Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
четвертых посланников, способна инициировать разнообразные
биологические ответы, такие как экспрессия генов и синаптогенез
(Рисунок 1 -9). Каждый молекулярный участок в пределах
трансдукционного каскада химических и электрических сообщений
является потенциальным местом для сбоя, связанного с психическим
заболеванием; это также потенциальная цель для психотропного
препарата. Таким образом, различные элементы множественных
каскадов сигнальной передачи играют очень важную роль в
психофармакологии.
Четыре из наиболее важных каскадов сигнальной передачи в
головном мозге показаны на Рисунке 1-11. К ним относятся G-
протеин-сопряженные системы, системы сопряженные с ионными
каналами, гормон-сопряженные системы, и нейротрофин-сопряженные
системы. Здесь очень много химических мессенджеров для каждого из
этих четырех критических каскадов сигнальной передачи; G-протеин-
сопряженные и системы сопряженные с ионными каналами
запускаются с помощью нейротрансмиттеров (Рисунок 1-11). Многие
из психотропных препаратов, которые используются сегодня в
клинической практике нацеливаються на один из этих двух каскадов
сигнальной передачи. Препараты, которые нацелены на G-протеин-
сопряженную систему, обсуждается в Главе 2; препараты, нацеленные
на систему сопряженную с ионными каналами, обсуждаются в Главе 3.
Формирование второго мессенджера
Каждый из четырех каскадов сигнальной передачи (Рисунок 1-11)
передает свое сообщение от внеклеточного первичного мессенджера
до внутриклеточного второго мессенджера. В G-протеин-сопряженных
системах, второй мессенджер является химическим веществом, но в
системе сопряженной с ионными каналами, вторым мессенджером
может быть ион, такой как кальций (Рисунок 1-11). Для некоторых
гормон-сопряженных системы, второй мессенджер образуется, когда
гормон находит свой рецептор в цитоплазме и связывается с ней с
образованием гормонально-ядерного рецепторного комплекса
(Рисунок 1-11). Для нейротрофинов существует сложный набор
различных вторых мессенджеров (Рисунок 1-11), включая белки,
которые представляют собой ферменты киназы с алфавитным супом
сложных имен.
https://t.me/med1917
• Передача внеклеточного первичного нейромедиатора от
пресинаптического нейрона к внутриклеточному второму мессенджеру
в постсинаптическом нейроне детально известна для некоторых
систем вторичных мессенджеров, таких как, G-протеин-сопряженные
системы (Рисунки от 1-12 до 1-15). Существует четыре ключевых
элемента системы второго мессенджера:
• первый мессенджер - медиатор;
• рецептор для медиатора, который принадлежит к рецепторному
суперсемейству, в котором все имеют структуру из семи
трансмембранных доменов (обозначается номером 7 на рецепторе на
Рисунках от 1-12 до 1-15);
• белок G, способный связываться как с определенной
конформацией нейротрансмиттерного рецептора (7) та и с ферментной
системой (Е), которая может синтезировать второй мессенджер;
• и, наконец, сама ферментная система для второго мессенджера.
Первым шагом является связывание нейромедиатора с его
рецептором (Рисунок 1-13). Это изменяет конформацию рецептора,
поэтому он теперь может состыковываться с белком G, как указано
рецептором (7), изменяя цвет на зеленый и свою форму снизу. Далее
следует привязка G к этой новой конформации рецептор-
нейротрансмиттер (Рисунок 1-14). Два рецептора сотрудничают друг с
другом: а именно,
нейротрансмиттерный рецептор и белок G, который может
считаться еще одним типом рецептора, который связанный с
внутренней мембраной клетки. Эта кооперация показанна на Рисунке 1
-14, с помощью белка G, который меняет цвет на зеленый и его
конформация также меняется, так что теперь он способный
связываться с ферментом (E), который синтезирует второй
мессенджер. Наконец, фермент, в этом случае аденилатциклаза,
связывается с белком и синтезирует cAMP (циклический
аденозинмонофосфат), который служит как второй мессенджер
(Рисунок 1-15). Это указано на Рисунке 1 -15 ферментом, который
становится зеленым и генерирует cAMP (значок с номером 2).
От второго мессенджера до фосфопротеиновых мессенджеров
Недавние исследования начали прояснять комплекс молекулярных
связей между вторым мессенджером и конечным влиянием на
клеточные функции. Эти связи в частности, третий, четвертый и
https://t.me/med1917
последующий химические мессенджеры в каскадах сигнальной
передачи изображены на Рисунках 1-9, 1-11 и от 1-16 до 1-30. Каждый
из четырех классов каскадов сигнальной передачи, показанных на
Рисунке 1-11 не только начинается с другого первого мессенджера,
который связывается с уникальным рецептором, но также приводит к
активации очень разных нисходящих вторых, третьих, и последующих
химических мессенджеров. Наличие множества различных каскадов
передачи сигналов позволяет нейронам реагировать с помощью
удивительно разнообразных биологических способов на целую
систему химических сообщений. Какова конечная цель трансдукции
сигнала? Существуют две основные сигнальной передачи:
фосфопротеины и гены. Многие из промежуточных мишеней по пути
к генам являются фосфопротеинами, такие как показанные в качестве
четвертого мессенджера фосфопротеины на Рисунках 1-18 и 1-19,
которые находятся в состоянии покоя в нейроне пока сигнальная
передача не разбудит их, и они смогут вступить в действие.
Действия, показанные на Рисунке 1-9 относительно четвертого
фосфопротеинового мессенджера в качестве мишеней передачи
сигнала более подробно можно увидеть на Рисунках от 1-16 до 1-19.
Таким образом, один путь передачи сигнала может активировать
киназу третьего мессенджера через второе средство cAMP (Рисунок 1-
16), тогда как другой путь сигнальной трансдукции может
активировать третьего посланника фосфатазу через кальций второго
мессенджера (Рисунок 1-17). В случае активации киназы два
экземпляра второго мессенджера нацеливаются на регулирующие
единицы бездействующей или “спящей” белковой киназы (Рисунок 1-
16). Когда некие протеинкиназы неактивны, они существуют как
димеры (две копии фермента) связанные с регуляторными единицами,
которые переводят их в неактивную конформацию. В этом примере,
когда две копии cAMP связываются с каждой регуляторной единицей,
регуляторная единица отделяется от фермента, димер диссоциирует на
две копии фермента и активированная протеинкиназа, показанная с
луком и стрелой, готова выпустить фосфатные группы в ничего не
подозревающего четвертого мессенджера (Рисунок 1-16).
Между тем, также формируется противодействие для
протеинкиназы, называемое протеинфосфотазой (Рисунок 1-17).
Другой первичный мессенджер открывает здесь ионный канал,
https://t.me/med1917
позволяя второму мессенджеру впустить кальций, который активирует
фосфатазный фермент кальциневрин. В присутствии кальция
кальциневрин активируется, он изображен с пальцами-ножницами,
готовыми разорвать фосфатные группы четвертого
фосфопротеинового мессенджера (Рисунок 1-17).
Столкновение между киназой и фосфатазой можно увидеть из
сравнения того, что происходит на Рисунках 1-18 и 1-19. На Рисунке 1-
18 киназа являющаяся третим мессенджером, наносит фосфаты на
разные четвертые фосфопротеиновые мессенджеры, такие как лиганд-
ионные каналы, вольтажные ионные каналы и ферменты. На Рисунке 1
-19, третий мессенджер-фосфатаза убирает эти фосфаты. Иногда
фосфорилирование активирует спящий фосфопротеин; для других
фосфопротеинов, фосфорилирование может означать деактивацию.
Активация четвертого фосфопротеинового мессенджера может
изменить синтез и выделение нейротрансмиттеров, а также
проводимость ионов и, как правило, поддерживает химический
аппарат нейропередачи в состоянии готовности или покоя. Баланс
между фосфорилированием и дефосфорилированием четвертого
мессенджера киназой и фосфатазой играет жизненно важную роль в
регулировании многих молекул, критически важных для химического
нейротрансмиссионного процесса.
За вторым мессенджером до фосфопротеинового каскада
инициирующего генерацию генов
Конечная клеточная функция, заключается в том что
нейропередача часто пытается модифицировать генную экспрессию,
либо включить или выключить ген. Все четыре каскада сигнальной
передачи, показанные на Рисунке 1-11 заканчиваются последней
молекулой, которая влияет на транскрипцию гена. Оба каскада,
инициированные медиаторами, действуют на систему CREB, которая
реагирует на фосфорилирование своих регуляторных единиц (Рисунок
1-11 слева). CREB - элемент-связывающий белок проявляющий отклик
на cAMP, транскрипционный фактор клеточного ядра, способный
активировать экспрессию генов, особенно тип генов, известный как
немедленные гены или немедленные ранние гены. Когда G-протеин
связанные рецепторы активируют протеинкиназу А, этот
активированный фермент может транслоцировать или перемещаться в
ядро клетки и приклеиваться к фосфатной группе на CREB, активируя
https://t.me/med1917
таким образом этот транскрипционный фактор и следовательно
активируя близлежащий ген. Это приводит к экспрессии генов, сначала
как RNA, а затем в качестве белка, который кодируется геном.
Интересной является возможность рецепторов связанных с
ионным каналом, усиливать через внутриклеточый вторичный
мессенджер уровень кальция для активации CREB путем
фосфорилирования. Белок, известный как кальмодулин, который
взаимодействует с кальцием, может привести к активации
определенных киназ именуемых кальций / кальмодулин-зависимые
протеинкиназы (Рисунок 1-11). Это совершенно другой фермент, чем
фосфатаза, показанный на Рисунках 1-9, 1-17 и 1-19. Здесь
активируется киназа, а не фосфатаза. При активации эта киназа может
переносится в ядро клетки и точно так же, как киназа, активируемая G-
протеиновой системой, добавлять фосфатную группу в CREB и
активировать этот транскрипционный фактор, для запуска экспрессии
гена.
Важно иметь в виду, что кальций, таким образом, способный
активировать как киназы, так и фосфатазы. Там есть очень богатый и
иногда запутанный массив киназ и фосфатаз, а чистый результат
зависит от того, какие субстраты активированы, потому что разные
фосфатазы и киназы нацеливаются на очень разные субстраты. Таким
образом, важно держать во внимании специфический каскад
сигнальной трансдукции, и специфические фосфопротеины,
действующие в качестве мессенджеров в каскаде, чтобы понять
чистый эффект различных каскадов сигнальной трансдукции. В
иллюстрированном примере на Рисунке 1-11, G-протеиновая система и
ионно-канальная система работают вместе, для того чтобы
производить больше активированных киназ и, следовательно, более
эффективно активировать CREB. Однако на Рисунках 1-9 и от 1-16 до
1-19 они работают в оппозиции.
Гены также являются конечной целью гормонального каскада
сигнальной передачи на Рисунке 1-11. Некоторые гормоны, такие как
эстрогены, гормоны щитовидной железы и кортизол, действуют в
цитоплазматических рецепторах, связывают их и продуцируют
гормон-ядерный рецепторный комплекс, который переносится в ядро
клетки, находит элементы в гене на которые может повлиять
(называемые элементами которые отвечают на гормон, или HRE
https://t.me/med1917
[hormone response elements]), а затем действует как транскрипционный
фактор для иницииации активации соседних генов (Рисунок 1-11).
Наконец, очень сложная трансдукционная сигнальная система с
ужасающими именами для нисходящего потока сигнальных каскадных
мессенджеров активируется нейротрофинами и родственными
молекулами. Активация этой системы с помощью первых
мессенджеров - нейротрофинов приводит к активации ферментов,
которые являются в основном киназами, одна киназа активирует
другую, пока, наконец, одна из них не будет фосфорилировать
транскрипционный фактор в ядре клетки и тогда начнется
транскрипция генов (Рисунок 1-11). Ras - это G протеин, который
активирует каскад киназ с запутанными именами. Для тех, кто
обладает спортивным интересом относительно специфики, этот каскад
начинается с того, что Ras активирует Raf, который фосфорилирует и
активирует MEK (MAP киназа / ERK киназа, или митоген-
активированная протеинкиназа / экстрацеллюлярная-сигнально-
регулируемая киназа), которая активирует ERK (собственно,
экстрацеллюлярная-сигнально-регулируемая киназа), RSK
(рибосомная S6-киназа), MAPK (собственно, киназа MAP) или GSK-3
(киназа гликогенсинтаза), что в конечном итоге приводит к изменению
в экспрессии генов. Сбиты с толку? На самом деле не столь важно
знать имена, достаточно помнить что нейротрофины инициируют
важный путь сигнальной трансдукции, который активирует фермент
киназу после киназы, что в конечном итоге полностью изменяет
генную экспрессию. Это стоит знать, потому что этот путь сигнальной
трансдукции может отвечать за экспрессию генов, которые регулируют
многие критически важные функции нейрона, такие как синаптогенез
и выживаемость клеток, а также пластические изменения,
необходимые для обучения, памяти и даже вызывать нарушения в
различных мозговых циклах. Как препараты, так и окружающая среда
нацелены на экспрессию генов путями, которые начинают понимать
только сейчас, в том числе, как такие следствия способствуют
появлению психических заболеваний и механизм действия
эффективных методов их лечения.
В то же время, важно понять что самые разнообразные гены
являются целями всех четырех путей сигнальной передачи. Они
варьируются от генов, которые производят синтетические ферменты
https://t.me/med1917
для нейротрансмиттеров, до факторов роста, белков цитоскелета,
клеточных адгезионных белков, ионных каналов, рецепторов и
внутриклеточных сигнальных белков, среди многих других. Когда
гены экспрессируются любым из путей сигнальной передачи, которые
показанны на Рисунке 1-11, это может привести к созданию большего
или меньшего количества копий любого из этих белков. Синтез таких
белков, очевидно, является критическим аспектом с помощью которых
нейрон, выполняет множество разнообразных функций. Множество
биологических действий осуществляются внутри нейронов, которые
изменяют поведение индивидуумов из-за экспрессии генов, вызванной
с участием четырех основных каскадов сигнальной трансдукции. Эти
функции включают синаптогенез, усиление синапса, нейрогенез,
апоптоз, увеличение или уменьшение эффективности обработки
информации в кортикальном цикле, поведенческие ответы, такие как
обучение, память, отклик на антидепрессанты, редукция симптомов с
помощью психотерапии, и, возможно, даже возникновение
психического заболевания.
Как нейропередача запускает экспрессию генов
Как ген экспрессирует белок, который он кодирует? Выше уже
обсуждалось то, как молекулярный “пони-экспресс” сигнальной
трансдукции содержащий закодированное сообщение с химической
информацией от медиатор-рецепторного комплекса, которое
передается от молекулярного всадника до молекулярного всадника,
пока сообщение не будет доставлено на соответствующий почтовый
ящик для фосфопротеинов (Рисунок 1-9 и от 1-16 до 1-19) или
почтовый ящик DNA в постсинаптический геном нейрона (Рисунок 1-
11 и от 1-20 до 1-30). Поскольку самый мощный способ изменения
функции нейрона, состоит в том, чтобы включить или выключить
определенные гены, важно понимать молекулярные механизмы,
посредством которых нейропередача регулирует экспрессию генов.
Сколько потенциальных генов могут быть целью
нейротрансмиссии? По предполагаемым оценкам, геном человека
содержит приблизительно от 20 000 до 30 000 генов, расположенных
внутри 3 миллионов пар оснований DNA на 23 хромосомах.
Невероятно, однако, гены занимают лишь несколько процентов этой
DNA. Другие 97% обычно называются “мусором” DNA, поскольку они
не кодируют белки, но известно что эти участки DNA имеют
https://t.me/med1917
решающее значение в регулировании состояния гена, будет ли он
экспрессированым или “заглушенным”. Это не просто количество
генов которые мы имеем, но каким образом, когда, как часто и при
каких обстоятельствах они экспрессируются, что является важным
фактором регулирования нейрональной функции. Эти же факторы
генной экспрессии, как предполагается, также лежат в основе действий
психофармакологических препаратов и механизмов психических
расстройств в центральной нервной системе.
Молекулярный механизм экспрессии генов
Химическая нейропередача преобразует захват рецептора с
помощью нейромедиатора в создание третьего, четвертого и
последующих мессенджеров, которые в конечном итоге активируют
факторы транскрипции, которые включают гены (Рисунок от 1-20 до 1-
30). Большинство генов имеют два региона, кодирующий регион и
регуляторный регион с энхансерами и промоторами генной
транскрипции (Рисунок 1-20). Кодирующий регион является прямым
шаблоном, для создания соответствующих RNA. DNA может быть
транскрибирована в RNA с помощь фермента под названием РНК-
полимераза. Однако, РНК-полимеразу необходимо активировать или
она не будет работать.
К счастью, это может сделать регуляторная область гена. Она
имеет энхансер и промотор (Рисунок 1-20), который может
инициировать экспрессию гена с помощью факторов транскрипции
(Рисунок 1-21). Сами транскрипционные факторы могут
активироватся, когда они фосфорилированы, что позволяет их
связывать с регуляторной областью гена (Рисунок 1-21). Это, в свою
очередь, активирует РНК-полимеразу и мы уходим, с кодирующей
части гена транскрибируя ее в свою mRNA (Рисунок 1-22). После
транскрипции, конечно, RNA транслируется в соответствующий
белок (Рисунок 1-22). Некоторые гены известны как немедленные
ранние гены (Рисунок 1-23). У них странные имена такие как cJun и
cFos (Рисунки 1-24 и 1-25) и они принадлежат к семейству под
названием “лейциновые молнии” (Рисунок 1-25). Эти немедленные
ранние гены функционируют как операторы быстрого реагирования на
ввод нейротрансмиттера, как войска спецподразделений, быстро
посылаемые в бой и опережающие целую армию. Такое быстрое
развертывание сил немедленных ранних генов является первой
https://t.me/med1917
реакцией на сигнал нейротрансмиссии посредством производства
белков, которые они кодируют. В этом примере, это белки Jun и Fos,
поступающие из cJun и cFos генов (Рисунок 1-24). Это ядерные белки;
то есть они живут и работают в ядре. Они стартуют в течение 15 минут
после получения нейропередачи, но процесс длится всего от получаса
до часа (Рисунок 1-10).
Когда Jun и Fos объединяются, они образуют лейциновую молнию
- тип транскрипционного фактора (Рисунок 1 -25), который, в свою
очередь, активирует многие виды более поздних генов (Рисунки 1-26,
1-27, 1-29). Таким образом, Jun и Fos служат для пробуждения гораздо
большей армии неактивных генов. Которые включают так называемые
“поздние” гены-солдаты, которые призваны активировать гены
базируясь на ряде факторов, не в последнюю очередь из которых
является, то что нейротрансмиттер отправляет сообщение о том,
работает ли он совместно либо в оппозиции с другими
нейротрансмиттерами, которые обращаются к другим частям того же
нейрона в тоже время. Когда Jun и Fos работают вместе, чтобы
сформировать лейциновую застежку-молнию - тип транскрипционного
фактора, это может привести к активации генов, чтобы произвести все,
что можно представить, от ферментов до рецепторов и структурных
белков (Рисунок 1 -27).
Таким образом, можно отслеживать события от нейротрансмиссии
первого мессенджера до транскрипции генов (Рисунки 1-9, 1-11, 1-28,
1-29). Однажды второй мессенджер cAMP формируется из первого
нейротрансмиттера (Рисунок 1-28), он можеть взаимодействовать с
третьим мессенджером протеинкиназой. cAMP связывается с
неактивной или спящей версией этого фермента, пробуждает его и тем
самым активирует протеинкиназу. После пробуждения, протеинкиназы
третья задача мессенджера - активировать факторы транскрипции
путем их фосфорилирования (Рисунок 1-28). Он делает это
перемещаясь прямо в ядро клетки и обнаруживая транскрипционный
фактор. С помощью приклеивания фосфата на фактор транскрипции,
протеинкиназа способна “пробудить” этот фактор и сформировать
четвертый мессенджер (Рисунок 1-28). Как только транскрипционный
фактор пробудится, он сможет связаться с генами и вызвать синтез
белка; в этом случае продуктом будет немедленный ранний ген,
который функционирует как пятый мессенджер. Два таких продукта
https://t.me/med1917
гена связываются вместе, образуя еще один активированный фактор
транскрипции, и это шестой мессенджер (Рисунок 1-29). Наконец,
шестой мессенджер вызывает экспрессию продукта позднего гена,
который можно рассматривать как белок -седьмой мессенджер -
продукт активированного гена. Этот поздний генный продукт затем
опосредует некоторый биологический ответ, важный для
функционирования нейрона.
Конечно, в ядре клетки нейротрансмиттерно-индуцированные
молекулярные каскады приводят к изменениям не только в синтезе
собственных рецепторов, но также и в многих другие важных
постсинаптических белков, включая ферменты и рецепторы для
других нейротрансмиттеров. Если такие изменения в генетической
экспрессии приводят к изменениям в соединениях и функциях,
которые эти соединения выполняют, можно легко понять, каким
образом гены могут изменять поведение. Детали функционирования
нервов - и, то таким образом, поведение, исходящее от этого
функционирования, контролируются генами и продуктами, которые
они производят. Поскольку психические процессы и поведение,
которые они вызывают происходят благодаря связям между нейронами
в мозге, гены, следовательно, значительно управляют поведением. Но
может ли поведение модифицировать гены? Обучение, так же как и
опыт взаимодействия с окружающей средой действительно влияют на
то, какие гены будут экспрессированы и, следовательно, это может
произвести изменения в нейронных связях. Таким образом,
человеческий опыт, образование и даже психотерапия могут изменить
экспрессию генов, которые в свою очередь изменяют распределение и
“силу” конкретных синаптических связей. Этот поворот может
привести к долгосрочным изменениям в поведении, что опосредуется
оригинальным опытом и привести к генетическим изменениям,
вызванным этим опытом. Таким образом, гены изменяют поведение и
поведение изменяет гены. Гены не прямо регулируют
функционирование нейронов. Скорее, они непосредственно
регулируют белки, которые создают нейрональное функционирование.
Изменения в функционировании происходит после изменений в
протеиновом синтезе и тогда начинают происходить вызываемые ими
события.
Эпигенетика
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана