Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
являются мишенями всех известных антипсихотических препаратов.
Глутаматные NMDA-рецепторы требуют
взаимодействия не только с нейротрансмиттером глутаматом, но
также с котрансмиттерами глицином или D-серином. Диссоциация
синапсов, содержащих NMDA-рецепторы, вызванная генетическими и
экологическими/эпигенетическими влияниями - основная гипотеза
возникновения шизофрении, включая восходящую глутаматную
гиперактивность и гипофункцию рецептора NMDA, а также
нисходящий глутаматный поток, увеличивающий мезолимбический
дофамин, но уменьшающий мезокортикальный дофамин. Целое
множество генов уязвимости, которые регулируют взаимодействие
нейронов, и формирование синапсов также увеличивают риск
шизофрении и сходятся на NMDA-рецептор-содержащем глутаматном
синапсе как гипотетически центральном биологическом изъяне
шизофрении. Неисправные нейрональные цепи могут быть
схематически отображены у пациентов с шизофренией, включая
дорсолатеральную префронтальную кору, которая связана с
когнитивными симптомами и те, которые связаны с миндалиной,
обуславливающей симптомы эмоциональной дисрегуляции. Эффекты
генов риска на эффективное функционирование мозга можно так-же
отобразить, в том числе как эпистатические взаимодействия двух или
более генов риска.
В этой главе будут рассмотрены антипсихотические препараты, с
акцентом на лечении шизофрении. Это лечение включает не только
традиционные антипсихотические средства, но также и новые
атипичные антипсихотики, которые в значительной степени заменили
старые агенты. В действительности атипичные антипсихотики носят
не совсем верное название, ибо они также используются для лечения
маниакальных и депрессивных фаз биполярного расстройства, а также
в качестве аугментирующего средства при терапевтически
резистентной депрессии и “off-label” для различных других
расстройств, например, как резистентные панические расстройства.
Читатель может сослаться на стандартные справочники и учебники,
предоставляющие информацию по выписыванию препаратов,
определению их дозировок. Поскольку, в этой главе про нейролептики,
будут подчеркиваться основные фармакологические концепции
механизма действия, а не практические вопросы, такие как, как
https://t.me/med1917
выписывание этих препаратов (для этой информации смотрите,
например, Stahl's Essential Psychopharmacology: the Prescriber's Guide,
руководство, аккомпанирующее этому учебнику).
Антипсихотические препараты, возможно, выражают наиболее
комлексные фармакологические механизмы препаратов любого класса
в области клинической психофармакологии. Разработанные здесь
фармакологические концепции, базирующиеся на взаимодействии
препаратов с различными нейромедиаторными системами, должны
помочь читателю понять логическое обоснование использования
каждого из различных типов антипсихотических агентов (Рисунок 5-
1). Такие взаимодействия часто объясняют терапевтические действия и
побочные эффекты антипсихотических средств и, следовательно,
могут быть очень полезны в качестве справочной информации для лиц,
назначающих эти препараты.
Традиционные антипсихотические средства Что делает
антипсихотик “традиционным”?
В этом разделе мы обсудим фармакологические свойства первых
препаратов, имеющих доказательную базу эффективного лечения
шизофрении. Список многих традиционных антипсихотиков приведен
в Таблице 5-1. Эти препараты зачастую называют обычными
антипсихотиками, но иногда они также именуются классическими
антипсихотиками, типичными антипсихотическими средствами, или
нейролептиками первого поколения. Самые ранние эффективные
методы лечения шизофрении и других психотических болезней, берут
свое начало от случайных клинических наблюдений более чем 60 лет
назад, а не из научных знаний нейробиологической основы психоза
или механизма действия эффективных антипсихотических агентов.
Таким образом, первые антипсихотические препараты были случайно
обнаружены в 1950-х годах, когда у препарата с антигистаминными
свойствами (хлорпромазин), по счастливой случайности, было
обнаружено наличие антипсихотических эффектов, во время
испытания его предполагаемых антигистаминных свойств на
пациентах с шизофренией. Хлорпромазин действительно обладает
антигистаминной активностью, но его терапевтическое действие при
шизофрении не опосредовано этим свойством. Как только
хлорпромазин был признан эффективным антипсихотическим агентом,
https://t.me/med1917
он был экспериментально протестирован, с целью выявления
механизма антипсихотического действия.
В начале процесса тестирования у хлорпромазина и других
антипсихотических средств, была обнаружена особенность вызывать
“нейролепсисию”, известную как крайняя форма медлительности или
отсутствие двигательных движений, а также поведенческое
безразличие у экспериментальных животных. Оригинальные
антипсихотики были впервые обнаружены в основном благодаря их
способности производить данный эффект на подопытных животных, и
поэтому их иногда называют “нейролептиками”. Человеческий аналог
нейролепсии также вызывается с помощью этих оригинальных (то
есть обычных) антипсихотических препаратов и характеризуется
психомоторным замедлением, эмоциональным спокойствием и
безразличием.
Э
2
-рецепторный антагонизм делает антипсихотики
традиционными К 1970-м годам было широко признано, что ключевым
фармакологическим свойством всех “нейролептиков” с
антипсихотическими свойствами была их способность блокировать
дофаминовые D2-рецепторы (Рисунок 5-2). Это действие оказалось
ответственным не только за антипсихотическую эффективность
традиционных препаратов, но также и за большинство их
нежелательных побочных эффектов, включая “нейролепсисию”.
Терапевтическое действие типичных антипсихотиков связано с
блокадой D
2
-рецепторов, особенно в мезолимбическом пути, что
приводит к уменьшению его гиперактивности (Рисунок 5-3). Эта
гиперактивность гипотетически вызывает положительные симптомы
психоза, как обсуждалось в Главе 4 (Рисунки 4-12 и 4-13). Все
обычные антипсихотические препараты уменьшают позитивные
психотические симптомы примерно с одинаковой эффективностью,
изученной в больших многоцентровых испытаниях, у пациентов с
шизофренией, при использовании достаточных доз для связывания
значительного числа D
2
-рецепторов (Рисунок 5-4). К сожалению,
чтобы блокировать достаточное количество D2 в мезолимбическом
пути для подавления положительных симптомов, необходимо
одновременно блокировать такое же количество Э
2
-рецепторов всего
мозга, и это вызывает такие нежелательные побочные эффекты, как
https://t.me/med1917
“высокая стоимость ведения дел” с традиционными антипсихотиками
(Рисунки от 5-5 до 5-8). Хотя современные методы нейровизуализации
могут непосредственно измерять блокаду D
2
-рецепторов в дорсальном
(моторном) стриатуме нигростриатного пути, как показано на Рисунке
5-4, для обычных антипсихотических препаратов предполагается, что
такое же количество D
2
-рецепторов заблокировано во всех областях
головного мозга. Что включает также вентральную лимбическую
область полосатого тела известную как прилежащее ядро
мезолимбического пути, префронтальную кору мезокортикального
пути и гипофиз тубероинфундибулярного пути.
Нейролепсия
Э
2
-рецепторы мезолимбической дофаминовой системы, как
известно, опосредуют не только положительные симптомы психоза, но
и нормальную систему вознаграждения мозга, а прилежащее ядро
широко рассматривается, как “центр удовольствия”. Оно может
представлять решающий всеобщий путь всех вознаграждений и
поощрений, включая не только естественные награды (например,
удовольствие от хорошей еды, оргазма, прослушивания музыки), но
также искусственное вознаграждение, то есть злоупотребление
наркотическими веществами. Стимулируя D
2
-рецепторы в некоторых
областях мезолимбического пути можно испытать опыт удовольствия.
Таким образом, если заблокировать D
2
-рецепторы мезолимбической
системы, это не только поможет уменьшить положительные симптомы
шизофрении, но также заблокирует механизмы вознаграждения,
оставив пациентов апатичными, ангедоническими, лишенными
мотивации, интереса и радости от социальных взаимодействий,
состояние очень похожее на отрицательные симптомы шизофрении.
Закрытие мезолимбического дофаминового пути, необходимо для
устранения положительных симптомов психоза (Рисунок 5-4), это
может способствовать ухудшению ангедонии, апатии и негативных
симптомов, а так же быть частичным объяснением высокой частоты
курения и злоупотребления наркотиками при шизофрении.
Антипсихотики также блокируют D2-рецепторы в
мезокортикальном пути DA (Рисунок 5-5), где количество DA при
шизофрении может уже быть недостаточным (смотрите Рисунки от 4-
14 до 4-16). Это может вызвать или ухудшить негативные и
https://t.me/med1917
когнитивные симптомы, поскольку в коре содержится низкая
плотность D2-рецепторов. Неблагоприятное поведенческое состояние
можно получить, используя обычные антипсихотики, его иногда
называют “нейролептический дефицитарный синдром”, поскольку он
очень похож на отрицательные симптомы, вызванные шизофренией
самой по себе, и напоминает “нейролепсию” у животных.
Экстрапирамидальные симптомы и поздняя дискинезия
Блокировка значительного количества D2-рецепторов
нигростриатного пути DA, приводит к различным двигательным
нарушениям, которые очень похожи на болезнь Паркинсона; вот
почему эти нарушения иногда называются лекарственным
паркинсонизмом. Поскольку нигростриатный путь является частью
экстрапирамидальной нервной системы, двигательные побочные
эффекты, связанные с блокированием D2-рецепторов этой части мозга
иногда также называют экстрапирамидальными симптомами или EPS
(Рисунки 5-4 и 5-6).
Гораздо хуже, если D2-рецепторы в нигростриатном пути
блокируются хронически (Рисунок 5-7), это может вызвать такое
известное гиперкинетическое расстройство, как поздняя дискинезия.
Это двигательное расстройство вызывает движения лица и языка,
такие как постоянное жевание, протрузии языка, гримасы, а также
повторяющиеся движения конечностей, которые могут быть
быстрыми, порывчастыми или хореическими (танцы). Таким образом,
поздняя дискинезия вызвана долгосрочным приемом обычных
антипсихотиков и как полагается, опосредована изменениями D
2
-
рецепторов нигростриатного DA пути, иногда необратимыми. В
частности, эти рецепторы могут стать сверхчувствительным или
“усиленными” (то есть количественное увеличение), возможно, за счет
бесполезных попыток преодолеть лекарственноиндуцированную
блокаду D
2
-рецепторов стриатума (Рисунок 5-7).
Примерно у 5% пациентов, принимающих антипсихотические
препараты каждый год, развивается поздняя дискинезия (около 25%
пациентов за 5 лет), это не очень радужная перспектива для
пожизненной болезни, которая появляется примерно вскоре после
двадцати лет. Риск развития тардивной дискинезии у пожилых людей
может достигать 25% в течение первого года приема обычных
нейролептиков. Однако если прервать блокаду D
2
-рецепторов на
https://t.me/med1917
ранней стадии, поздняя дискинезия может прекратиться. Данная
отмена теоретически связана с “перезагрузкой” рецепторов при
соответствующем уменьшении их количества или чувствительности в
нигростиатном пути, после отмены антипсихотического препарата,
блокирующего эти рецепторы. Однако после длительного лечения, D
2
-
рецепторы, по-видимому, не могут вернуться в норму. Это приводит к
необратимой тардивной дискинезии, которая продолжается вне
зависимости от приема антипсихотиков.
Есть ли способ прогнозирования того, кто потерпит развитие
поздней дискинезии, после хронического лечения традиционными
нейролептиками? Пациенты, которые вырабатывают EPS на ранней
стадии лечения, имеют в два раза больший риск развития поздней
дискинезии. Кроме того, специфические генотипы дофаминовых
рецепторов могут присваивать важные генетические факторы риска
развития поздней дискинезии, при хроническом лечении с
использованием традиционных нейролептиков. Однако риск новых
случаев тардивной дискинезии может значительно уменьшаться после
15 лет лечения, поскольку такие пациенты, вероятно, имеют низкие
генетические факторы риска. Редкое, но потенциально опасное
осложнение, именуемое “нейролептический злокачественный
синдром”, связанное с экстремальной мышечной жесткостью, высокой
температурой, комой и даже смертью, частично опосредуется блокадой
D2-рецепторов нигростриаторного пути, что также может произойти
при лечении обычными антипсихотическими агентами.
Повышение пролактина
Э
2
-рецепторы тубероинфундибулярного пути DA также
блокируются типичными антипсихотиками, и это вызывает увеличение
концентрации пролактина в плазме, кондицию под названием
гиперпролактинемия (Рисунок 5-8). Это связано с такими
состояниями, как галакторея (то есть секреция молочной железы) и
аменорея (то есть, нерегулярные или отсутствующие менструальные
периоды). Гиперпролактинемия способна, таким образом,
препятствовать рождаемости, в частности у женщин. Также она может
привести к более быстрой деминерализации костей, особенно при
постменопаузе, у женщин, не принимающих эстрогенную
заместительную терапию. Другие проблемы, связанные с повышенным
https://t.me/med1917
уровнем пролактина могут включать сексуальную дисфункцию и
увеличение веса, хотя его роль тут остается неясной.
Дилемма блокады D2-рецепторов всех дофаминовых путей
Теперь уже очевидно, что использование обычных
антипсихотических препаратов представляют собой мощную дилемму.
Нет никаких сомнений в том, что традиционные антипсихотики
оказывают терапевтическое воздействие на критические
положительные симптомы шизофрении путем блокирования
гиперактивных дофаминовых нейронов мезолимбического пути.
Однако существует несколько дофаминовых путей в мозге, и
получается так, что полезно заблокировать дофаминовые рецепторы
только одного из них (Рисунок 5-3), тогда как блокирование этих
рецепторов на остальных путях может нанести вред (Рисунки от 5-4 до
5-8). Затруднительное фармакологическое положение заключается в
том, что нужно делать, если вы хотите одновременно уменьшить
уровень дофамина в мезолимбическом пути для лечения
положительных психотических симптомов, теоретически
опосредованных гиперактивными мезолимбическими дофаминовыми
нейронами, но при этом увеличить дофамин в мезокортикальном пути
для лечения отрицательных и когнитивных симптомов, оставляя
дофаминергический тон неизменным как в нигростриатном, так и в
тубероинфундибулярном пути, с целью избежания побочных
эффектов. Возможно, эта дилемма была частично решена
использованием атипичных нейролептиков, описанных ниже в
соответствующих разделах, и является одной из причин, по которым
атипичные антипсихотики в значительной степени заменили обычные
антипсихотические агенты для лечения шизофрении и других
психотических расстройств во всем мире.
Блокада мускариновых холинергических рецепторов, как одно из
свойств обычных антипсихотических средств
В дополнение к блокировке D2-рецепторов на всех дофаминовых
путях (Рисунки от 5-3 до 5-8), обычные антипсихотики имеют другие
важные особенности (Рисунок 5-9). Особенно важным
фармакологическим свойством некоторых классических
нейролептиков, является их способность блокировать мускариновые
Mi-холинергические рецепторы (Рисунки от 5-9 до 5-11). Это может
вызвать нежелательные побочные эффекты, такие как сухость во рту,
https://t.me/med1917
помутнение зрения, запоры и притупление когнитивных функций
(Рисунок 5-10). Различные степени мускариновой холинергической
блокады могут также объяснить, почему некоторые обычные
антипсихотики имеют меньшую склонность вызывать
экстрапирамидальные побочные эффекты (EPS), нежели другие.
Собственно теми антипсихотиками, которые вызывают больше EPS,
являются агенты, имеющие слабые антихолинергические свойства,
тогда как обычные антипсихотические средства, которые вызывают
меньше EPS, обладают более сильным антихолинергическим
влиянием.
Каким образом блокада мускариновых холинергических
рецепторов может уменьшить EPS, вызванный блокадой D2-
рецепторов нигростриатного пути? Причина, по-видимому,
заключается в том, что дофамин и ацетилхолин имеют реципрокную
[взаимную] связь друг с другом в нигростриаторном пути (Рисунок 5-
11). Дофаминовые нейроны нигростриатного пути создают
постсинаптические связи с холинергическими нейронами (Рисунок 5-
11A). Дофамин обычно ингибирует выделение ацетилхолина из
постсинаптических нигростриатных холинергических нейронов, тем
самым подавляя ацетилхолиновую активность (Рисунок 5-11А). Если
дофамин больше не может подавлять высвобождение ацетилхолина,
поскольку дофаминовые рецепторы блокируются традиционным
антипсихотиком, то в результате ацетилхолин становится
гиперактивным (Рисунок 5-11B).
Одна из компенсаций этой ацетилхолиновой гиперактивности
заключается в ее блокировании антихолинергическим агентом
(Рисунок 5-11С). Таким образом, препараты с холиноблокирующим
действием уменьшают избыточную активность ацетилхолина, что
опосредуется прекращением ингибирования дофамина, при
блокировке дофаминовых рецепторов (Рисунки 5-10 и 5-11С). Если
один препарат одновременно обладает свойствами блокады, как
холинергических, так и D2-рецепторов, эффекты блокады D
2
в
нигростриатном пути будут смягчаться. Таким образом, традиционные
антипсихотики с сильными антихолинергическими свойствами дают
более низкие EPS. Кроме того, эффекты блокады D
2
в нигростриатной
системе можно смягчить совместным введением агента с
антихолинергическими свойствами. Это привело к общей стратегии
https://t.me/med1917
назначения холиноблокаторов наряду с обычными
антипсихотическими средствами для снижения EPS. К сожалению, это
сопутствующее применение антихолинергических агентов не
редуцирует способность обычных антипсихотических препаратов,
вызывать позднюю дискинезию. Побочные эффекты, связанные с
блокадой ацетилхолиновых рецепторов включают сухость во рту,
размытое зрение, запор, задержку мочеиспускания и когнитивную
дисфункцию (Рисунок 5-10).
Другие фармакологические свойства традиционных
антипсихотических препаратов Остальные фармакологические
действия, связанные с традиционными нейролептиками включают в
себя блокаду Щ-гистаминовых рецепторов (Рисунок 5-9), которая
приводит к увеличению веса и сонливости, а также блокаду а
1
-
адренергических рецепторов, это опосредует сердечно-сосудистые
побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотензия и вялость.
Обычные антипсихотические агенты различаются за своей
способностью блокировать различные рецепторы, представленные на
Рисунке 5-9. Например, популярный традиционный антипсихотик
галоперидол обладает относительно небольшой антихолинергической
и антигистаминной связывающей активностью, тогда как
классический нейролептик хлорпромазин представляет собой сильный
антихолинергический и антигистаминный агент. Из-за этого обычные
нейролептики различаются за профилями побочных эффектов, даже
если в целом они одинаковы по своим терапевтическим профилям.
Поэтому, одни антипсихотики обладают более сильным седативным
эффектом, а у других больше возможностей вызывать сердечно-
сосудистые побочные эффекты, некоторые из них имеют повышенную
способность индуцировать EPS.
Несколько старомодный способ субклассификации традиционных
антипсихотиков - это “низкая активность” против “высокой
активности” (Таблица 5-1). В общем, как следует из названия, агенты с
низкой активностью требуют более высоких доз, однако, эти
препараты имеют тенденцию обладать большим количеством
дополнительных особенностей: а именно, выраженными
антихолинергическими, антигистаминными и а
г
антагонистическими
свойствами, и, следовательно, более сильной седацией. Ряд
https://t.me/med1917
традиционных антипсихотиков выписывается, как препараты
длительного действия [депо-препараты] (Таблица 5-1).
Атипичные антипсихотики
Что делает нейролептик “атипичным”? С клинической точки
зрения, “атипичные антипсихотики” частично опосредованы
“атипичными” клиническими свойствами, которые отличают такие
препараты от обычных нейролептиков. То есть, атипичные
антипсихотики имеют клинический профиль эквивалентный
положительным симптомам антипсихотического действия, но с
реже встречающимися
экстрапирамидальными симптомами и меньшей
гиперпролактинемей по сравнению с обычными нейролептиками.
Таким образом, они “атипичные” по сравнению с классическими,
обычными антипсихотиками первого поколения. Поскольку почти все
агенты с атипичным профилем появились после введения клозапина,
иногда их также называют вторым поколением нейролептиков.
С фармакологической точки зрения атипичные антипсихотики
относятся к классу серотонин-дофаминовых антагонистов, с
одновременным антагонизмом
серотониновых рецепторов 5HT
2A
, который сопутствует D2-
антагонизму (Рисунок 5-12). Фармакологические действия в
дополнение к антагонизму 5HT
2A
, также включают свойства
парциального агониста 5HT
1A
- и D
2
-рецепторов. Оккупация 5HT
2A
может также опосредовать атипичный клинический профиль с низкой
вероятностью EPS и менее выраженной гиперпролактинемией,
обладая при этом достаточно сильным антипсихотическим действием.
Каждый из этих механизмов обсуждается здесь. Чтобы понять
механизм действия атипичных антипсихотиков и то, как он отличается
от обычных нейролептиков, необходимо иметь более подробное
понимание медиатора серотонина и его рецепторов; таким образом, в
этой главе будет подробно обсуждаться фармакология серотонина.
Синтез и прекращение действия серотонина
Серотонин также известен как 5-гидрокситриптамин, сокращенно
5HT. Синтез 5HT начинается с аминокислоты триптофана, которая
переносится в мозг из плазмы в качестве предшественника 5HT
(Рисунок 5-13). Два синтетических фермента преобразуют триптофан в
серотонин: сперва, триптофангидроксилаза (TRY-OH)
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана