Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
Ведущая гипотеза шизофрении основана на нейротрансмиттере
дофамине. Чтобы понять потенциальную роль дофамина при
шизофрении, сначала важно проанализировать, как синтезируется,
метаболизируется и регулируется дофамин; роль дофаминовых
рецепторов и локализацию ключевых дофаминовых путей в мозге.
Дофаминовые нейроны
Дофаминовые нейроны используют нейротрансмиттер дофамин
(DA), который синтезируется в дофаминовых нервных терминалях из
аминокислоты тирозина после этого из экстрацеллюлярного
пространства он перемещается в нейроны и кровоток с помощью
тирозинового насоса или транспортера (Рисунок 4-5). Тирозин
превращается в DA сначала “определяющим скорость” [в оригинале
rate-limiting; этот термин означает, что ожидаемое время для пути
зависит от/ограничивается активностью этого фермента] ферментом
тирозингидроксилазой (TOH), а затем ферментом DOPA-
декарбоксилазой (DDC) (Рисунок 4-5). Затем DA пакуется в
синаптические везикулы везикулярным моноаминовым транспортером
(VMAT2) и хранится там до тех пор, пока он не будет использоваться
во время нейротрансмиссии.
DA нейрон имеет пресинаптический транспортер (насос
обратного захвата), называемый DAT, который уникален для DA и
который прекращает синаптическое действие DA, сгоняя его из
синапса обратно в пресинаптическую нервную терминаль; там он
может быть повторно сохранен в синаптических везикулах для
последующего использования в другой нейротрансмиссии (Рисунок 4-
6). Высокая плотность DAT наявна в аксонных терминалях не всех DA
нейронов. Например, в префронтальной коре, DAT встречаются
относительно редко, и DA инактивируется другими механизмами.
Превышение уровня DA, который утекает из синаптических везикул,
может быть устранено внутри нейрона ферментом
моноаминооксидазой (MAO)-A или MAO-B или вне нейрона
ферментом катехол-О-метилтрансферазой (COMT) (Рисунок 4-6). DA,
который диффундирует от синапсов, может также транспортироватся
носителями норадреналина (NET) в качестве “ложного” субстрата, и
действие DA будет остановлено таким образом.
Рецепторы дофамина также регулируют дофаминергическую
нейропередачу (Рисунок 47). Транспортер DA DAT и везикулярный
https://t.me/med1917
транспортер VMAT2 оба представляют типы рецепторов. Существует
множество дополнительных дофаминовых рецепторов, в том числе, по
меньшей мере, пять фармакологических подтипов и еще несколько
молекулярных изоформ. Возможно, наиболее широко исследованные
дофаминовые рецепторы это D
2
, поскольку они стимулируется
агонистами дофамина для лечения болезни Паркинсона, и
блокируются антагонистами дофамина - антипсихотическими
препаратами для лечения шизофрении. Как будет обсуждаться более
подробно в Главе 5 про антипсихотические препараты, дофаминовые
1, 2, 3 и 4 рецепторы блокируются некоторыми атипичными
антипсихотическими препаратами, но неизвестно, в какой степени
рецепторы дофамина 1, 3 или 4 определяют клинические свойства этих
препаратов.
Рецепторы дофамина 2 могут быть пресинаптическими, где они
функционируют как авторецепторы (Рисунок 4-7). Таким образом,
пресинаптические рецепторы D
2
действуют как “гейткиперы”, они
либо открывают вход для DA, когда не оккупированы DA (Рисунок 4-
8А) или ингибируют высвобождение DA, когда DA собирается в
синапсе и занимает эти пресинаптические авторецепторы (Рисунок 4-
8B). Такие рецепторы расположены либо на аксональной терминали
(Рисунок 4-9), либо на другом конце нейрона в области
соматодендритов (Рисунок 4-10). В обоих случаях заполнение этих Э
2
-
рецепторов обеспечивает отрицательную обратную связь или
торможение высвобождения дофамина из пресинаптического нейрона.
Ключевые дофаминовые пути в мозге
Пять дофаминовых путей в головном мозге показаны на Рисунке
4-11. Они включают мезолимбический, мезокортикальный,
нигростриатный, тубероинфундибулярный и пятый путь, который
иннервирует таламус.
Дофаминовая гипотеза шизофрении: мезолимбический
дофаминовый путь и
положительные симптомы шизофрении
Мезолимбический дофаминовый путь представляет проекцию от
дофаминергических клеточных тел вентральной области покрышки
[ventral tegmental area] мозгового ствола [brainstem] к аксонным
терминалям одной из лимбических областей мозга, под названием
прилежащее ядро в вентральном стриатуме (Рисунок 4-11).
https://t.me/med1917
Предполагается, что этот путь играет важную роль в некоторых
аспектах эмоционального поведения, включая положительные
симптомы психоза, такие как мании и галлюцинации (Рисунок 4-12).
Мезолимбический путь также важен для мотивации, удовольствия и
вознаграждения.
Уже на протяжении более чем 40 лет наблюдалось, что болезни
или препараты, увеличивающее дофамин, повышают или вызывают
позитивные психотические симптомы, тогда как препараты,
снижающие дофамин, уменьшают или останавливают эти симптомы.
Например, повышающие уровень дофамина стимулирующие
препараты, такие как амфетамин и кокаин, если их использование
повторять могут вызвать параноидальный психоз практически
неотличимый от положительных симптомов шизофрении.
Стимулирующие препараты подробно обсуждаются в последующих
главах в лечении дефицита внимания и гиперактивности, а так же
злоупотребления наркотиками. Все известные антипсихотические
препараты, способные лечить положительные психотические
симптомы являются блокаторами дофаминовых D
2
рецепторов.
Обсуждаются антипсихотические препараты в Главе 5. Эти
наблюдения были выражены в теории психоза, иногда называемой как
“дофаминовая гипотеза шизофрении”. Возможно, более точным
современным обозначением является “мезолимбическая дофаминовая
гипотеза позитивных симптомов шизофрении”, поскольку считается,
что гиперактивность конкретно в этом конкретном дофаминовом пути
опосредует положительные симптомы психоза (Рисунок 4-13).
Гиперактивность мезолимбического пути гипотетически
обуславливает положительные психотические симптомы, которые
являются частью болезни шизофрении, наркотического психоза, или
же представляют часть положительных психотических симптомов,
сопровождающих манию, депрессию или деменцию. Гиперактивность
мезолимбических дофаминовых нейронов может также играть роль в
проявлении агрессии и враждебности при шизофрении и связанных с
ней болезней, особенно если серотонинергический контроль
отклоняется от нормы у пациентов, которым не хватает импульсного
контроля. Хотя неизвестно, что вызывает эту мезолимбическую
дофаминовую гиперактивность, современные теории теперь
утверждают, что она является следствием дисфункции
https://t.me/med1917
префронтальной коры и глутаматной активности гиппокампа, как
будет описано ниже.
Мезокортикальный путь и когнитивные, негативные, и
аффективные симптомы шизофрении
Другой путь, также связанный с клеточными телами в
вентральной области покрышки, и проецирующийся в область
префронтальной коры, известен как мезокортикальный дофаминовый
путь (Рисунок 4-14 и 4-15). Ответвление этого пути в
дорсолатеральную префронтальную кору, гипотетически регулируют
исполнительные и когнитивные функции (Рисунок 4-14), тогда как
ветви этого пути в вентромедиальную часть префронтальной коры,
предположительно отвечают за регулирование эмоций и аффекта
(Рисунок 4-15). Точная роль мезокортикального пути в опосредовании
симптомов шизофрении все еще представляет спорный вопрос, но
многие исследователи считают, что когнитивные симптомы
шизофрении, могут быть связаны с дефицитом активности дофамина
в мезокортикальной проекции на дорсолатеральную префронтальную
кору (Рисунок 4-14); тогда как аффективные симптомы могут быть
вызваны дефицитом дофаминовой активности в мезокортикальной
проекции на вентромедиальную префронтальную кору (Рисунок 4-15).
Состояние дефицита в поведенческой системе, связанное с
отрицательными симптомами, безусловно, подразумевает
недостаточную активность или отсутствие надлежащего
функционирования мезокортикальных проекций дофамина, что может
быть следствием аномалий нейроразвития NMDA (N-метил-Э-
аспартат) глутаматной системы, описывается в следующем разделе.
Какая бы ни была суть первоначальной гипотезы DA шизофрении,
сейчас она включает в себя теории когнитивных, негативных и
аффективных симптомов, и может быть более точно обозначена как
“мезокортикальная дофаминовая гипотеза когнитивных, негативных и
аффективных симптомов шизофрении”, поскольку считается, что эта
специфическая недостаточная активность в мезокортикальной
проекции к префронтальной коре, которая опосредует когнитивные, и
аффективные симптомы шизофрении (Рисунок 4-16).
Теоретически увеличение допамина в мезокортикальном пути
может исправить негативные, когнитивные и аффективные симптомы
шизофрении. Однако, поскольку гипотетически существует избыток
https://t.me/med1917
дофамина в другом участке мозга - внутри мезолимбического пути -
любое дальнейшее увеличение дофамина в этом пути фактически
ухудшит положительные симптомы. Таким образом, данное положение
вещей относительно дофамина в мозге пациентов с шизофренией
представляет собой терапевтическую дилемму: как увеличить
дофамин в мезокортикальном пути
одновременно снижая его активность в мезолимбическом пути?
Степень, которую предоставили атипичные антипсихотики в решении
этой дилеммы, будет обсуждаться в Главе 5.
Мезолимбический путь, вознаграждение и отрицательные
симптомы Когда пациент с шизофренией теряет мотивацию, интерес,
испытывает ангедонию и отсутствие удовольствия, такие симптомы
могут заключаться не только в недостаточности функционирования
мезокортикального пути, но так же и мезолимбического пути. Эта идея
поддерживается наблюдениями, что лечение пациентов
антипсихотиками, а в частности обычными антипсихотическими
средствами, может продуцировать ухудшение негативных симптомов и
состояние “нейролепсии”, что очень похоже на негативные симптомы
шизофрении. Поскольку префронтальная кора не имеет высокой
плотности D2-рецепторов, это подразумевает недостаточное
функционирование в пределах мезолимбической дофаминовой
системы, вызывающее неадекватность механизмов вознаграждения,
что проявляется, как ангедония и злоупотребление наркотиками, а
также такие негативные симптомы, как недостаток полезных
социальных взаимодействий, отсутствие интереса и общей мотивации.
Среди больных шизофренией наблюдается высокая вероятность
злоупотребления наркотическими веществами, большая нежели у
здоровых взрослых, в особенности никотином, а также
психостимуляторами и другими наркотическими субстанциями, это
можно частично объяснить попыткой улучшить функцию дефектных
мезолимбических дофаминергических центров удовольствия, ценой
активации положительных симптомов.
Нигростриатный дофаминовый путь
Другой ключевой дофаминовый путь в мозге - это
нигростриатный путь, который представляет проекцию от тел
дофаминовых клеток черной субстанции [substantia nigra] ствола мозга
через аксоны, заканчивающиеся в базальных ганглиях или стриатуме
https://t.me/med1917
(Рисунок 4-17). Нигростриатный путь является частью
экстрапирамидальной нервной системы и участвует в двигательной
активности. Дофаминовая недостаточность этого пути приводит к
нарушениям движения, включая болезнь Паркинсона,
характеризующуюся ригидностью, акинезией/брадикинезией (то
есть отсутствие движения или замедление движения), и тремором.
Дофаминовый дефицит базальных ганглиев также может привести к
акатизии (тип беспокойства) и дистонии (“скручивающиеся”
движения, особенно лица и шеи). Эти двигательные нарушения могут
воспроизводиться препаратами, которые блокируют D2-рецепторы
этого пути, и это мы кратко рассмотрим в Главе 5.
Дофаминовая гиперактивность в нигростриатном пути лежит, как
считается, в основе различных гиперкинетических нарушений
движения, такие как хорея, дискинезии и тики. Хроническая блокада
D2-рецепторов на этом пути может привести к гиперкинетическому
расстройству движения известному как нейролептическая тардивная
[поздняя] дискинезия. Это также будет кратко рассмотрено в Главе 5.
При шизофрении, нигростриатный путь у не проходивших лечение
пациентов может оставаться в относительной сохранности (рис. 4-17).
Тубероинфундибулярный дофаминовый путь
Дофаминовые нейроны, которые проецируются от гипоталамуса
до переднего гипофиза [anterior piruitary], относятся к
тубероинфундибулярному пути (Рисунок 4-18). Обычно эти нейроны
активны и ингибируют высвобождение пролактина. В послеродовом
состоянии, однако, активность этих нейронов уменьшаются. Поэтому
уровни пролактина могут повышаться во время грудного
вскармливания, таким образом, происходит лактация. Если
функционирование тубероинфундибулярных дофаминовых нейронов
снижается в результате приема лекарственных средств, уровень
пролактина соответственно может повышаться. Повышенный уровень
пролактина связан с галактореей (секрецией молочной железы),
аменореей (нарушениями овуляции и периодов менструального цикла)
и, возможно, с другими проблемами, такими как сексуальная
дисфункция. Такие проблемы могут возникнуть после лечения
многими антипсихотическими препаратами, которые блокируют D2-
рецепторы, и будут обсуждаться далее в Главе 5. При не леченой
https://t.me/med1917
шизофрении функция тубероинфундибулярного пути может оставаться
в относительной сохранности (Рисунок 4-18).
Таламический дофаминовый путь
Относительно недавно был описан дофаминовый путь, который
иннервирует таламус у приматов. Оно поднимается от нескольких
участков, включая околоводопроводное серое вещество [periaqueductal
grey matter], вентральную часть среднего мозга [ventral mesencephalon],
различные гипоталамические ядра и латеральное парабрахиальное
ядро (Рисунок 4-11). Его функция все еще исследуется, но он может
быть задействован в механизмах сна и пробуждения путем передачи
информации, проходящей через таламус в кору и другие области
мозга. На данный момент нет доказательств аномального
функционирования этого пути при шизофрении.
Г лутамат
В последние годы нейротрансмиттер глутамат приобрел
ключевую теоретическую роль в патофизиологии шизофрении, а также
в числе других психических расстройств, включая депрессию. Теперь
это также ключевая задача новых психофармакологических агентов
для будущего лечения этих заболеваний. Чтобы понять глутаматную
теорию шизофрении и других психических расстройств, и то каким
образом нарушение работы глутаматной системы воздействует на
дофаминовую систему при шизофрении, и как глутаматная система
может стать важной целью новых терапевтических препаратов для
лечения шизофрении, необходимо пересмотреть глутаматную
нейротрансмиссию. Глутамат является основным возбуждающим
нейротрансмиттером в ЦНС и иногда считается “главным
переключателем” мозга, поскольку он может возбуждать и включать
практически все нейроны ЦНС. Поэтому синтез, метаболизм,
рецепторное управление и основные пути глутамата имеют решающее
значение для функционирования мозга и будут рассмотрены здесь.
Синтез глутамата
Глутамат или глутаминовая кислота это нейротрансмиттер,
являющийся аминокислотой. Он преимущественно используется не
как нейротрансмиттер, но как аминокислотный блок протеинового
биосинтеза. При использовании в качестве нейротрансмиттера, он
синтезируется из глутамина в глии, глия также принимает
непосредственное участие в рециркуляции и регенерации большего
https://t.me/med1917
количества глутамата, после его высвобождения при
нейротрансмиссии. Когда глутамат высвобождается из синаптических
везикул, хранящихся в глутаматных нейронах, он взаимодействует с
синаптическими рецепторами, а затем переносится в соседнюю глию с
помощью насоса обратного захвата, известного как специфический
транспортер возбуждающих аминокислот (EAAT) (Рисунок 4-19A).
Пресинаптический глутаматный нейрон и постсинаптический участок
глутаматной нейротрансмиссии может также иметь EAAT (не
показаны на рисунках), но эти EAAT не играют в даном случае
большой роли в глутаматной рециркуляции и регенерации, как EAAT в
глии (Рисунок 4-19A).
После обратного захвата глутамат преобразуется в глутамин
внутри глии известным ферментом глутаминсинтетазой (стрелка 3 на
рисунке 4-19В). Возможно, что глутамат не просто повторно
используется, но скорее превращается в глутамин, с целью его
хранения в пуле для использования нейромедиатора, а не в пуле для
белкового синтеза. Глутамин высвобождается из глии путем обратного
переноса из нее насосом или транспортером, известным как
транспортер нейтральных аминоксилот (SNAT, стрелка 4 на рисунке 4
-19C). Глутамин можно также транспортировать из глии вторым
транспортером, известным как глиальный аланин-серин-цистеиновый
транспортер или ASC-T (не показан). Когда глиальные SNAT и ASC-T
работают во внутреннем направлении, они транспортируют глутамин
и другие аминокислоты в глию. Здесь они реверсируются, поэтому
глутамин может выйти из глии и прыгнуть в нейрон через другой тип
нейронального SNAT, с помощью механизма обратного захвата
(стрелка 5 на Рисунке 4 -19C).
Внутри нейрона глутамин конвертируется назад в глутамат для
использования в качестве нейротрансмиттера митохондриального
фермента, именуемого глутаминазой (стрелка 6 на Рисунке 4-19D).
Глутамат затем транспортируется в синаптические везикулы через
везикулярный глутаматный транспортер (vGluT, стрелка 7 на Рисунке
4-19D), где хранится для последующего высвобождения во время
нейротрансмиссии. Как только он будет выпущен, действия глутамата
будут остановлены не только ферментативным разрушением, как в
других нейромедиаторных системах, но и путем удаления с помощью
https://t.me/med1917
EAAT на нейронах или глии, после этого весь цикл повторяется снова
(Рисунок 4-19A-D).
Синтез глутаматного котрансмиттера глицина и D-серина
Глутаматные системы интересны тем, что одному из ключевых
рецепторов глутамата для функционирования требуется
котрансмиттер. Этот рецептор представляет собой NMDA (N-метил-О-
аспартат), описанный ниже, и котрансмиттер либо аминокислоту
глицин (Рисунок 4-20), либо другую аминокислоту, тесно связанную с
глицином, известную как D-серин (Рисунок 4-21).
Как известно, глицин не синтезируется глутаматными нейронами,
поэтому глутаматные нейроны должны получить глицин, который
нужен для их NMDA рецепторов либо из глициновых нейронов, либо
из глии (Рисунок 4-20). Глициновые нейроны высвобождают глицин,
но они вносят лишь небольшое количество глицина в глутаматные
синапсы; глицин не способен далеко диффундировать от соседних
нейронов глицина потому, что высвобождаемый глицин переносится
обратно в эти нейроны с помощью насоса обратного захвата,
известного как транспортер глицина типа 2 или GlyT2 (Рисунок 4-20).
Таким образом, соседняя глия считается источником большей части
глицина, доступной для глутаматных синапсов. Сам глицин может
быть взят в глию, а также в глутаматные нейроны из синапса
транспортером глицина типа 1 или GlyT1 (Рисунок 4-20). Глицин
также может быть взят в глию глиальным SNAT (специфический
транспортер нейтральных аминокислот). Глицин, как известно не
хранится вне глиальных синаптических везикул, но как мы усвоим
позже, сопутствующий нейротрансмиттер D-серин предположительно
может храниться как вне синаптических везикул, так и вне глии.
Глицин в глиальной цитоплазме, тем не менее, имеет возможность
выйти в синапс, и он ускользает из глиальных клеток, преодолевая их
пределы и попадая в глутаматный синапс на обратном транспортере
GlyT1 (Рисунок 4-20). Находящийся снаружи глицин может вернуться
в глию с помощью направленного внутрь GlyT1, который
функционирует как насос обратного захвата и является основным
механизмом ответственным за прекращение действия синаптического
глицина (Рисунок 4-20). Транспортеры GlyT1 вероятно, также
расположены на глутаматном нейроне, но любой выпуск или хранение
медиатора не являются хорошо охарактеризованными (Рисунок 420).
https://t.me/med1917
Позже, в Г лаве 5 мы обсудим новые методы лечения шизофрении, за
счет усиления действия глицина, и, таким образом, глутамата, в
NMDA-рецепторах. Такой метод лечения находится на стадии
клинических испытаний и включает ингибиторы ключевого
глицинового транспортера GlyT1, называемые селективными
ингибиторами обратного захвата глицина или SGRI.
Глицин также может синтезироватся из аминокислоты L-серина,
полученной из внеклеточного пространства, кровотока и диетического
питания, затем он переносится в глиальные клетки транспортером L-
серина (L-SER-T) и конвертируется в глицин глиальным ферментом
серингидроксиметилтрансферазой (SHMT) (Рисунок 4-20). Этот
фермент работает в обоюдных направлениях, конвертируя L-серин в
глицин, либо глицин в L-серин.
Как производится котрансмиттер D-серин? D-серин необычен
тем, что он представляет собой D-аминокислоту, тогда как 20
известных незаменимых аминокислот - L-аминокислоты, включая
зеркальное отображение D-серина аминокислоту L-серин. Так
получилось, что D-серин имеет высокое сродство к глициновому
участку NMDA рецепторов, и что глия снабжена ферментом,
именуемым D-серинрацемазой, которая может конвертировать L-серин
в аминокислоту D-серин и наоборот (Рисунок 4-21). Таким образом, D-
серин можно получить либо из глицина, либо из L-серина, оба из
которых могут быть транспортированы в глию собственными
транспортерами, а затем глицин преобразуется в L-серин ферментом
SHMT и, наконец, L-серин в D-серин ферментом D-серинрацемазой
(Рисунок 4-21). Интересно, что D-серин, полученный таким образом
может храниться в какой-то везикуле в глии для последующего
выпуска через обратный глиальный D-сериновый транспортер (D-SER-
T) для нейротрансмиттерных целей в глутаматных синапсах,
содержащих NMDA-рецепторы. Действия D-серина останавливается
не только синаптическим обратным захватом через внутренне
действующий глиальный D-SER-T, но также ферментом, D-
аминооксидазой (DAO), который превращает D-серин в неактивный
гидроксипируват (Рисунок 4-21). Ниже мы обсудим, как мозг
производит активатор DAO, как не удивительно известный в качестве
активатора D-аминооксидазы или DAOA. Ген, который делает DAOA,
возможно представляет собой один из важных регуляторных генов,
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана