Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
нормальные гены и заглушает другие нормальные гены в
неподходящее для этого время, и вместе эти факторы вызывают
шизофрению у одного близнеца, но не у другого.
Лучшим доказательством роли диссоциации генов при
шизофрении - это совпадение доказательств вовлечения нескольких
генов, которые регулируют не только нейрональную связь в целом, но
в частности образование и удаление глутаматных синапсов (Таблица 4-
8). Это, среди прочих, включает дисбиндин, нейрегулин, ErbB4 и DISC1
(Рисунки 4-36 и 4-37). Дисбиндин, также известный как дистробревин-
сопряженный протеин 1, участвует в формировании синаптических
структур и регулировании активности везикулярного глутаматного
транспортера, vGluT. Нейрегулин участвует в нейрональной миграции,
происхождении глиальных клеток и последующей миелинизации
нейронов глией. Нейрегулин также активирует сигнальную систему
ErbB4, которая ко-локализована с NMDA-рецепторами. Рецепторы
ErbB4 также взаимодействуют с постсинаптической плотностью
глутаматных синапсов и могут участвовать в опосредовании
нейропластичности, инициируемой NMDA-рецепторами. И дисбиндин
и нейрегулин оказывают влияние на формирование и
функционирование постсинаптической плотности, это набор белков,
который взаимодействует с постсинаптической мембраной для
обеспечения как структурных, так и функциональных регуляторных
элементов нейропередачи, и рецепторов NMDA. DISC1 (нарушенный
при шизофрении 1 [disrupted in schizophrenia 1]) точное название для
нарушенного гена, связанного с шизофренией, который производит
белок, вовлеченный в нейрогенез, обеспечивает миграцию нейронов, и
дендритную организацию, а также влияет на транспорт синаптических
везикул в пресинаптические глутаматные нервные терминали и
регулирует сигнальную активность cAMP, которая в свою очередь
влияет на функции глутаматной нейротрансмиссии опосредованной
метаботропными глутаматными рецепторами.
Дисбиндин, DISC1 и нейрегулин - затрагивают нормальное
образование синапсов. Все они влияют на количество NMDA-
рецепторов, изменяют трафик NMDA-рецепторов на
постсинаптическую мембрану, ограничивают NMDA-рецепторы в
пределах этой мембраны и воздействуют на эндоцитоз NMDA-
рецепторов, в результате чего происходит захват рецепторов из
https://t.me/med1917
постсинаптической мембраны для их удаления. Таким образом, легко
понять, как множественные генетические или эпигенетические
аномалии в экспрессии этих конкретных генов могут привести к
разъеденению глутаматных нейронов при шизофрении (Рисунки 4-37 и
4-38).
Другие гены риска включают специфические белки, которые
непосредственно регулируют глутаматные синапсы и, если они
неверно экспрессированы, могут нанести дополнительный вред
разъедененным и дисфункциональным глутаматным NMDA-синапсам
(Рисунок 4-38). Например, ген для DAOA (активатор D-
аминооксидазы) кодирует белок, который активирует фермент DAO
(D-аминооксидаза). DAO вызывает деградацию ко-трансмиттера D-
серина, который действует при глутаматных и NMDA-рецепторах.
DAOA активирует этот фермент DAO, поэтому аномалии гена для
DAOA как ожидается, изменят метаболизм D-серина. Это, в свою
очередь, изменит глутаматную нейротрансмиссию в NMDA-
рецепторах. Другой ген чувствительный относительно шизофрении,
действующий непосредственно в глутаматных синапсах это RSG4
(регулятор сигнальной активности G-белка), и этот генный продукт
также воздействует на передачу метаботропных глутаматных
рецепторов через G-протеин-сопряженную систему сигнальной
трансдукции.
Обычно, когда глутаматные синапсы активны, их NMDA-
рецепторы инициируют электрический феномен известный как
долгосрочное потенцирование (LTP [long-term potentiation]). С
помощью дисбиндина, DISC1 и нейрегулина, LTP приводит к
структурным и функциональным изменениям синапса, который делает
нейропередачу более эффективной, иногда это называется
“укреплением” синапсов (Рисунок 4-39). Это включает в себя
увеличение числа AMPA-рецепторов. АМРА-рецепторы важны для
опосредования возбуждающей нейротрансмиссии и деполяризации в
глутаматных синапсах. Таким образом, большее количество АМРА-
рецепторов означает “усиленный” синапс. Часто используемые
синаптические связи развивают рекуррентный (возвращающийся) LTP
и логически вытекающее из этого устойчивое нейропластическое
воздействие, тем самым укрепляет их в соответствии со старым
высказыванием “нервы, которые стреляют совместно, соединены
https://t.me/med1917
вместе”. Однако, если что-то не так с генами, которые регулируют
синаптическое укрепление, это возможно, приводит к менее
эффективному использованию этих синапсов, делает NMDA-
рецепторы гипоактивными, что в свою очередь приводит к
неэффективности LTP и меньшему количеству AMPA-рецепторов в
постсинаптическом нейроне (Рисунок 4-39). Такой синапс будет
“слабым”, теоретически вызывая неэффективную обработку
информации в его цикле и, возможно, также симптомы шизофрении.
Укрепление или ослабление глутаматного синапса является примером
“зависимого от активности”, “зависимого от использования” или
“зависимого от опыта”, регулирования NMDA-рецепторов и
функциональности при глутаматных синапсах. Это происходит не
только при формировании синапсов, но продолжаются на протяжении
всей жизни как своего рода постоянное ремоделирование в ответ на то,
какой у человека жизненный опыт, и, следовательно, насколько
используется, или игнорируется синапс. Отклонения этой динамики в
NMDA-рецепторах и глутаматных синапсах, может объяснить, почему
со временем у большинства пациентов происходит прогрессирование
шизофрении, а именно, от бессимптомного периода до
продромального; и от первого переломного психоза с надежным
откликом на лечение до множественных психотических эпизодов с
уменьшающимся откликом на лечение, и в итоге до состояния
всеобъемлющих отрицательных и когнитивных симптомов без
выздоровления.
Другой важный аспект синаптической силы заключается в том,
подлежит ли данный синапс защите или ликвидации. В частности,
“сильные” синапсы с эффективной NMDA-нейротрансмиссией и
множественными AMPA-рецепторами выживают, а “слабые” синапсы
с несколькими AMPA-рецепторами являются потенциальными целями
элиминации (Рисунок 4-39). При нормальном протекании процесса
происходит формирование цепей мозга, так что наиболее важные
синапсы не только укрепляются, но и выдерживают продолжающийся
процесс отбора, сохраняя наиболее эффективные и часто
использующиеся синапсы, одновременно устраняя неэффективные и
редко использующиеся синапсы. Однако, если критические синапсы
при шизофрении усиленны неадекватно, это может привести к к их
ошибочному устранению, вызывая нарушение связей, это в свою
https://t.me/med1917
очередь искажает поток информации от цепей лишенных
синаптических связей, где должна быть эффективная коммуникация
(Рисунок 4-39). Конкурентная элиминация “слабых”, но критических
синапсов в подростковом возрасте может даже объяснить, почему
шизофрения имеет место в этот период. Обычно почти половина
мозговых синапсов устраняется в подростковом возрасте (Рисунок 4-
40). В зрелом возрасте, вы можете терять (с заменой в другом месте)
около 7% синапсов в вашей коре каждую неделю! Если аномалии
генов для дисбиндина, нейрегулина и/или DISC1 приводят к утечке
критических синапсов, эти критические синапсы могут быть
ошибочно устранены в подростковом возрасте приводя к
катастрофическими последствиям, а именно, к появлению симптомов
шизофрении. Кроме того, может случиться так, что дисконнекция
ненормальных глутаматных синапсов, присутствующая с рождения,
маскируется наличием множества дополнительных слабых связей до
подросткового возраста, действуя избыточно с целью компенсации
дефектной глутаматной связи и разрушающейся нормальной
конкурентной элиминацией синапсов в подростковом возрасте, так
возникает шизофрения.
Схемы нейровизуализации при шизофрении
Моделирование мозговых схем у пациентов с шизофренией с
помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (fMRI)
обнаруживает ненормальную обработку информации в областях мозга,
связанных с познанием и эмоциями. Современные методы
психиатрических исследований могут поставить “нагрузку” на
мозговые цепи и, таким образом, выполняют тип психиатрического
“стресс-теста” при визуализации активности схемы мозга. Сканеры
мозга fMRI могут легко обнаруживать активность нейронов вблизи
поверхности мозга, которая в основном представляет собой
пирамидальные нейроны коры, хотя некоторые более глубокие области
серого вещества, такие как стриатум и миндалина также могут быть
отображены. Как активность нейронов визуализируется в коре - то есть
первый аспект мозговой схемы, а в особенности глутаматные нейроны,
как показано на Рисунке 4-27, действуют в петлях обратной связи, то
есть от коры до полосатого комплекса информация ретранслируется в
таламус через нейрон GABA, затем обратно к коре через другой
глутаматный нейрон, через кортико-стриато-таламо-кортикальную или
https://t.me/med1917
CSTC петли обратной связи. Мозговые цепи, подобные этим, - это
обрабатывающие информацию “двигатели”, которые активируются
различными задачами или нагрузками, наложенными на них, и
освещая их можно буквально наблюдать, за тем как мозг “думает”.
Топография мозговых функций, реализуется через различные
мозговые цепи обрабатывающие различные типы информации.
Например, считается что дорсолатеральная префронтальная кора
головного мозга (DLPFC) наиболее тесно связанна с когнитивным
функционированием, таким как решение проблем, в то время как
вентро-медиальная префронтальная кора (VMPFC) - вместе с
миндалиной - с таким эмоциональным функционированием, как
настроение. Нейроны в различных областях мозга “подвергнутые
стрессу” с информационной обработкой “нагрузки” буквально
освещают определенную область мозга, которую можно изобразить с
помощью современных методов нейровизуализации. Таким образом,
можно расчетливо осветить DLPFC и увидеть грустное лицо,
активировав VMPFC и миндалину.
Исследования у пациентов с шизофренией показывают, что они не
могут адекватно задействовать гиппокамп во время обращения к
памяти, даже если в первую очередь выход из гиппокампа и кажется
высоким. Также, пациенты с шизофренией, вероятно, не могут
надлежащим образом активировать DLPFC во время работы памяти
(сравните Рисунки 4-41A и 4-41B), с уменьшенным его
задействованием, коррелирующим с ухудшением когнитивных
симптомов (Рисунок 4-41C). Фактически, результаты несколько
противоречивы во всех исследованиях и кажется, что префронтальная
кортикальная дисфункция или дисфункция гиппокампа при
шизофрении, скорее всего, будет сложнее, чем просто движение
“вверх” (гиперактивация) или “вниз” (гипоактивация), но может быть
лучше охарактеризована как “диссонанс”. Согласно этой концепции,
недостаточная, либо чрезмерная активация нейрональной активности в
префронтальной коре - субоптимальная и может потенциально
выражатся в симптоматике, так же, как и гитарная струна звучит
неправильно вне зависимости от того, слишком большое или слишком
маленькое натяжение на ней.
Как циклы при шизофрении могут быть как гиперактивными, так
и гипоактивными? Пациенты с шизофренией как предполагается,
https://t.me/med1917
используют большие (нежели здоровые люди) префронтальные
ресурсы, когда выполняют когнитивные задачи и несмотря на свои
старания, получают плохой результат, потому что имеют когнитивные
нарушения. Для относительно нормального исполнения, пациенты с
шизофренией вовлекают DLPFC, но делают это неэффективно,
привлекая больше нейронных ресурсов и гиперактивируя DLPFC. При
плохом исполнении, пациенты с шизофренией не надлежащим образом
используют и подкрепляют DLPFC, и происходит гипоактивация.
Таким образом, циклы DLPFC при шизофрении пациенты могут быть
либо гипоактивными и гипофронтальными [сниженное
кровоснабжение головного мозга в лобных и префронтальных отделах
в сравнении с другими зонами мозга], либо гиперактивными и
неэффективными.
Интересно отметить, что незатронутые братья и сестры пациентов
с шизофренией так же могут обладать неэффективной обработкой
информации в DLPFC. Хотя здоровые братья и сестры пациентов
потенциальные обладатели некоторых когнитивных нарушений мягкой
степени, они не разделяют полный синдром шизофрении; однако,
нейровизуализация показывает, что они могут иметь одинаковую
неэффективность работы DLPFC при выполнении когнитивных задач.
Незатронутые братья и сестры больного шизофренией могут, таким
образом, разделять некоторые гены восприимчивости шизофрении с
их родным братом, но количество этих генов риска не достаточно для
того, чтобы иметь полный синдром. Функциональная
нейровизуализация также имеет потенциал разоблачения
неэффективной обработки информации у клинически молчащих
предсимптоматических пациентов, которым суждено прийти к
полному синдрому шизофрении, ведутся дальнейшие исследования,
которые определят клиническое использование этой возможности.
Шизофрения также давно признана, как болезнь, имеющая
нарушения способности идентифицировать и точно интерпретировать
эмоции из открытых источников, включая мимику. Это может быть
связано с неэффективной обработкой информации в VMPFC и
миндалине, и может быть измерено путем визуализации ответа
миндалины на эмоциональный вход, особенно на выражения лица.
Миндалина обычно активируется, при взгляде на пугающие,
угрожающие лица, или при оценке, насколько счастливым или
https://t.me/med1917
грустным может быть лицо, так же при попытке сопоставить эмоций с
лицами (Рисунок 4-42). В то время как здоровый контроль может
активировать миндалину в ответ на пугающие, бесстрашные или
эмоциональные лица (Рисунок 4-42А), у пациентов с шизофренией
этого не происходит (Рисунок 4-42B). Это может представлять собой
искажение реальности, а также снижение способности в
распознавании отрицательных эмоций и расшифровке этих эмоции
при шизофрении. Неудача в постановке “нормального”
эмоционального отклика на страшное лицо может также
представляють собой неспособность интерпретировать социальные
сигналы, и приводит к искажениям в аргументации и рассуждениях
при шизофрении. Таким образом, эти негативные и аффективные
симптомы могут быть отчасти обусловлены отсутствием
эмоциональной обработки при обстоятельствах, когда это должно
произойти.
С другой стороны, нейтральное лицо или нейтральный
раздражитель может спровоцировать небольшую активацию
миндалины у здорового человека (Рисунок 4-43A), но чрезмерную
реакцию у пациента с шизофренией (Рисунок 4-43B), который может
ошибочно отрицательно судить людей или строить ошибочные
заключения, что другой человек имеет сильное неблагоприятное
впечатление от них, или может даже им угрожать. Активация
эмоциональной обработки в миндалине, когда она неуместна, может
сопровождаться симптомами паранойи, и приводит к нарушению
межличностного функционирования, включая проблемы в социальной
коммуникации. Таким образом, пациенты с шизофренией могут
проявлять дефицит в распознавание эмоций, которые проявляться как
положительные или отрицательные симптомы этого расстройства.
Основной биологический эндофенотип активации миндалины (или
отсутствия активации) может быть оценен с помощью
нейровизуализации, так же как то, испытывает пациент эти симптомы
или нет. Осмотр эффективности обработки эмоциональной
информации может помочь врачам выявлять и понимать
эмоциональные симптомы, которые для пациентов с шизофренией
трудно выразить.
Отображение генетики и эпистаз
https://t.me/med1917
Вдобавок к тем причинам шизофрении, которые мы уже
рассмотрели сегодня, это еще и взаимодействие определенных генов.
То есть одиночные гены могут изменить эффективность обработки
информации, так они делают вклад в повышение риска психического
заболевания, но не вызывают психическое заболевание сами по себе,
как обсуждалось выше (Рисунок 4-36). Таким образом, индивидуумы
имеющие ген для катехол-О-метилтрансферазы (COMT), обладающий
более высокой ферментативной активностью (под названием Val, для
аминокислоты валина, замещенного в критическом месте) обладают
пониженным уровнем дофамина в DLPFC и, следовательно,
обрабатывают информацию с меньшей эффективностью по сравнению
с людьми, которые имеют ген для COMT с более низкой
ферментативной активностью (именуемый Met) и более высокий
уровень дофамина (Рисунок 4-44). Это различие в нейрональных
“напряжениях” обычно выражается не так явно, как когнитивные
проблемы среди нормальной популяции, но может служить одним из
многих факторов риска шизофрении (Таблица 4-8 и Рисунок 4-38).
Не имейте T с Val [в оригинале - Don't have T with Val]
Влияние двух или более генов риска, работающих вместе,
увеличивая опасность развития шизофрении теперь можно
продемонстрировать с помощью нейровизуализации, которая
показывает, как определенные гены “сговариваются”, с целью
уменьшить эффективность обработки информации в DLPFC во время
когнитивной нагрузки при шизофрении (Рисунок 4-44). То есть
вариант Val для COMT, сам по себе, может или не может
последовательно изменять активность DLPFC во время теста рабочей
памяти при шизофрении, по сравнению с индивидами с Met-вариантом
COMT. Но, в сочетании с другим генетическим вариантом другого
фермента, который независимо уменьшает доступность дофамина в
префронтальной коре, наблюдается более устойчивое увеличение
активности DLPFC при загрузке рабочей памяти (Рисунок 4-44). Этот
вариант представляет собой T-форму фермента MTHFR
(метилентетрагидрофолатредуктазы), участвующий в образовании
дофамина и регулировании активности COMT на уровне экспрессии
генов. Таким образом, эффективность обработки информации может
быть снижена во время загрузки рабочей памяти с формой T одного
MTHFR, но в сочетании с формой Val COMT, изменение в обработке
https://t.me/med1917
информации более устойчиво, таким образом, этот процесс
демонстрирует эпистатическое взаимодействие MTHFR-T с COMT-Val
(Рисунок 4-44). Так что вы может захотеть пить чай с Валери [игра
слов, в оригинале tea with Valerie], но это не означает, что вы захотите
так-же иметь T с Val, или ваши когнитивные проблемы могут быть
эпистатично усугублены, при наличии шизофрении.
Будьте осторожны, со своим алфавитным супом
Другим примером эпистаза является ухудшение эффективности
обработки информации в DLPFC, при комбинации двух или трех генов
риска, которые имеют пугающие имена, составленные из различных
букв алфавита: NRG1 (нейрегулин), ErbB4 и AKT. Мы уже упоминали
выше, что NRG1 участвует в нейрональной миграции и образовании
синапсов, а так же может влиять на формирование и функцию
постсинаптической плотности; набор белков, который взаимодействует
с постсинаптической мембраной для обеспечения как структурных,
так и функциональных регуляторных элементов нейропередачи и
рецепторов NMDA. NRG1 также влияет на количество NMDA-
рецепторов путем изменения трафика NMDA-рецепторов на
постсинаптическую мембрану, ограничивают NMDA-рецепторов в
пределах этой мембраны и воздействуют на эндоцитоз NMDA-
рецепторов, в результате чего происходит захват рецепторов из
постсинаптической мембраны для их удаления. NRG1 напрямую
взаимодействует с ErbB4 и активирует сигнальную систему ErbB4,
которая локализована совместно с NMDA-рецепторами и
взаимодействует с постсинаптической плотностью глутаматных
синапсов, а так же участвует в опосредовании нейропластичности,
инициируемой NMDA-рецепторами. Таким образом, можно легко
увидеть, как генетическая аномалия в белке NRG1 может
нежелательным образом взаимодействовать с генетической
аномальностью в своем рецепторе ErbB4, что вызывает проблемы с
обработкой информации и увеличивает риск развития шизофрении.
Фактически, когда пациенты с шизофренией имеют гены риска
одновременно для NRG1 и для ErbB4, а не просто для одного из них,
их обработка информации в DLPFC является аномальной (Рисунок 4-
44). Как насчет AKT? AKT является ферментом киназой, частью
внутриклеточного каскада сигнальной трансдукции обсуждавшегося в
Главе 1 (Рисунки 1-9, 1-16, 1-18, 1-28). Эта конкретная киназа
https://t.me/med1917
специфически взаимодействует с ß-аррестином 2 и GSK-3 во время
сигнальной трансдукции и предназначена для регулирования размера
нейронов, выживаемости клеток, и увеличения синаптической
пластичности. Неисправность АКТ может привести к переактивации
GSK-3 и отсутствию интернализации [погружения молекул внутрь
клетки] дофаминовых D2-рецепторов, что способствует
гиперактивности дофамина и повышению риска шизофрении. В
одиночку или в сочетании с геном риска для NRG1, либо ErbB4, ген
риска для AKT не нарушает эффективность обработки информации в
DLPFC у пациентов с шизофренией (Рисунок 4-44). Однако в
сочетании с обоими генами риска для NRG1 и ErbB4, ген риска для
AKT дополнительно увеличивает активацию и неэффективность
обработки информации в DLPFC у пациентов, которые имеют оба гена
риска для NRG1 плюс ErbB4, это представляет еще один пример
эпистаза, но уже среди трех генов риска (Рисунок 4-44). Таким
образом, очевидно, что чем больше генов риска, тем больший уклон в
направлении шизофрении, и тем более вероятным становится
проявление болезни, как показано в гипотетических взаимодействиях
на Рисунках 4-36 и 4-38.
Резюме
В этой главе представлено клиническое описание психоза, с
особым упором на психотическую болезнь шизофрению. Мы
объяснили дофаминовую гипотезу шизофрении и сопряженную с ней
гипотезу, связанную с NMDA-рецепторной гипофункцией, которые
являются основными гипотезами для объяснения механизма
симптомов шизофрении. Были описаны основные дофаминовые и
глутаматные пути мозга. Гиперактивность мезолимбической системы
предположительно опосредует положительные симптомы психоза и
может быть связана с гипофункцией глутаматных NMDA-рецепторов в
паравальбумин-содержащих GABA-интернейронах в
префронтальной коре и гиппокампе. Недостаточность
мезокортикальной системы может опосредовать отрицательные,
когнитивные и аффективные симптомы шизофрении, а также может
быть связана с гипофункцией NMDA-рецепторов при разных
интернейронах GABA.
Синтез, метаболизм, обратный захват и рецепторы для дофамина
и глутамата описаны в этой главе. Дофаминовые D2-рецепторы
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана