Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
находится на своем участке связывания агониста, NAM вызывает
конформационные изменения в лиганд-ионном канале, который
блокирует или уменьшает действия, обычно происходящие, когда
нейротрансмиттер действует сам по себе (Рисунок 3-17). Поэтому
NAM называется “отрицательным”. Один пример NAM являет собой
обратный агонист бензодиазепина. Несмотря на то, что сейчас они
только экспериментальные, противоположные действия
бензодиазепиновых полных агонистов, которые они производят,
приводят к уменьшению проводимости хлора через ионный канал,
следовательно они вызывают панические атаки, судороги и некоторое
улучшение памяти - противоположные клинические эффекты полного
агониста бензодиазепина. Таким образом, один и тот же
аллостерический сайт может производить действие NAM, либо PAM, в
зависимости от того, является ли лиганд полным агонистом или
обратным агонистом. NAM для NMDA рецепторов включают
фенциклидин (PCP, также называемый “ангельская пыль”) и
структурно связанный анестетик - кетамин. Эти агенты связываются с
участком кальциевого канала, но могут и попасть в канал, блокируя
его, когда он открыт. Когда PCP или кетамин связываются с их сайтом
NAM, они предотвращают котрансмиссию глутамат/глицин.
Вольтажные ионные каналы как цели психофармакологического
лекарственного действия
Структура и функция
Не все ионные каналы регулируются нейромедиаторными
лигандами. На самом деле, критические аспекты нервной
проводимости, потенциалы действия и высвобождение
нейротрансмиттера опосредованы другим классом ионных каналов
известным как вольтажные; они так именуются, поскольку их
открытие и закрытие регулируются ионным зарядом или вольтажным
потенциалом, проходящим через мембрану, в которой они находятся.
Электрический импульс в нейроне, также известный как потенциал
действия, инициируется суммированием различных нейрохимических
и электрических явлений нейротрансмиссии. Они подробно
обсуждаются в Главе 1, которая охватывает химическую основу
нейропередачи и трансдукцию сигнала.
Ионные компоненты потенциала действия показаны на Рисунке 3-
18. Первая фаза - это “нисходящий” вход натрия в натрий-
https://t.me/med1917
дефицитную, отрицательно заряженную внутреннюю среду нейрона
(Рисунок 3-18А). Это становится возможным, когда натриевые каналы
открывают ворота и пропускают натрий. Через несколько миллисекунд
кальциевые каналы получают то же намерение, их вольтажные ионные
каналы открываются изменением вольтажного потенциала, вызванного
входом натрия внутрь (Рисунок 3-18В). В заключение, после того, как
потенциал действия исчезнет, во время восстановления базовой
внутренней электрической среды нейрона, калий возвращается в
клетку через калиевые каналы, в то время как натрий снова
выкачивается наружу (Рисунок 3-18C). Теперь уже известно или
предполагается, что некоторые психотропные препараты работают на
вольтажных натриевых каналах (VSSC [voltage sensitive sodium
channels]) и вольтажных кальциевых каналах (VSCC [voltage sensitive
calcium channels]). Эти классы ионных каналов будут обсуждаться
здесь. Калиевые каналы, как известно, менее подвергаются
воздействию психотропных препаратов, и поэтому на них не будет
заостряться внимание.
VSSC (вольтажные натриевые каналы)
Особенности структуры ионного канала в большинстве своем
аналогичны, как для VSSC так и для VSCC. Оба имеют “поры”,
которые представляют собой сам канал, позволяющий ионам
перемещаться от одной стороны мембраны к другой. Однако,
вольтажные ионные каналы имеют более сложную структуру чем
просто отверстия или поры в мембране. Эти каналы представляют
собой длинные последовательности аминокислот, включающие
субъединицы, и четыре разные субъединицы для образования
критической поры, известной как а-субъединица. Кроме того, с
четырьмя субъединицами связанны и другие белки, и они, как
предполагается, имеют регуляторные функции.
Давайте теперь построим с нуля вольтажный ионный канал и
опишем известные функции для каждой части протеинов,
составляющих эти каналы. Субъединица белка образующего пору,
имеет шесть трансмембранных сегментов (Рисунок 3-19).
Трансмембранный сегмент 4 может определять разницу в заряде,
проходящем через мембрану и, следовательно, является наиболее
электрически чувствительной частью вольтажного канала.
Трансмембранный сегмент 4, таким образом, функционирует как
https://t.me/med1917
вольтметр и когда он обнаруживает изменение заряда ионов, он может
предупредить остальную часть протеинов и начать конформационные
изменения ионного канала, открывая или закрывая его. Эта же общая
структура существует как для VSSC (Рисунок 3-19A), так и для VSCC
(Рисунок 3-19В), но точные аминокислотные последовательности
белковых субъединиц, очевидно, различны для VSSC и VSCC. Каждая
субъединица вольтажного ионного канала имеет внеклеточную
аминокислотную петлю между трансмембранными сегментами 5 и 6
(Рисунок 3-19). Эта секция аминокислот служит в качестве “ионного
фильтра” и находится в таком положении, что может закрывать
наружный выход поры. Это изображается как дуршлаг молекулярно
сконфигурированный таким образом, чтобы позволить проходить
только ионам натрия через натриевый канал слева и только ионам
кальция через кальциевый канал справа (Рисунок 3-19).
Четыре версии копии натриевого канала, этого белка, нанизаны
вместе, чтобы сформировать одну полную пору ионного канала VSSC
(Рисунок 3-20A). Цитоплазматические петли аминокислот, которые
связывают эти четыре субъединицы вместе являются участками,
которые регулируют различные функции натриевого канала.
Например, на коннекторной петле между третьей и четвертой
субъединицами VSSC, существуют аминокислоты, которые действуют
как “пробка”, для закрытия канала. Подобно шару на аминокислотной
цепи, эта “пора-инактиватор” останавливает канал на внутренней
мембранной поверхности поры (Рисунок 3-20А и В). Это физическая
блокировка отверстия в поре, напоминающая старомодную пробку для
слива в ванной. Порообразующий блок VSSC также показан как значок
на Рисунке 3-20B с отверстием в середине поры и инактиватором пор
готовым закрыть отверстие изнутри.
Многие рисунки в учебниках представляют вольтажные ионные
каналы с внешней ячейкой на верхней части рисунка; это то, как
ионный канал показанный на Рисунках 3 -20А и В. Здесь мы также
показываем как выглядит канал, когда внутренняя ячейка находится в
верхней части рисунка, так как на протяжении всей книги эти каналы
часто будут показаны на пресинаптических мембранах, где внутренняя
часть нейрона ориентирована вверх и его наружная часть, а именно
находящаяся при синапсе, вниз, такая ориентация и представлена на
Рисунке 3-20С. В любом случае натрий хранится вне нейрона, когда
https://t.me/med1917
канал закрыт или инактивирован и поток натрия направляется в
нейрон, когда канал открыт, активирован, и поры не закупорены
аминокислотной петлей. Вольтажные натриевые каналы могут иметь
один или несколько регуляторных белков, некоторые из которых
называются ß-единицами, они расположенные в трансмембранной
области и граничат с а-порообразующей единицей (Рисунок 3-20C).
Функция этих ß-субъединиц четко не установлена, но они могут
изменять действие а-единицы и тем самым косвенно влиять на
открытие и закрытие канала. Возможно, что ß-единицы являются
фосфопротеинами и что их фосфорилирование или
дефосфорилирование может влиять на то, насколько сильное
воздействие они оказывают на регуляцию ионного канала.
Действительно, сама а-единица также может быть фосфопротеином, с
возможностью того, что ее фосфорилирование может регулироваться
каскадом сигнальной трансдукции и, следовательно, увеличивать или
уменьшать чувствительность ионного канала к изменениям ионной
среды. Это обсуждается в Главе 1 как часть каскада сигнальной
трансдукции и ионные каналы в некоторых случаях могут выступать в
качестве третьего, четвертого или последующих мессенджеров,
вызванных нейротрансмиссией. Обе ß-субъединицы и сама а-
субъединица могут имеют различные участки связывания разных
психотропных препаратов, особенно противосудорожных, некоторые
из которых также полезны как стабилизаторы настроения или как
избавляющие от хронической боли. Конкретные препараты будут
обсуждаться более подробно в главах о стабилизаторах настроения
(Глава 8) и о боли (Глава 10).
Три разных состояния VSSC показаны на Рисунке 3-21. Канал
может быть открытым и активным, то есть находится в состоянии,
которое обеспечивает максимальный поток ионов через а-единицу
(Рисунок 3-21A). Когда натриевому каналу необходимо остановить
проходящий через него ионный поток он имеет два состояния, которые
ему дают возможность это сделать. Одно положение действует очень
быстро, инактиватор пор переворачивается на место, которое
останавливает поток ионов настолько быстро, что канал еще даже не
успел закрыться (Рисунок 3-21В). Другое состояние инактивации
фактически закрывает канал конформационным изменением формы
ионного канала (Рисунок 3-21C). Механизм инактивации пор может
https://t.me/med1917
являет собой быструю инактивацию, а механизм закрытия канала
может предназначаться для более стабильного состояния инактивации,
но это не совсем точно.
Существует много подтипов натриевых каналов, но детали того,
как они отличаются друг от друга по расположению в мозге, функциям
и реакцией на препараты только начинают выясняться. Для
психофармаколога, сейчас представляет интерес, тот факт, что
различные натриевые каналы могут быть участками действия
противосудорожных средств, некоторые из которых имеют свойства
стабилизаторов настроения и обезболивающих. Наиболее доступные в
настоящее время противосудорожные препараты, вероятно, имеют
множественные участки действия, в том числе множественные участки
действия на нескольких типах ионных каналов. Конкретные действия
конкретных лекарств будут обсуждаться в главах, посвященных
определенным расстройствам.
VSCC (вольтажные кальциевые каналы)
Многие аспекты VSCC и VSSC, а не только их имена, являются
аналогичными. Подобно своим двоюродным братьям - натриевым
каналам, вольтажные кальциевые каналы также имеют субъединицы с
шестью трансмембранными сегментами, где сегмент 4 это вольтметр и
с внеклеточными аминокислотами, соединяющие сегменты 5 и 6,
действующие как ионные фильтры - только на этот раз как дуршлаг,
позволяющий кальцию, а не натрию входить в клетку (Рисунок 3-19В).
Очевидно, что точная аминокислотная последовательность для
натриевого и кальциевого каналов отличается, но они имеют очень
похожую общую организацию и состав.
Подобно вольтажным натриевым каналам, VSCC также
объединяют четыре свои субъединицы, для формирования поры, в
этом случае именуемой ai-единицей (Рисунок 3-22). Соединительная
цепочка аминокислот также имеет функциональную деятельность,
которая может регулировать функционирование кальциевых каналов,
но в этом случае функции отличаются от натриевых каналов. То есть,
нет инактиватора пор, работающего как пробка для VSCC, как и
описывалось выше для VSSC; вместо этого аминокислоты,
соединяющие вторую и третью субъединицы вольтажного кальциевого
канала работают как “силок” для соединения с синаптическими
везикулами и регулирования выпуска нейротрансмиттера в синапс во
https://t.me/med1917
время синаптической нейротрансмиссии (Рисунок 3-22А и 3-23).
Ориентация кальциевого канала на Рисунке 3-22B, изображена таким
образом, что наружняя часть ячейки находится вверху страницы, и это
меняется на Рисунке 3-22C, на нем в верхней части страницы теперь
находится внутренняя часть ячейки, поэтому читатель может видеть,
как эти каналы можно изобразить в различных конфигурациях в
пространстве. В любом случае, направление потока ионов происходит
со стороны внешней части ячейки к внутренней, когда этот канал
открывается, чтобы обеспечить прохождение ионного потока.
Несколько белков граничат с порообразующей а
1
-единицей VSCC,
они именуются у, ß и a
2
5. На Рисунке 3-22C представлены у-единицы,
которые охватывают мембрану, цитоплазматические ß-единицы и
любопытный белок, называемый a
2
5, потому что он имеет две части: 5-
часть, трансмембранную, и а
2
-часть, которая является внеклеточной
(Рисунок 3-22C). Функции всех этих белков, связанных с a
1
порообразующей единицей вольтажных кальциевых каналов начинают
понимать только сейчас, но уже известно, что а
2
5-белок является
целью некоторых психотропных препаратов, таких как
противосудорожные средства прегабалин и габапентин, и что этот
белок может участвовать в регуляции конформационных изменений
ионного канала, что приводит к закрытию или открытию ионного
канала.
Как и следовало ожидать, существует несколько подтипов VSCC
(Таблица 3-4). Огромный массив вольтажных кальциевых каналов
свидетельствует о том, что термин “кальциевый канал” является
слишком общим, и на самом деле может вызывать путаницу.
Например, кальциевые каналы, ассоциированные с лиганд-ионными
каналами в предыдущем разделе, особенно связанные с глутаматом и
никотиновыми холинергическими ионотропными рецепторами,
являются членами совершенно других классов ионных каналов, в
отличие от уже обсуждавшихся здесь, вольтажных кальциевых
каналов. Поскольку мы имеем упомянутые ранее кальциевые каналы,
связанные с этим также обсуждаемым классом ионных каналов
именуемыми лигандионными каналами, ионотропными рецепторами
или ионно-канальными рецепторами, чтобы отличить их от VSCC.
https://t.me/med1917
Конкретные подтипы VSCC, представляющие наибольший
интерес для психофармакологии - это пресинаптические рецепторы,
которые регулируют высвобождение медиатора, и которые
предназначены для определенных психотропных препаратов.
Обозначение этого подтипа VSCC показано в Таблице 3-4, и такие
каналы известны как каналы N или P/Q.
Другим известным подтипом VSCC является L канал. Этот канал
существует не только в ЦНС, где его функции все еще определяются, а
также на гладких мышцах сосудов, где он регулирует артериальное
давление и где группа препаратов, известная как дигидропиридиновые
“блокаторы кальциевых каналов” действует как терапевтические
антигипертензивные средства для снижения артериального давления.
Каналы R и T также представляют интерес, и некоторые
противосудорожные и психотропные препараты могут также с ними
взаимодействовать, но роли этих каналов все еще уточняются.
Пресинаптические N и P/Q VSCC имеют специализированную
роль в регуляции высвобождения нейротрансмиттера, потому что они
связаны молекулярными “силками” с синаптическими везикулами
(Рисунок 3-23). То есть, эти каналы буквально подключены к
синаптическим везикулам. Некоторые эксперты описывают это, как
взведенное оружие, заряженное нейротрансмиттерами упакованными в
пучок синаптических везикул (Рисунок 3-23A), готовое выстрелить в
постсинаптический нейрон, как только поступает нервный импульс
(Рисунок 3-23В). Некоторые из структурных деталей молекулярных
связей, а именно: белки-ловушки - которые соединяют N и P/Q VSCC с
синаптическим везикулами показаны на Рисунке 3-24. Если препарат
препятствует открытию канала и входу кальция, синаптическая
везикула остается привязанной к вольтажному кальциевому каналу.
Нейротрансмиссия может быть предотвращена, что является
желательным в состояниях чрезмерной нейротрансмиссии,
проявляющейся как боль, судороги, мании или беспокойства. Это
может объяснить действие некоторых противосудорожных средств.
Действительно, в этом высвобождении нейротрансмиттера и
заключается смысл существования [в оригинале - raison d'être]
пресинаптических вольтажных N и P/Q каналов. Когда нервный
импульс вторгается в пресинаптическую область, это вызывает
изменение заряда через мембрану, в свою очередь, открывая VSCC,
https://t.me/med1917
позволяя входить кальцию; это дает возможность синаптическим
везикулам погружаться в пресинаптическую мембрану и сливатся с
ней, выбрасывая нейротрансмиттер в синапс для осуществления
нейропередачи (Рисунки 3-25 и 3-26). Это преобразование
электрического импульса в химическое сообщение активируется
кальцием и иногда называется сопряжением возбуждение-секреция.
Считается, что противосудорожные средства действуют на
различных VSSC и VSCC, и будут подробно обсуждаться дальше в
соответствующих клинических главах. Многие из этих
антиконвульсантов имеют несколько применений в
психофармакологии, от хронической боли до мигрени, от биполярной
мании к биполярной депрессии, и, возможно, как анксиолитики и
дополнительные средства для сна. Специфические применения и более
подробная информация о гипотетических механизмах действия
подробно излагается в клинических главах, посвященным различным
психиатрическим расстройствам.
Ионные каналы и нейротрансмиссия
Несмотря на то, что различные подтипы лиганд-ионных и
вольтажных ионных каналов представлены отдельно, реальность
такова, что во время нейротрансмиссии они работают совместно.
Когда действия всех этих ионных каналов хорошо организованы,
мозговая коммуникация становится магическим сочетанием
электрических и химических сообщений, обеспечиваемых ионными
каналами. Скоординированные действия ионных каналов при
нейропередаче показаны на Рисунках 3-25 и 3-26.
Начало химической нейротрансмиссии за счет способности
нейронов интегрировать все свои вводы и затем перевести их в
электрический импульс, представлено в Главе 1. Теперь мы покажем,
как ионные каналы участвуют в этом процессе. Сперва нейрон
получает и интегрирует свои вводы от других нейронов, после он
кодирует их в потенциал действия, затем нервный импульс
отправляется по аксону через вольтажные натриевые каналы, которые
расположены вдоль линии аксона (Рисунок 3-25).
Потенциал действия можно описать как зажигание фитиля,
сгорающего в направлении от инициирующего сегмента аксона к
аксональной терминали. Движение от горящего края фитиля
выполняются последовательно в отношении VSSC, которые
https://t.me/med1917
открываются один за другим, позволяя натрию заходить в нейрон,
затем электрический импульс переносится на следующий VSSC по
линии (Рисунок 3-25). Когда электрический импульс достигает
аксональной терминали, он встречает вольтажные кальциевые каналы
в пресинаптической нейрональной мембране, с уже заряженными
синаптическими везикулами, готовы к стрельбе (смотрите
аксональную терминаль нейрона A на Рисунке 3-25).
Когда электрический импульс обнаруживается вольтметром
вольтажного кальциевого канала, он открывает кальциевый канал,
позволяя кальцию войти, и раз! -нейротрансмиттер высвобождается,
как облако синаптических химикалий из пресинаптического аксона
через сопряжение возбуждение-секреция (смотрите аксональную
терминаль нейрона А на Рисунке 3-25 и увеличенные иллюстрации на
Рисунке 3-26). Детали процесса сопряжения возбуждение-секреция
показаны на Рисунке 3-26, начиная с потенциала действия
вторгающегося в пресинаптическую терминаль с закрытым VSSC, а
также расположенным рядом закрытым, но уравновешенным VSCC
удерживающим силок с синаптической везикулой (Рисунок 3-26A).
Когда нервный импульс поступает в аксон, он сначала попадает на
VSSC как волна положительного заряда натрия, подающаяся
открытием восходящих натриевых каналов, которые обнаруживаются
вольтметром натриевого канала (Рисунок 3-26В). Это открывает
последний изображенный канал натрия, что позволяет натрию войти
(Рисунок 3-26C). Последующий вход натрия измененяет
электрический заряд вблизи кальциевого канала; затем это
определяется вольтметром VSCC (Рисунок 3-26D). Затем открывается
кальциевый канал (Рисунок 3-26E). В этот момент химическая
нейропередача уже необратимо инициированная и стартует перевод
электрического сообщения в химическое. Вход кальция через VSCC
теперь увеличивает локальные концентрации этого иона в
окрестностях VSCC, синаптической везикуле, и аппарате
высвобождения нейротрансмиттера (Рисунок 3-26F). Это позволяет
синаптической везикуле состыковаться с пресинаптической
мембраной, затем слится с ней и выбросить нейротрансмиттер из
мембраны в синапс (Рисунок 3-26G). Этот удивительный процесс
происходит почти мгновенно и одновременно на многих VSCC,
выбрасывающих медиаторы из многих синаптических везикул.
https://t.me/med1917
К настоящему времени описано только около половины
последовательных явлений химической нейропередачи. Другая
половина встречается на обратной стороне синапса. То есть прием
освобожденного нейротрансмиттера теперь происходит в нейроне B
(Рисунок 3-25), который может создать следующий нервный импульс в
этом нейроне. Весь этот процесс - от создания нервного импульса и его
распространения вдоль нейрона A к его нервной терминали, а затем
отправлению химической нейротрансмиссии к нейрону B и, наконец, к
распространению этого второго нервного импульса вдоль нейрона В -
приведены на Рисунке 3-25. Вольтажные натриевые каналы в
пресинаптическом нейроне А распространяют импульс, а затем
вольтажные кальциевые каналы в пресинаптическом нейроне
высвобождают нейротрансмиттер глутамат. Лиганд-ионные каналы на
дендритах в постсинаптическом нейроне B получают этот химический
ввод и переводят это химическое сообщение обратно в нервный
импульс, распространяющийся в нейроне B через вольтажные
натриевые каналы. Кроме того, лиганд-ионные каналы в
постсинаптическом нейроне B переводят глутаматный химический
сигнал в другой тип электрического явления, называемое
долговременным потенцированием, чтобы вызвать изменения в
функции нейрона B.
Резюме
Ионные каналы являются ключевыми объектами многих
психотропных препаратов. Это неудивительно, потому что эти цели
являются ключевыми регуляторами химической нейротрансмиссии и
каскада сигнальной трансдукции.
Существует два основных класса ионных каналов: лиганд-ионные
каналы и вольтажные ионные каналы. Открытие лиганд-ионных
каналов регулируется нейротрансмиттерами, тогда как вольтажные
ионные каналы регулируются за счет прохождения заряда через
мембрану, в которой они находятся.
Лиганд-ионные каналы являются ионными каналами и
рецепторами. Они также обычно называются ионотропными
рецепторами, а также рецепторами сопряженными с ионным каналом.
Один подкласс лиганд-ионных каналов имеет пентамерную структуру
и включает GABA
a
, никотиновые холинергические, серотониновые 3 и
глициновые рецепторы. Другой подкласс лиганд-ионных каналов
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана