Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
Тразодон обычно не используется на высоких дозах, как
антидепрессант, поскольку он имеет короткий период полувыведения.
Он требует приема несколько раз в день, и может проявлять
чрезмерную седацию на уровнях дозирования, как АД. Триттико
выпускается в форме с немедленным высвобождением (IR) и с
контролируемым высвобождением, в разных странах (Рисунок 7-50).
Немедленная форма тразодона имеет относительно быстрое начало и
короткую продолжительность действия. Также низкие дозы, в качестве
гипнотиков, пациенты должны принимать только один раз в день
ночью (Рисунок 7-50). Плазменный уровень тразодона быстро
достигает пика, и также быстро падает после достижения вершины
седации. Таким образом, больной быстро засыпает, и на утро у него
нет синдрома похмелья (Рисунок 7-50). Эти фармакологические
свойства делают тразодон отличным гипнотиком, но не идеальным
антидепрессантом при использовании низких доз.
На более высоких дозах, принимаемых один раз на ночь, может
наблюдаться эффект похмелья на следующее утро. Разделение АД-
уровня дозы на два или три приема в день все еще вызывать
кумуляцию тразодона и неприемлемую дневную седацию (Рисунок
750). Напротив, высокие дозы пролонгированной формы, данные один
раз в день ночью, не достигают пика седации в течение дня и, таким
образом, является антидепрессантом без успокаивающего эффекта, что
идеально подходит для АД-активности (Рисунок 7-50). По
неизвестным причинам, высокая доза тразодона в препаратах с
контролируемым высвобождением не так широко используется в
клинической практике. Намного чаще применяется комбинация
маленькой дозы тразодона с SSRI/SNRI, которая представляет собой
фармакологический аналог. Возможно, врачи не осознают, что
дополнительные свойства тразодона добавленные к SSRI/SNRI, скорее
всего, не только поднимают эффективность SSRI/SNRI в депрессии и
тревоге, но и имеют больший, нежели только гипнотический эффект.
Эти терапевтические эффекты также могут быть возможны при
использовании лучше переносимых форм с контролируемым
высвобождением тразодона в качестве монотерапии на высоких
дозировках.
Классические антидепрессанты: ингибиторы МАО
https://t.me/med1917
Первые, клинически обнаруженные препараты с выраженной АД-
активностью, представляли собой ингибиторы фермента
моноаминооксидазы (МАО). Они были открыты случайно при
исследовании противотуберкулезного лекарственного средства. Как
выяснилось, это лекарство редуцировало симптомы депрессии,
которая была коморбидной у некоторых пациентов, болевших
туберкулезом. Этот противотуберкулезный препарат, ипрониазид, в
конечном итоге являлся ингибитором фермента МАО. Однако МАО-
блокада не была связана с его противотуберкулезными действиями.
Хотя они известны как мощные антидепрессанты, ингибиторы
моноаминоксидазы (MAOI) являются также высокоэффективными
терапевтическими агентами при определенных тревожных
расстройствах, таких как паническое расстройство и социальные
фобии. MAOI, как правило, недостаточно используются в клинической
практике, как благодаря доступности многих других вариантов, так и
по причине некоторых преобладающих мифов и дезинформации о
MAOI. Это препятствует многим современным клиницистам
выработать привязанность к ним.
Такие MAOI, как фенелзин, транилципромин и изокарбоксазид
представляют собой необратимые ингибиторы ферментов.
Следовательно, активность энзимов возвращается только после
синтеза новых ферментов, через 2-3 недели. Амфетамин также
является слабым, но обратимым МАО ингибитором, и некоторые
MAOI имеют свойства, сродные с амфетамином. Например,
траницилпромин имеет химическую структуру, похожую на молекулу
амфетамина, и, таким образом, помимо свойств ингибитора МАО,
также имеет амфетаминоподобные свойства дофаминового релиза.
MAOI селегилин сам по себе не имеет подобных свойств, но
метаболизируется как до /-амфетамина, так и l-метамфетамина. Таким
образом, существует тесная механистическая связь между некоторыми
MAOI и дополнительными дофаминергическими действиями. Поэтому
неудивительно, что один из аугментирующих агентов, используемых
для усиления MAOI у пациентов, устойчивых к лечению, это
амфетамин, назначаемый экспертами с большой осторожностью, при
контроле артериального давления.
Подтипы МАО
https://t.me/med1917
МАО существует в двух подтипах А и В (Таблица 7-1). Форма А
преимущественно метаболизирует моноамины наиболее тесно
связаные с депрессией (то есть серотонин и норадреналин), тогда как
форма В предпочтительно метаболизирует амины-предшественники,
такие как фенилэтиламин. Обе MAO-A и MAO-B метаболизируют
дофамин и тирамин. MAO-A, как и МАО-В находятся в головном
мозге. Норадренергические (Рисунок 6-26) и дофаминергические
нейроны (Рисунок 4-6), как полагают, содержат как MAO-A, так и
MAO-B, с преобладанием активности MAO-A. В то время как
серотонинергические нейроны считаются содержащими только МАО-
В (Рисунок 5-14). МАО-А является основной формой этого фермента
вне мозга, за исключением тромбоцитов и лимфоцитов, которые
имеют МАО-В (Таблица 7-1).
MAO-A мозга должно быть ингибировано для АД-эффективности
при лечении MAOI (Рисунок 7-51). Это неудивительно, так как это
форма преимущественно метаболизирует серотонин и норадреналин,
двое из трех моноаминов, связанных с депрессией, оба из которых
демонстрируют повышенный уровень в мозге после ингибирования
MAO-A (Рисунок 7-51). MAO-A, наряду с MAO-B, также
метаболизирует дофамин, но ингибирование только MAO-A, по-
видимому, не приводит к устойчивому росту дофамина в мозге,
поскольку МАО-В все еще принимает участие в метаболизме этого
медиатора (Рисунок 7-51).
Ингибирование МАО-В неэффективно в качестве
антидепрессанта, поскольку прямое влияние на метаболизм
серотонина, норадреналина, или дофамина не накапливается из -за
продолжающегося действия МАО-А (Рисунок 7-52). В чем
заключается
терапевтическая ценность ингибирования МАО-В? Когда этот
фермент избирательно ингибируется, он может усилить активность
одновременного введения леводопы при болезни Паркинсона.
Предполагается, что MAO-B конвертирует некоторые приходящие из
окружающей среды субстраты аминов, называемых протоксинами, в
токсины, которые в свою очередь наносят ущерб нейронам и,
возможно, способствуют причине или сокращению функций при
болезни Паркинсона. Блокирование MAO-B теоретически может
остановить этот процесс, и есть предположение, что это может
https://t.me/med1917
замедлить деструктивное развитие различных нейродегенеративных
процессов, включая саму болезнь Паркинсона, но это не доказано. Два
МАО1 - селегилин и разагилин, при пероральном введении в дозах,
селективных для ингибирования МАО-В, являются одобренными для
использования у пациентов с болезнью Паркинсона. При этом
селективные МАО-В не эффективны в качестве антидепрессантов.
Когда MAO-B ингибируется одновременно с MAO-A, происходит
устойчивое повышение дофамина, серотонина и норадреналина
(Рисунок 7-53). Теоретически это обеспечивает наиболее мощную АД-
активность в диапазоне депрессивных симптомов, от ослабленного
положительного до увеличенного отрицательного аффекта (Рисунок 6
-46). Таким образом, ингибирование MAO-A плюс MAO-B является
одной из нескольких доступных терапевтических стратегий
увеличения дофамина при депрессии и, следовательно, лечения
рефрактерных симптомов ослабленного положительного аффекта. Это
отличный повод для специалистов в области психофармакологии, для
того чтобы освоить искусство управления MAOI, с целью получения
дополнительной стратегии в вооружении для борьбы с терапевтически
резистентной депрессией и ослабленным положительным аффектом,
это очень распространенная проблема в реферальной практике.
Является ли увеличенная активность МАО-А, причиной
моноаминового дефицита у некоторых пациентов с депрессией?
Одна из гипотез низких уровней моноаминов при депрессии
происходит от недавних исследований визуализации мозга,
показывающей повышенные уровни активности MAO-A у пациентов с
депрессией. Это предположительно снижало функциональную
активность моноаминовых нейромедиаторов. Уровни МАО-А не
уменьшаются при использовании SSRI, но, конечно, уменьшаются с
помощью MAOI. Некоторые исследования показывают, что пациенты,
которые вылечивают депрессию, используя SSRI, но без
одновременного восстановления нормальных уровней МАО-А, имеют
стабильную склонность к рецидиву. Лечение ингибиторами МАО-А,
конечно, будет однозначно снижать уровни активности MAO-A по
сравнению с любым другим антидепрессантом и, следовательно,
может быть предпочтительным для некоторых пациентов с
депрессией. Также возможно, что высокий уровень МАО-А, может
быть связан с некоторыми типами терапевтической резистентности к
https://t.me/med1917
лечению. Содействие потенциальной роли аномальной активности
МАО-А как причины депрессии или некоторых форм устойчивости к
лечению - это открытие ^-протеина (репрессор 1), который управляет
экспрессией МАО-А. Ri может быть истощен, как при терапии
депрессии, так и при нелеченной болезни, вызывая отсутствие
репрессии MAO-A и, следовательно, увеличение MAO-A активности с
последующим снижением уровня моноаминов. В настоящее время
невозможно определить заранее тех пациентов, которые могут извлечь
выгоду из MAOI, и эти тесты еще не доступны в клинической
практике, но они указывает на потенциал того, как использовать MAOI
при лечении депрессии.
Мифы, дезинформация и руководство для MAOI
Чтобы назначить MAOI в клинической практике, необходимо
понять, как решать две проблемы: диета и лекарственные
взаимодействия. Последующая серия таблиц организует эти проблемы
в несколько диаграмм, в которых рассматриваются мифы и
дезинформация о MAOI, развенчивающая эти мифы и предлагающая
клиническое управление решениями, которые будут называться вашей
“инструкцией по эксплуатации”.
Диетическое взаимодействие тираминов
Одним из самых больших препятствий для использования MAOI
традиционно является обеспокоенность тем, что у пациента,
принимающего один из этих препаратов может развиться
гипертонический кризис (Таблица 7-2) после приема продуктов
содержащих тирамин. Обычно, высвобождение норадреналина
тирамином несущественно, поскольку МАО-А благополучно
уничтожает этот норадреналин (Рисунок 7-54). Однако тирамин в
присутствии ингибирования МАО-А может повышать артериальное
давление, потому что норэпинефрин не подлежит деструкции
(Рисунок 7-55). Тело обычно имеет огромный потенциал для
обработки тирамина, а средний человек может обрабатывать
приблизительно 400 мг вводимого тирамина до повышения
артериального давления. Так называемая “диета с высоким
тирамином”, вряд ли будет содержать более 40 мг тирамина. Когда
МАО-А ингибируется, может потребоватся всего 10 мг диетического
тирамина для повышения артериального давления (Рисунок 7-55). Из-
за потенциальной опасности гипертензивного криза от тираминовой
https://t.me/med1917
реакции у пациентов, принимающих необратимые MAOI,
определенные предрассудки состоят в том, сколько содержится
тирамина в различных продуктах питания и, следовательно, какие
диетические ограничения необходимы (Таблица 7-3). Поскольку
тираминовую реакцию иногда называют “сырной реакцией”, то есть
предрассудком о том, что употребление сыра противопоказано для
пациентов, принимающих MAOI. Однако это верно только для старых
сыров, но не для большинства обработанных сыров или сыров,
используемых в большинстве продаваемых пицц. Кроме того, неверно
считать, что пациенты, принимающие MAOI, должны избегать всего
вина и пива. Консервированное и бутылочное пиво содержит немного
тирамина. Как правило, нужно избегать только разливного и
нефильтрованного пива, также многие вина на самом деле содержат
мало тирамина. Конечно, все клиницисты должны консультировать
пациентов, принимающих классические MAOI о диете и следить за
содержанием тирамина в продуктах, которые их пациенты хотят
употреблять в пищу (Таблица 7-3).
Фактически, есть два MAOI, которые не требуют никаких
диетических ограничений. Селегилин является селективным
ингибитором МАО-В на низких пероральных дозах; введение низких
доз селегилина не предполагает никаких диетических ограничений, но
также не ингибирует МАО-А и поэтому не является антидепрессантом.
На высоких пероральных дозах селегилин ингибирует МАО-А и,
следовательно, оказывает антидепрессивное действие, но требует
ограничений диетического тирамина. Однако использывание
селегилина в форме трансдермального патча позволяет ингибировать
как MAO-A, так и MAO-B в головном мозге, в основном в обход
ингибирования МАО-А в кишечнике (Рисунок 7-56). То есть
трансдермальный патч подобен внутривенной инъекции без иглы,
доставляющей препарат непосредственно в системную циркуляцию,
попадая в мозг на высоких дозах, и избегая первого прохождения через
печень (Рисунок 7-56). К тому времени, когда лекарство рециркулирует
к кишечнику и печени, оно уже имеет значительно меньший уровень
концентрации и существенно ингибирует только
МАО-В в этих тканях. Это действие достаточно надежное и
селективное на низких дозах трансдермального селегилина, и,
следовательно, нет необходимости осуществлять диетические
https://t.me/med1917
тираминовые ограничения. На высоких дозах трансдермального
селегилина, есть вероятность, что некоторое ингибирование MAO-A
будут происходить в кишечнике и, следовательно, определенные
диетические ограничения могут быть разумными.
Еще одним механизмом теоретического снижения риска
тираминовой реакции -использовать обратимые ингибиторы MAO-A
(RIMA). Необратимое ингибирование МАО-А, как и у старых MAOI
(Рисунок 7-54), предупреждает последующее функционировании
MAO-A когда-либо в будущем; ферментативная активность
возвращается только после синтеза нового фермента. RIMA, с другой
стороны, могут быть удалены из фермента, путем конкурентного
ингибирования субстратами MAO-A (Рисунок 7-57). Таким образом,
когда тирамин высвобождает норадреналин, существует конкуренция
за привязку МАО-А, и если уровни норадреналина достаточно высоки,
он может вытеснить RIMA из MAO-A и ферментативная активность
восстанавливается, что обеспечивает нормальное разрушение
дополнительного норадреналина, тем самым уменьшая риск
тираминовой реакции (Рисунок 7-57). Однако, к моклобемиду все еще
применимы диетические предупреждения необратимых MAOI. Новые
RIMA на поздних стадиях клинического тестирования - TriRima
(CX157), которые, гипотетически, не потребуют диетических
ограничений.
Лекарственные взаимодействия для MAOI
Хотя MAOI известны своими тираминовыми реакциями,
лекарственные взаимодействия потенциально более важны
клинически. Взаимодействие лекарственных средств и MAOI может
быть не только более распространенным, но в некоторых случаях -
опасным или даже смертельным. Данные лекарственные комбинации
плохо понимаются многими практиками. Поскольку большинство
кандидатов на лечение MAOI, потребуют лечения многих
сопутствующих проблем со здоровьем с течением времени, включая
лечение кашля, простуды и боли, это может помешать
психофармакологам, назначать MAOI, если они не знают, какие
сочетания лекарств безопасны, а каких следует избегать. Существует
два основных типа потенциально опасных лекарственных
взаимодействий с MAOI для практикующего врача, которые следует
понимать и избегать. Это те, которые могут поднять кровяное давление
https://t.me/med1917
со стороны симпатомиметических действий, а также те, которые могут
вызвать потенциально фатальный серотониновый синдром со стороны
SSRI.
MAOI и симпатомиметики. Следует избегать или использовать с
осторожностью Когда препараты, которые усиливают механизм
адренергической стимуляции, отличный от ингибирования МАО,
добавляются к MAOI, могут возникнуть потенциально опасные
гипертензивные реакции. Например, противоотечные средства
стимулируют постсинаптические ai-рецепторы прямо или косвенно
(Рисунок 7-58A); они сжимают носовые кровеносные сосуды, но
зачастую не повышают кровяное давление на терапевтических дозах,
когда эти средства даются сами по себе. MAOI поднимают
норадреналин, но это, как правило, не повышает кровяное давление
(Рисунок 7-58B). Однако прямой а
1
-стимуляции в сочетании с
увеличением норадреналина, которое возникает, когда принимают
MAOI, может быть достаточно, чтобы вызвать гипертонию или даже
гипертонический криз (Рисунок 7-58C). Это менее вероятно при
местном/интраназальном введении и представляет меньший риск для
лиц, не подверженных гипертонии. Однако нужно следить за любым
пациентом, принимающим противоотечные средства с MAOI. Другие
агенты, которые могут увеличивать норадренергическую
трансмиссию, включают стимуляторы, некоторые антидепрессанты и
другие вещества, перечисленные в Таблице 7-4. Для пациентов с
простудой/инфекциями верхних дыхательных путей, которые
находятся на MAOI, вероятно, лучше всего использовать
антигистаминные препараты. Антигистамины по большей части
безопасны, за исключением тех, которые также являются
ингибиторами обратного захвата серотонина (например,
бромфенирамин и хлорфенирамин) (Таблица 7 -
4) . Препараты кашля с отхаркивающими средствами или кодеин
безопасны, но следует избегать декстрометорфана - слабого SSRI.
MAOI взаимодействия с анестетиками
Как общая анестезия, так и местные анестетики, которые
содержат адреналин, могут вызывать изменения артериального
давления (Таблица 7-4). Таким образом, для пациента, принимающего
ингибитор МАО который нуждаются в местной анестезии, следует
выбирать агент, который не содержит вазоконстрикторов (Таблица 7-
https://t.me/med1917
5). Для плановой хирургии следует прекратить прием МАО за 10 дней
до операции (Таблица 7 -
5) . Для срочной хирургии или выборной хирургии, когда пациент
все еще принимает ингибитор МАО, можно осторожно использовать
бензодиазепин, мивакурий, рапакуроний, морфин или кодеин (Таблица
7-5).
MAOI с серотонинергическими агентами. Комбинация, которой
следует избегать Потенциально более опасная комбинация в отличии
отличие от приема ингибиторов МАО адренергическими
стимуляторами являет собой сочетание данных агентов и SSRI.
Блокирование серотонинового транспортера (SERT) приводит к
повышению уровня синаптической активности серотонина до
терапевтической нормы (Рисунок 7-59А), как и ингибирование МАО-А
(Рисунок 7-59B). Однако в совокупности эти два механизма могут
вызывать чрезмерную стимуляцию постсинаптических серотониновых
рецепторов, что в свою очередь может опосредовать фатальный
серотониновый синдром или серотониновую токсичность (Рисунок 7-
59С). Общие клинические особенности 5НТ-токсичности могут
варьироваться от мигрени, миоклонуса, ажитации и спутанности
сознания на умеренном конце спектра до гипертермии, судорог, комы,
сердечнососудистого коллапса, необратимому гипертермическому
поражению мозга и даже смерти на остром конце спектра. Ранние
диагностические критерии серотониновой токсичности (синдрома)
были разработаны Штернбахом при рассмотрении опубликованных
отчетов о случаях (Таблица 7-6). Однако эти критерии могут обладать
дефицитом чувствительности и специфичности. Явные ограничения
критериев токсичности серотонина определенные Штернбахом,
побудили группу Гилмана в Австралии разработать набор
диагностических критериев, под названием Hunter Serotonin Toxity
Criteria, базирующийся на ретроспективных анализах более 2200
пациентов, которые испытали передозировку серотонинергических
препаратов (Таблица 7-7). Лишь пять клинических особенностей
связаны с серотониновой токсичностью необходимы для точного
диагноаз: клонус, ажитация, потоотделение, тремор, и гиперрефлексия.
Кроме того, гипертония и гиперпирексия присутствовали во всех
опасных для жизни случаях 5НТ-токсичности. Они также разработали
https://t.me/med1917
правила принятия решений для диагностики, исходя из наличия или
отсутствия семи клинических признаков (Таблица 7-7).
Препараты, которых следует избегать в сочетании с MAOI. В
целях предотвращения серотониновой токсичности, перечислены в
Таблице 7-8. По существу ни в коем случае
нельзя сочетать агенты, которые обладают мощным
ингибированием обратного захвата серотонина с агентами,
назначаемым в дозах, которые вызывают существенную МАО-блокаду.
Это включает в себя любой SSRI и SNRI, а также трициклический
антидепрессант кломипрамин. Опиоидов, блокирующих обратный
захват серотонина, особенно меперидина, но также трамадола и
декстрометорфана, нужно избегать, когда вводится ингибитор МАО
(Таблица 7-8). Несколько аддиктивных веществ, также блокируют
обратный захват серотонина: таким образом, пациенту необходимо
провести добросовестный допрос относительно употребления/
злоупотребления наркотиками при рассмотрении назначения МАО
ингибитора (Таблица 7-8). Несмотря на то, что обычно имеется в виду,
что серотониновый 1А парциальный агонизм или
просеротонинергические действия лития также могут
способствовать серотониновому синдрому в сочетании с MAOI,
фактически эти механизмы не представляют противопоказания, и
такие комбинации можно с осторожностью применять.
MAOI взаимодействия с TCA
MAOI формально противопоказаны на основе инструкций для
назначения препаратов пациентам, принимающим антидепрессанты,
которые являются ингибиторами обратного захвата норадреналина,
такие как большинство трициклических антидепрессантов. Это
связано с тем, что внезапное добавление блокады повторного захвата
NE в комбинации с MAOI может вызвать гипертоническую реакцию.
Однако, за исключением кломипрамина, мощного ингибитора
обратного захвата серотонина, другие трициклические
антидепрессанты можно с осторожностью назначать совместно с
MAOI, для пациентов имеющим терапевтическую резистентность. Во
время этого лечения эксперты проводят тщательный мониторинг
состояния пациента. (Таблица 7-9). Если выбран данный вариант,
следует начать прием ингибитора МАО одновременно с TCA (оба на
низких дозах) после соответствующего вымывания лекарственного
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана