Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
Лиганд-ионные каналы, ионотропные рецепторы и рецепторы
сопряженные с ионным каналом: разные термины для одного и того же
рецептора/ионно-канального комплекса Ионы обычно не могут
проходить через мембраны, это обусловлено зарядом мембран. Для
выборочного контроля доступа ионов в нейроны и из них, их
мембраны оснащены всевозможными ионными каналами.
Большинство важных ионных каналов в психофармакологии
регулируются с помощью кальция, натрия, хлора и калия. Многие из
них могут быть изменены различными лекарственными средствами, и
это будет обсуждаться в этой главе.
Существует два основных класса ионных каналов, и каждый класс
имеет несколько имен. Один класс ионных каналов открывается
нейротрансмиттерами и именуется лиганд-ионными каналами,
ионотропными рецепторами, и ионно-канальными рецепторами. Эти
каналы и связанные с ними рецепторы будут обсуждаться далее.
Другой весомый класс ионных каналов открывается прохождением
заряда или напряжения через мембрану и называется вольтажными
ионными каналами; они будут рассмотрены далее в этой главе.
Ионные каналы, которые открываются и закрываются влиянием
нейромедиаторных лигандов на рецепторы, действующие в качестве
гейткиперов, концептуально изображены на Рисунке 3-1. Когда
нейротрансмиттер связывается с рецептором-гейткипером на ионном
канале, этот нейротрансмиттер вызывает конформационное изменение
в рецепторе, которое открывает ионный канал (Рисунок 3-1A).
Нейротрансмиттер, лекарственное средство или гормон, который
связывается с рецептором, иногда называют лигандом (буквально,
“связывание”). Таким образом, ионные каналы связанные с
рецепторами, которые регулируют их открытие и закрытие, часто
называют лиганд-ионными каналами. Поскольку эти ионные каналы
также являются рецепторами, их иногда также называют
ионотропными рецепторами или ионно-канальными рецепторами.
Эти термины будут использоваться далее как взаимозаменяемые.
Многочисленные препараты действуют на многих участках в
обхвате таких комплексов рецептор/ионный канал, что приводит к
широкому спектру модификаций действия рецептор/ионного канала.
Эти модификации не только сразу изменяют поток ионов через каналы,
но с задержкой также могут изменить нисходящие события, которые
https://t.me/med1917
являются результатом сигнальной трансдукции, стартующей у этих
рецепторов. Нисходящие действия широко обсуждаются в Главе 1 и
включают как активацию, так и инактивацию фосфопротеинов,
смещение активности ферментов, чувствительности рецепторов и
проводимости ионных каналов. Другие последующие действия
включают изменения в экспрессии генов и, таким образом, изменения
в том, какие белки синтезируются и какие функции расширяются.
Такие функции могут варьировать от синаптогенеза, до синтеза
рецепторов и ферментов, и коммуникации с нисходящей иннервацией
нейрона нейроном через ионотропный рецептор, а так же многое
другое. Читатель должен хорошо помнить о функции путей
сигнальной трансдукции, описанных в Главе 1 для того, чтобы понять,
как препараты, действующие при лиганд-ионных каналах, изменяют
передачу сигнала, которая начинается от этих рецепторов.
Лекарственные модификации сигнальной трансдукции от
ионотропных (иногда называемых ионотрофными) рецепторов могут
оказывать глубокое воздействие на психиатрические симптомы. Около
пятой части психотропных препаратов используемых в настоящее
время в клинической практике, включая многие препараты для лечения
тревоги и бессонницы, такие как бензодиазепины, как известно,
действуют на эти рецепторы. Поскольку ионотропные рецепторы
немедленно измененяют поток ионов, лекарства, которые действуют на
эти рецепторы, зачастую имеют почти немедленный эффект, поэтому
многие анксиолитики и гипнотики, могут иметь немедленный
клинический ответ. Это в отличие от действий многих препаратов на
G-протеин сопряженные рецепторы, описанные в Главе 2, которые
имеют клинические эффекты, происходящие с существенной
задержкой - такие как действие антидепрессантов -обусловлено
ожиданием инициирования изменений в клеточных функциях,
активированных через каскад сигнальной трансдукции. Здесь мы
опишем, как различные препараты стимулируют, или блокируют
различные молекулярные участки вокруг рецептор/ионно-канального
комплекса. Во всем учебнике мы будем показывать, каким образом
специфические лекарственные средства, действующие на конкретные
ионотропные рецепторы, имеют конкретные действия в отношении
определенных психиатрических расстройств.
Лиганд-ионные каналы: структура и функция
https://t.me/med1917
Лиганд-ионные каналы являются рецепторами или ионными
каналами? Ответ “да” для обоих вариантов - лиганд-ионные каналы
являются типом рецепторов, и они также образуют ионный канал. Вот
почему они называются не только каналами (лигандионный канал), но
также рецепторами (ионотропный рецептор или ионно-канальный
рецептор). Эти термины пытаются охватить двойственную функцию
этих ионных каналов/рецепторов.
Лиганд-ионные каналы содержат несколько длинных нитей
аминокислот, собранных в виде субъединиц вокруг ионного канала.
Оснащением этих субъединиц являются множественные участки
привязки для всего, от нейротрансмиттеров до ионов и лекарств. То
есть, эти сложные белки имеют несколько участков, где одни ионы
транспортируются через канал, а другие привязываются к каналу; где
один нейротрансмиттер или даже два котрансмиттера могут
действовать раздельно и привязываться к отдельным участкам; где
связывание многочисленных аллостерических модуляторов таких как,
природные вещества или лекарственные средства, которые
связываются с другим участком в отличии от нейротрансмиттера -
увеличивают или уменьшают чувствительность открытия канала.
Пентамерные подтипы
Многие лиганд-ионные каналы состоят из пяти белковых
субъединиц; поэтому их называют пентамерными. Субъединицы для
пентамерных подтипов лиганд-ионных каналов, каждая из которых
имеет четыре трансмембранных региона, изображены на Рисунке 3-
2А. Эти мембранные белки пересекают мембрану четыре раза
(Рисунок 3-2А). Когда выбираются пять копий этих субъединиц
(Рисунок 3-2B), они пространственно объединяются, формируя
полностью функциональный пентамерный рецептор с ионным
каналом в середине (Рисунок 3-2C). Рецепторные участки
находятся в разных местах на каждой из субъединиц; некоторые
участки привязки находятся в канале, но многие так же расположены
вне канала. Эта пентамерная структура типичная для GABA
a
-
рецепторов, никотиновых холинергических рецепторов,
серотониновых рецепторов 5HT
3
и глициновых рецепторов (Таблица
3-1). Препараты, которые действуют
непосредственно на пентамерные лиганд-ионные каналы,
перечислены в Таблице 3-2. Если такая структура не кажется очень
https://t.me/med1917
сложной, пентамерные ионотропные рецепторы имеют еще много
разных подтипов. Подтип пентамерного ионотропного рецептора
определяются на основе того, какие формы каждой из пяти субъединиц
выбраны для сборки полностью составленного рецептора. То есть,
существует несколько подтипов каждой из четырех трансмембранных
субъединиц, что позволяет объединить несколько различных созвездий
полностью сконструированных рецепторов. Несмотря на то, что
естественный нейротрансмиттер связывается с каждый подтипом
ионотропного рецептора, некоторые препараты используемые в
клинической практике, и множество других находящихся на стадии
клинических исследований, могут выборочно связываться с одним или
несколькими этими подтипами, а с другими - нет. Это может иметь
функциональные и клинические последствия. Конкретные
рецепторные подтипы и специфические лекарственные средства,
которые выборочно связываются с ними, обсуждаются в главах,
охватывающих их специфическое клиническое применение.
Тетрамерные подтипы
Ионтропные глутаматные рецепторы имеют структуру, которая
отличается от структуры пентамерных ионотропных рецепторов,
которые только что обсуждались. Лигандионные каналы для глутамата
включают субъединицы, которые имеют три полных трансмембранных
региона, а четвертый представляет собой петлю повторного входа
(Рисунок 3-3А), вместо четырех полных трансмембранных областей,
показанных на Рисунке 3-2А. Когда выбираются четыре копии этих
субъединиц (Рисунок 3-3B), они объединяются в пространстве и
формируют полностью функциональный ионный канал с четырьмя
петлями повторного входа, выстилающими этот канал (Рисунок 3-3С).
Таким образом, тетрамерные подтипы ионных каналов (Рисунок 3-3)
аналогичны пентамерным подтипам ионных каналов (Рисунок 3-2), но
имеют только четыре субъединицы, а не пять. Рецепторные участки
имеют различные местоположения на каждой из субъединиц;
некоторые участки связывания находятся в канале, но многие участки
расположенны за пределами канала.
Эта тетрамерная структура типична для ионотропных
глутаматных рецепторов, известных как подтипы AMPA (а-амино-3-
гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и NMDA (N-
метил-ё-аспартат) (Таблица 3-3). Препараты, которые действуют
https://t.me/med1917
непосредственно на тетрамерные ионотропные глутаматные
рецепторы, приведены в Таблице 3-2. Рецепторные подтипы для
глутамата в соответствии с селективным агонистом, действующим на
этот рецептор, а также специфических молекулярных субъединиц,
которые составляют этот подтип, перечислены в Таблице 3-3. Подтип-
селективные препараты для ионотропных глутаматных рецепторов
находятся на стадии разработки, но в настоящее время не используется
в клинической практике.
Агонистический спектр
Понятие агонистического спектра для G-протеин сопряженных
рецепторов, подробно обсуждалось в Главе 2, его можно также
применить к лиганд-ионным каналам (Рисунок 3-4). Таким образом,
полные агонисты меняют конформацию рецептора для открытия
ионного канала с максимальной степенью и частотой, разрешенные
этим связывающим участком (Рисунок 3-5). Затем это запускает
максимальную нисходящую сигнальную трансдукцию, которую может
обеспечить этот участок связывания. Ионный канал может
открываться в еще большей степени (и чаще) чем с полным агонистом,
но это требует помощи второго участка рецептора, позитивного
аллостерического модулятора или PAM, как это будет показано ниже.
Антагонисты стабилизируют рецептор в состоянии покоя,
которое совпадает с состоянием рецептора в отсутствие агониста
(Рисунок 3-6). Поскольку нет разницы между наличием и отсутствием
антагониста, антагонист считается нейтральным или тихим. Состояние
покоя не тождественно полностью закрытому ионному каналу,
поэтому существует некоторая степень ионного потока через канал и в
отсутствие агониста (Рисунок 3-6А), и даже в присутствии антагониста
(Рисунок 3-6В). Это связано с редким и случайным открытием канала,
даже при отсутствии агониста и даже в присутствии антагониста. Это
называется конститутивной активностью, а также обсуждается в Главе
2 для G-протеин сопряженных рецепторов. Антагонисты рецепторов,
связанных с ионным каналом, реверсируют действие агонистов
(Рисунок 37) и возвращают рецепторную конформацию в исходное
состояние покоя, но не блокируют любую конститутивную активность.
Парциальные агонисты вызывают конформационное изменение
рецептора, которое позволяет увеличивать диаметр и частоту открытия
ионного канала, в сравнении с состоянием отдыха; но не столь сильно,
https://t.me/med1917
нежели при наличии полного агониста (Рисунки 3-8 и 3-9). Антагонист
замещает, как частичный, так и полный агонист, возвращая рецептор в
состояние покоя (Рисунок 3-10). Частичные агонисты, таким образом,
производят ионный поток и нисходящий поток сигнальной
трансдукции, который представляет собой нечто большее, чем
состояние покоя при отсутствии агониста, но при этом меньшее, чем
активность полного агониста. Так же, как в случае с G-протеин
сопряженными рецепторами, то насколько близок этот частичный
агонист к полному или тихому антагонисту на агонистическом спектре
будет определять влияние частичного агониста на нисходящий поток
событий сигнальной трансдукции.
Идеальному терапевтическому агенту в некоторых случаях
необходимо иметь ионный поток и сигнальную трансдукцию, которая
не слишком горячая, но и не слишком холодная, но в самый раз
подходящая, решение “Золотой середины” в Г лаве 2 - понятие,
которое может применимо также к лиганд-ионным каналам. Такое
идеальное состояние может варьироваться от одной клинической
ситуации к другой, в зависимости от желаемого баланса между
полным агонизмом и тихим антагонизмом. В тех случаях, когда в мозге
наблюдается нестабильная нейротрансмиссия, для нахождения такого
баланса, можно стабилизировать рецепторный выход где-то между
слишком большим и слишком маленьким нисходящим действием. По
этой причине частичные агонисты также называются
“стабилизаторами’”, поскольку они имеют теоретическую
способность находить устойчивое разрешение ситуации между двумя
крайностями -чрезмерной активностью полного агониста и
отсутствием агониста (Рисунок 3-9).
Как и в случае с G-протеин сопряженными рецепторами,
парциальные агонисты на лиганд-ионных каналах могут проявляться
как чистые агонисты, или как чистые антагонисты, в зависимости от
наявности природного полного агониста-нейротрансмиттера. Таким
образом, когда полный агонист-нейротрансмиттер отсутствует,
парциальный агонист будет чистым агонистом (Рисунок 3-9). То есть,
из состояния покоя, парциальный агонист инициирует некое
увеличение ионного потока и потока нисходящего каскада сигнальной
трансдукции из ионно-канального рецептора.
https://t.me/med1917
Однако, в присутствии полного агониста, тот же парциальный
агонист становится чистым антагонистом (Рисунок 3-9): это
уменьшает уровень полного выходного сигнала, но не до нуля.
Таким образом, частичный агонист может одновременно
увеличить дефицит активности нейротрансмиттера, как и
заблокировать его избыточную активность, по этой причине,
парциальные агонисты еще называют стабилизаторами. Агонист и
антагонист в одной молекуле, действующей на лиганд-ионные каналы,
представляет собой весьма интересное новое терапевтическое
измерение. Эта концепция привела к предложениям о том, что
парциальные агонисты могут использоваться не только для состояний,
которые вызываются нехваткой полного агониста, но и при избытке
полного агониста. Как упоминалось в обсуждении G-протеиновых
рецепторов в Главе 2, парциальный агонист может также теоретически
исправить состояние вызванное комбинацией, как чрезмерной так и
недостаточной нейротрансмиттерной активности. Парциальные
агонисты лиганд -ионных каналов только начинают вводить в
клиническую практику (Таблица 3-2), а еще некоторые из них
находятся на стадии клинического развития.
Обратные агонисты лиганд-ионных каналов отличаются от
простых антагонистов и не являются ни нейтральными ни тихими.
Суть обратных агонистов поясняется в Главе 2 для G-протеин
сопряженных рецепторов. Обратные агонисты на лиганд-ионных
каналах, как считается, производят конформационное изменение в
этих рецепторах, это вначале закрывает канал, а затем стабилизирует
его в неактивном состоянии (Рисунок 3-11). Таким образом, эта
неактивная конформация (Рисунок 3-11B) вызывает функциональное
уменьшение ионного потока и, как следствие, передачи сигнала по
сравнению с состояние покоя (Рисунок 3-11А), что даже меньше, чем
при отсутствии агониста, либо в присутствии тихого антагониста.
Антагонисты реверсируют неактивное состояние, вызванное
обратными агонистами, возвращая канал в состояние покоя (Рисунок
3-12). Таким образом, во многих отношениях обратный агонист
представляет собой антипод агониста. Если агонист увеличивает
сигнальную трансдукцию от исходного уровня, обратный агонист
уменьшает ее, даже ниже базового уровня. Также в контрасте с
антагонистами, которые стабилизируют состояние покоя, обратные
https://t.me/med1917
агонисты стабилизируют инактивированное состояние (Рисунки 3-11 и
3-13). Пока неясно, может ли инактивированное состояние обратного
агониста клинически отличатся от состояния покоя тихого антагониста
на ионотропных рецепторах. Тем временем обратные агонисты
остаются интересной фармакологической концепцией.
Таким образом, рецепторы, сопряженные с ионным каналом,
действуют согласно агонистическому спектру, а описанные
лекарственные средства могут привести к конформационным
изменениям в этих рецепторах для перехода в любое состояние от
полного агониста, к частичному агонисту, тихому антагонисту, и
обратному агонисту (Рисунок 3-4). При рассмотрении
трансдукционного сигнала вдоль этого спектра, легко понять почему
агенты в каждой точке агонистического спектра сильно отличаются
друг от друга, и почему их клинические действия настолько различны.
Различные состояния лиганд-ионных каналов
Еще большее количество состояний лиганд-ионных каналов, чем
те, которые определены агоностическим спектром, показаны на
Рисунках от 3-4 до 3-13. До сих пор обсуждались состояния, которые
происходят преимущественно при резком введении агентов, которые
работают через агонистический спектр. Они варьируются от
максимального открытия ионного канала, вызванного полным
агонистом до максимального закрытия ионного канала, вызванного
обратным агонистом. Такие изменения в конформации вызванные
острым действием агентов по всему спектру со временем меняются,
поскольку эти рецепторы могут адаптироваться, особенно когда есть
хроническое или чрезмерное воздействие таких агентов.
Мы уже обсуждали состояние покоя, открытое состояние и
закрытое состояние, показанные на Рисунке 3-14. Наиболее
известными адаптивными состояниями являются инактивация и
десенсибилизация, также показанные на Рисунке 3-14. Мы также
кратко обсудили инактивацию как состояние, которое может быть
вызвано обратным агонистом, начиная с быстрого изменения
конформации ионного канала, которое сначала закрывает его, но со
временем стабилизирует канал в неактивной конформации, которая
может относительно быстро отменятся антагонистом, который затем
восстанавливает состояние покоя ионного канала (Рисунки от 3-11 до
3-13). Десенсибилизация - еще одно состояние лиганд-ионного канала,
https://t.me/med1917
показанное на Рисунке 3-14. Ионно-канально-сопряженная
рецепторная десенсибилизация может быть вызвана длительным
воздействием агонистов и может представлять средство защиты
рецепторов от чрезмерной стимуляции. Агонист, действующий на
лиганд-ионный канал сначала индуцирует изменение конформации
рецептора которое открывает канал, однако непрерывное наличие
агониста на протяжении времени приводит к конформационному
изменению, где рецептор по существу перестает отвечать на агонист,
хотя агонист все еще присутствует. Этот рецептор считается
десенсибилизированным (Рисунки 3-14 и 315). Это состояние
десенсибилизации сначала может относительно быстро проходить
после удаления агониста (Рисунок 3-15). Однако, если агонист
действует дольше, на протяжении часов, то рецептор преобразуется из
состояния простой десенсибилизации к одной из форм инактивации
(Рисунок 3-15). Это состояние уже не проходит сразу после удаления
агониста, а также длится на протяжении часов, чтобы вернуться в
состояние покоя, где рецептор будет снова чувствителен к
последующему воздействию агониста (Рисунок 3-15).
Состояние инактивации может быть наилучшим образом
охарактеризовано для никотиновых холинергических рецепторов,
лиганд-ионных каналов, которые обычно реагируют на эндогенный
нейротрансмиттер ацетилхолин. Ацетилхолин быстро гидролизуется
обилием фермента ацетилхолинэстеразы, поэтому он редко получает
шанс десенсибилизировать и инактивировать никотиновые рецепторы.
Однако лекарственный никотин не гидролизуется
ацетилхолинэстеразой, он известен настолько глубокой стимуляцией
никотиновых холинергических рецепторов, что впоследствии
рецепторы не только быстро десенсибилизируются, но и устойчиво
инактивируются, требуются часы в отсутствие агониста, чтобы
вернуться в состояние покоя. Эти переходы между различными
рецепторными состояниями, индуцированными агонистами, показаны
на Рисунке 3-15. Десенсибилизация никотиновых рецепторов более
подробно обсуждается в Главе 14.
Аллостерическая модуляция: PAM и NAM
Лиганд-ионные каналы регулируются не только
нейротрансмиттерами, которые связываются с ними. То есть,
существуют другие молекулы, которые не являются
https://t.me/med1917
нейротрансмиттерами, но могут связываться с комплексом рецептор/
ионный канал на разных участках, откуда связываются
нейротрансмиттеры. Эти участки называются аллостерическими
(буквально “другой участок”) и лиганды, с ними связываются
называются аллостерическими модуляторами. Эти лиганды являются
модуляторами, а не нейротрансмиттерами, потому что они имеют
маленькую активность или вообще не осуществляют свою
деятельность в отсутствие нейротрансмиттера. Аллостерические
модуляторы, таким образом, работают только в присутствии
медиатора.
Существуют две формы аллостерических модуляторов - те
которые усиливают действия нейротрансмиттера, и таким образом
именуются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ), и те
которые эти действия блокируют, и таким образом называются
отрицательными аллостерическими модуляторами (NAM).
В частности, когда PAM или NAM привязываются к своим
аллостерическим участкам, в то время как нейротрансмиттер не связан
со своим участком, PAM и NAM не делают ничего. Однако, когда РАМ
связывается со своим аллостерическим сайтом, в то время как
нейротрансмиттер сидит на своем сайте, PAM вызывает
конформационные изменения в лиганд-ионном канале, которые
открывает канал еще шире и чаще, чем это происходит с полным
агонистом (Рисунок 3-16). Поэтому РАМ называются
“положительными”. Хорошие примеры РАМ представляют собой
бензодиазепины. Эти лиганды усиливают действие GABA на GABA
a
разновидности лиганд-ионных хлоридных каналов. Связь GABA с
сайтами GABA
a
увеличивает поток ионов хлора путем открытия
ионного канала, и бензодиазепины, действующие как агонисты
бензодиазепиновых рецепторов другом участке рецепторного
комплекса GABA
a
вызывают усиление эффекта GABA через
увеличение потока ионов хлора путем увелечения диаметра и частоты
открытия ионного канала. Клинически это проявляется как
анксиолитическое, гипнотическое, противосудорожное, амнестическое
и расслабляющее мышцы действие. В этом примере бензодиазепины
выступают в качестве полных агонистов на участке PAM.
С другой стороны, когда NAM связывается со своим
аллостерическим участком, в то время как нейротрансмиттер
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана