что
индивидуумы несущие Val с КОМТ с их более высокой ферментной
активностью и более низкими уровнями дофамина гипотетически
способны обрабатывать его увеличенный выброс, который происходит
со стрессом, оптимизируя их информационную обработку; таким
образом, они являются “воинами” которые не боятся и не беспокоятся
во время стресса. Дофамин является лишь одним из потенциальных
регуляторов цилов беспокойства и петель КСТК.
Г АМК и бензодиазепины
https://t.me/med1917
ГАМК (у-аминомасляная кислота) является одним из ключевых
нейротрансмиттеров связанных с тревогой и анксиолитическим
действием многих лекарств, используемых для лечения спектра
тревожных расстройств. ГАМК является основным тормозным
нейротрансмиттером мозга и обычно играет важную регуляторную
роль в снижении активности многих нейронов, в том числе в
миндалине и в цикле КСТК. Бензодиазепины, возможно, наиболее
известные и широко используемые анксиолитики, действуют путем
усиления ГАМК-трансмиссии на уровне миндалины и префронтальной
коры в границах КСТК-петли, с целью редукции беспокойства. Чтобы
понять, как Г АМК регулирует мозговые циклы во время тревоги и как
бензодиазепины оказывают свои анксиолитические действия, важно
уяснить каким образом функционирует ГАМК-система, в том числе то,
как синтезируется ГАМК, терминацию синаптической ГАМК-
активности, а также свойства ГАМК-рецепторов (Рисунки от 9-18 до 9-
24).
В частности, ГАМК продуцируется или синтезируется, из
аминокислоты глутамата (глутаминовой кислоты) благодаря
активности фермента глутаматдекарбоксилазы, или ГАД (Рисунок 9-
18). После образования пресинаптических нейронов, ГАМК
транспортируется с помощью везикулярных транспортеров
ингибирующих аминокислот (VIAAT) в синаптические везикулы, где
ГАМК сохраняется до последующего высвобождения в синапс во
время тормозной нейротрансмиссии (Рисунок 9-18). Синаптические
действия Г АМК прекращаются пресинаптическим Г АМК-
транспортером (ГАТ), также известным как насос обратного захвата
ГАМК (Рисунок 9-19), аналогичный транспортером для других
нейротрансмиттеров обсуждающихся в этом тексте. Действие ГАМК
также может быть прекращено ферментами ГАМК-трансаминазами
(ГАМК-Т), которые превращают ГАМК в неактивное вещество
(Рисунок 9-19).
Существует три основных типа ГАМК-рецепторов и
многочисленные подтипы. Основными типами являются ГАМК
а
,
ГАМК
в
и ГАМК
С
(Рисунок 9-20). ГАМК
а
- и ГАМК
С
-рецепторы
представляют как лиганд-ионные каналы, так и часть
макромолекулярного комплекса, который образует тормозный
хлоридный канал (Рисунок 9-21).
https://t.me/med1917
Различные подтипы ГАМК
А
-рецепторов являются целью
бензодиазепинов, седативных снотворных средств, барбитуратов и/или
алкоголя (Рисунок 9-21), и представляют тоническую, либо фазную
ингибирующую нейротрансмиссию при ГАМК-синапсах (Рисунок 9-
22). Физиологическая роль рецепторов Г АМК
С
пока еще не выяснена,
но они не являются целью бензодиазепинов. ГАМК
в
-рецепторы,
напротив, являются членами других рецепторов, а именно рецепторов,
связанных с G-белком. ГАМК
в
-рецепторы могут быть связаны с
кальциевыми и/или калиевыеми каналами, и могут быть вовлечены в
процессы боли, формирования памяти, настроения и другие функции
ЦНС.
Подтипы рецепторов Г АМК
а
Рецепторы ГАМК
а
играют решающую роль в опосредовании
тормозной
нейротрансмиссии и в качестве мишеней бензодиазепиновых
анксиолитиков. Молекулярная структура ГАМК
А
-рецепторов показана
на Рисунке 9-21. Каждая субъединица ГАМК
А
-рецептора имеет четыре
трансмембранных региона (Рисунок 9-21A). Когда пять субъединиц
сгруппировуются вместе, они образуют целый рецептор ГАМК
а
с
хлоридным каналом в центре (Рисунок 9-21В). Существует много
разных подтипов рецепторов ГАМК
а
, в зависимости от того, какие
субъединицы входят в его состав (Рисунок 9-21C). Субъединицы
ГАМК
А
-рецепторов иногда также именуются изоформами, и включают
а (с шестью изоформами, от а
1
до а
6
), ß (с тремя изоформами, от ß
1
до
ß
3
), у (с тремя изоформами, от у
1
до у
3
), 5, s, п, 9 и р (с тремя
изоформами, от р
1
до р
3
) (Рисунок 9-21С). В этой дискуссии важно то,
что в зависимости от наявных субъединиц, функции Г АМК
А
-
рецепторов могут значительно различаться.
Бензодиазепин-нечувствительные рецепторы Г АМК
а
Бензодиазепин-нечувствительные рецепторы ГАМК
а
состоят из
а
4
, а
6
, у
1
или 5 субъединиц (Рисунок 9-21С). ГАМК
А
-рецепторы с 5-, а
не у-субъединицей плюс а
4
или а
6
, не имею сродства с
бензодиазепинами. Такие ГАМК
А
-рецепторы связываются с другими
модуляторами, а именно естественными нейростероидами, а также
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана