Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
Один из основных неразрешенных вопросов касаемо
естественной истории депрессивных болезней заключается в том,
являются ли они прогрессирующими (Рисунок 6-23 и 6-24). Некоторые
исследователи считают, что в практике психического здоровья,
особенно на протяжении последних десятилетий, растет число
пациентов, у которых имеются заболевания биполярного спектра, а не
униполярные болезни. Является ли это всего лишь следствием
изменения диагностических критериев или же униполярная депрессия
может прогрессировать до биполярной (Рисунок 6-23)? Следствием
этого является вопрос, насколько хронические, широко
распространенные и недоучтенные случаи униполярной депрессии,
позволяют сохраняться остаточным симптомам и провоцируют
неоднократные рецидивы. Первоначально это проявляется
повторяющимися эпизодами большой депрессии, слабым
восстановлением между эпизодами, а впоследствии переходом к
состоянию биполярного спектра и, наконец, терапевтической
резистентности (Рисунок 6-23). Многие резистентные расстройства
настроения в психиатрической практике имеют элементы биполярного
спектра, которые могут быть идентифицированы, и большинство этих
пациентов требуют лечения не только антидепрессантами, но и
стабилизаторами настроения или атипичными антипсихотиками,
вместо антидепрессантов. Для пациентов, которым уже поставлен
диагноз биполярное расстройство, имеется аналогичная проблема,
заключающаяся в том, что болезнь может развиваться, особенно без
надлежащего лечения. Таким образом, дискретные маниакальные и
депрессивные эпизоды могут прогрессировать до смешанных и
дисфорических и, наконец, к быстрой цикличности, нестабильности, а
также устойчивости к лечению (Рисунок 6-24). Надеемся, что
распознавание и лечение как униполярной, так и биполярной
депрессии, приводит к смягчению всех симптомов на длительный
период времени. Это не доказано, но является основной гипотезой в
этой сфере в настоящее время. Практикующие специалисты должны
определить “грехи бездействия”, и быть консервативными при
установлении диагноза расстройств биполярного спектра, а также
предупредить ошибки в учете аффективных расстройств или “грехи
комиссии”, гипердиагностирование и преувеличение симптомов,
надеясь, что это предотвратит прогрессирование заболевания.
https://t.me/med1917
Нейротрансмиттеры и циклы аффективных расстройств
Три основных нейротрансмиттера уже давно причастны к
патофизиологии, и лечении расстройств настроения. Это
норадреналин, дофамин, и серотонин, они охватывают то, что иногда
называют моноаминовой нейротрансмиттерной системой. Эти три
медиатора часто работают сообща. Многие симптомы аффективных
расстройств, предполагают дисфункцию различных комбинаций этих
систем. По существу все известные методы лечения расстройств
настроения действуют на одну или несколько из этих трех систем. Мы
подробно обсудили дофаминовую систему в Главе 4 и
проиллюстрировали ее на Рисунках от 4-5 до 4-11. Серотониновая
система была рассмотрена в Главе 5 и проиллюстрирована на Рисунках
5-13, 5-14, 5-25 и 5-27. Здесь мы представляем читателю
норэпинефриновую систему, а также показываем некоторые
взаимодействия между этими тремя моноаминергическими
нейромедиаторными системами.
Норадренергические нейроны
Норадренергический нейрон использует в качестве
нейротрансмиттера норэпинефрин (норадреналин). Норадреналин
(NE) синтезируется или продуцируется из предшественника -
аминокислоты тирозина, который переносится в нервную систему из
крови посредством активного транспортного насоса (Рисунок 6-
25). Как только тирозин попадает внутрь нейрона, на него
последовательно воздействуют три фермента. Во -первых,
тирозингидроксилаза (TOH), ограничивающая скорость реакции и
самый важный фермент в регуляции NE. Тирозингидроксилаза
превращает аминокислоту тирозин в DOPA. Затем второй фермент -
DOPA-декарбоксилаза (DDC) преобразует DOPA в дофамин (DA). Сам
DA является нейротрансмиттером дофаминовых нейронов, как
описано в Главе 4 и показано на Рисунке 4-5. Однако для NE нейронов,
DA является лишь предшественником NE. Фактически третий и
последний NE синтетический фермент, дофамин ß-гидроксилаза
(DBH), преобразует DA в NE. Затем NE пакуется в синаптические
везикулы и хранится там, до выброса нервным импульсом.
Действие NE прекращается двумя основными деструктивными
или катаболическими ферментами, которые превращают NE в
неактивные метаболиты. Первым является моноаминоксидаза (МАО)
https://t.me/med1917
A или B, которая расположена в митохондриях пресинаптического
нейрона и в других местах (Рисунок 6-26). Вторым - катехол-О-
метилтрансфераза (COMT), которая, как полагают, по большей части
расположена вне пресинаптической нервной терминали (Рисунок 6-
26).
Действие NE может быть прекращено не только ферментами,
разрушающими NE, но также транспортным насосом, который удаляет
NE из синапса, не разрушая его (Рисунок 6-27). Фактически, такой
инактивированный NE может быть восстановлен для повторного
использования во время более позднего нейротрансмиттерного
нервного импульса. Транспортный насос, который прекращает
синаптическое действие NE, иногда называют “NE транспортером”
или NET, а иногда и “насосом обратного захвата NE”. Этот насос
расположен на пресинаптической нервной терминали как часть
пресинаптического нейронального механизма, где он действует как
пылесос, высасывающий NE из синапса, и синаптических рецепторов,
останавливая его синаптические действия. Как только NE появился
внутри пресинаптического нервного окончания, он может либо снова
сохраняться для последующего повторного использования, во время
прихода другого нервного импульса или уничтожается NE-
деструктивными ферментами (Рисунок 6-26).
Норадреналиновый нейрон регулируется множественными
норадреналиновыми рецепторами (Рисунок 6-27). Норадреналиновый
транспортер или NET представляет собой один рецептор, как и
везикулярный моноаминовый транспортер (VMAT2), который
переносит NE в цитоплазму пресинаптического нейрона, где медиатор
пакуется в везикулы для его хранения (Рисунок 6-27). NE-рецепторы
классифицируются как ai или a
2A
, a
2B
или a
2C
, или как ß
1
, ß
2
или ß
3
.
Все они могут быть постсинаптическими, но только а
2
-рецепторы
могут действовать как пресинаптические авторецепторы (Рисунки от
6-27 до 6-29). Постсинаптические рецепторы преобразуют захват
норадреналином a
b
a
2A
, a
2B
, a
2C
, ß
1
, ß
2
или ß
3
в физиологические
функции и, в конечном счете, в изменения в сигнальной трансдукции,
а также экспрессии генов постсинаптического нейрона (Рисунок 6-27).
Пресинаптические а
2
-рецепторы регулируют высвобождение
норадреналина, поэтому их называют ауторецепторами (Рисунки 6-27
https://t.me/med1917
и 6-28). Пресинаптические а
2
-авторецепторы расположены на
аксональной терминали (то есть концевые а
2
-рецепторы: Рисунки 6-27
и 6-28), а также на клеточном теле (сома) и близлежащих дендритах;
таким образом, эти последние а
2
-пресинапические рецепторы
называются соматодендритными a
2
-рецепторами (Рисунок 6-29).
Пресинаптические а
2
-рецепторы важны, поскольку терминальные и
соматодендритные a2 являются ауторецепторами. То есть, когда
пресинаптические а
2
-рецепторы связывает NE, они останавливают
дальнейшее высвобождение NE (Рисунки 6-27 и 6-28). Таким образом,
пресинаптические а
2
-ауторецепторы действуют как тормоз для NE
нейрона, а также вызывают так называемый сигнал отрицательной
обратной связи. Стимулирование этого рецептора (то есть, переход на
торможение) останавливает захват нейрона. Вероятно, это происходит
физиологически, с целью предотвращения чрезмерной стимуляции
нейрона, следовательно, выпуск NE может отключиться, если частота
атаки станет слишком высокой и это приведет к активации
ауторецепторов. Стоит отметить, что препараты могут не только
имитировать естественные функции NE-нейронов, стимулируя
пресинаптические а
2
-рецепторы, но также, играть роль их
антагонистов, это будет производить эффект разрезания тормозного
кабеля, тем самым увеличивая выпуск норадреналина.
Моноаминовые взаимодействия: NE-регуляция высвобождения
5HT Норадреналин четко регулирует NE-нейроны нейроны через а
2
-
рецепторы (Рисунки 6-28 и 6-29); в Главе 4 мы показали, как дофамин
регулирует DA-нейроны через D
2
-рецепторы (Рисунки от 4-8 до 4-10);
а в Главе 5 - как серотонин регулирует 5HT-нейроны через 5HT
1A
- и
5НТ1
В
ю-пресинаптические рецепторы (Рисунки 5-25 и 5-27) и через
5HT
3
- (смотрите Главу 7) и 5НТ
7
-постсинаптические рецепторы
(Рисунок 5-60A-5-60C). Очевидно, что все эти моноамины способны
регулировать свой собственный выпуск.
Существует также множество способов, с помощью которых эти
медиаторы взаимодействуют, с целью регуляции друг друга. Например,
в Главе 5 мы показали, как 5HT регулирует высвобождение дофамина
через 5HT
1A
- (Рисунки 5-15C и 5-16C), 5HT
2A
-(Рисунки 5-15A, 5-16A,
https://t.me/med1917
5-17) и 5НТ
2С
-рецепторы (Рисунок 5-52А); мы также показали, как
серотонин регулирует высвобождение норэпинефрина через 5НТ
2С
-
рецепторы (Рисунок 5-52А) и упомянули, что серотонин регулирует
дофамин и норэпинефрин через 5НТ
3
-рецепторы, что иллюстрируется
в Главе 7 об антидепрессантах.
Покажем теперь, что NE взаимно регулирует 5HT через оба
рецептора а
1
и а
2
(Рисунки от 6-30A до 6-30C): а
1
-рецепторы являются
ускорителем (Рисунок 6-30В), а а
2
-рецепторы тормозом (Рисунок 6-
30C) выпуска 5HT. То есть NE-нейроны голубого пятна перемещаются
на небольшое расстояние к ядрам шва среднего мозга (Рисунок 6-30В,
поле 2) и там они высвобождают NE на постсинаптические а
1
-
рецепторы 5HT-нейрональных клеток. Это напрямую стимулирует 5HT
и действует как ускоритель его высвобождения, вызывая выброс
серотонина из нисходящих аксонов (Рисунок 6-30В, поле 1).
Норэпинефриновые нейроны также иннервируют терминали аксонов
5НТ-нейронов (Рисунок 6-30С). Здесь NE попадает прямо на
постсинаптические а
2
-рецепторы, которые ингибируют 5НГ-нейроны,
действуя как тормоз выпуска 5HT, тем самым препятствуя
высвобождению серотонина (Рисунок 6-30C, поле 1). Какое действие
NE будет преобладающим, зависит от того, какой конец 5НТ-нейрона
получает больший норадренергический вход в любой момент времени.
Существует много областей мозга, где проекции 5HT, NE, и DA
пересекаются, создавая возможности для моноаминовых
взаимодействий во всем мозге и на многих различных рецепторных
подтипах (Рисунки от 6-31 до 6-33). Многочисленные известные
межрегуляторные пути и рецепторы между тремя
моноаминергическими нейромедиаторными системами для их влияния
друг на друга могут изменить выпуск не только своих собственных
нейротрансмиттеров, но также и других моноаминов.
Моноаминовая гипотеза депрессии
Классическая теория биологической этиологии депрессии
предполагает, что депрессия обусловлена дефицитом моноаминовых
нейротрансмиттеров. Мания может представлять ее оппозицию, то
есть избыток медиаторов. Сначала был серьезный спор о том, является
ли норэпинефриновая (NE) или серотониновая (5-гидрокситриптамин,
5HT) недостаточность более весомой, в сравнении с дофаминовой,
https://t.me/med1917
которой в целом пренебрегали. Сейчас моноаминовая теория
предполагает, что вся моноаминергическая нейромедиаторная система
трех моноаминов NE, 5HT и DA может быть неисправной в различных
мозговых циклах, с участием различных медиаторов в зависимости от
профиля симптомов пациента.
Первоначальная концепция была довольно упрощенной и
базировалась на наблюдениях, что определенные препараты,
истощающие эти нейротрансмиттеры, могут вызвать депрессию и что
все эффективные антидепрессанты, работают путем увеличения
одного или нескольких из этих трех медиаторов. Таким образом, идея
заключалась в том, что “нормальное” количество нейротрансмиттеров
(Рисунок 6-34А) каким-то образом истощилось, возможно, по причине
процесса неизвестного заболевания, стрессорных факторов или
приема наркотиков (Рисунок 6-34B), это в свою очередь приводит к
симптомам депрессии.
Прямые доказательства моноаминовой гипотезы по большей
части по-прежнему отсутствуют. Было приложено много усилий,
особенно в 1960-х и 1970-х годах, с целью определения теоретически
прогнозируемого недостатка моноаминовых нейротрансмиттеров в
депрессии, а избытка в мании. Это, к сожалению, привело к
смешанным, а иногда и запутанным результатам, это вызвало поиск
лучшего объяснения потенциальной связи между медиаторами и
аффективными расстройствами.
Рецепторная гипотеза и генетическая экспрессия
По причине этих и других неприятностей касаемо моноаминовой
гипотезы, гипотетические версии этиологии расстройств настроения
сдвинулись от самих моноаминовых нейротрансмиттеров к их
рецепторам и последующим молекулярным событиям, которые
запускают эти рецепторы, включая регуляцию экспрессии генов и роль
факторов роста. Существует также большая заинтересованность
относительно влияния природы и воспитания на цепи мозга,
регулируемые моноаминами, особенно в том, что происходит, когда
эпигенетические изменения вследствие опыта множественных
стрессов сочетаются с наследованием различных генов риска, которые
могут сделать человека уязвимым для этих стресорных факторов
окружения.
https://t.me/med1917
Рецепторная гипотеза утверждает, что к депрессии приводит
рецепторная аномалия моноаминовых нейротрансмиттеров (Рисунок
6-35). Таким образом, если обеднение медиаторов является
центральной догмой моноаминовой гипотезы (Рисунок 6-34B),
рецепторная гипотеза представляет еще один шаг вперед: а именно,
предположение, что истощение нейротрансмиттера вызывает
компенсаторную дерегуляцию постсинаптических рецепторов
(Рисунок 6-35). Прямым доказательством этой гипотезы является
также утечка медиаторов. Аутопсия мозга, пациентов совершивших
самоубийство систематически показывает увеличение числа
серотониновых 2 рецепторов во фронтальной коре. Кроме того, в
некоторых нейровизуальных исследованиях выявлены аномалии
серотониновых рецепторов у депрессивных пациентов, но этот подход
еще не успел выявить последовательные и реплицируемые
молекулярные повреждения моноаминовых рецепторов при депрессии.
Таким образом, нет четких и убедительных доказательств того, что
моноаминовый дефицит объясняет происхождение депрессии - то есть,
нет “реального” моноаминового дефицита. Точно так же нет ясных и
убедительных свидетельств о том, что рецепторные аномалии
объясняют происхождение депрессии. Несмотря на то, что
моноаминовая гипотеза, очевидно, представляет собой слишком
упрощенное понятие аффективных расстройств, сосредоточение
внимания на трех моноаминовых нейромедиаторных системах
-норадреналина, дофамина, и серотонина представляет собой очень
важный аспект. Это привело к значительному пониманию
физиологического функционирования этих трех нейротрансмиттеров и
в особенно различных механизмов, с помощью которых известные
антидепрессанты влияют на нейропередачу на одном или нескольких
из этих трех моноаминовых нейромедиаторных систем и как
определенные нормотимики также могут воздействовать на
моноамины. В настоящее время исследования касаются той
возможности, что в депрессии может быть недостаток нисходящего
потока сигнальной трансдукции моноаминовых нейротрансмиттеров в
направлении постсинаптического нейрона, что происходит в наличие
нормальных количеств нейротрансмиттера и рецепторов. Таким
образом, гипотетическая молекулярная проблематика депрессии может
лежать в пределах молекулярных событий, дистальных к рецептору, в
https://t.me/med1917
каскадной системе сигнальной трансдукции, и в соответствующей
генной экспрессии (Рисунок 6 -36). Различные молекулярные явления
могут объяснять манию и биполярное расстройство.
Стресс и депрессия
Стресс, BDNF и атрофия головного мозга при депрессии
Один потенциальный механизм, который был предложен, как
участок возможного нарушения сигнальной передачи от
моноаминовых рецепторов в депрессии является геном-мишенью для
нейротрофического фактора мозга (BDNF) (Рисунки 6-36, 6-37, 638).
Обычно BDNF поддерживает жизнеспособность нейронов мозга
(Рисунок 6-37), но при стрессе ген BDNF может быть подавлен
(Рисунок 6-38). Стресс может понизить уровни 5HT, а также резко
увеличить NE и DA, запасы которых впоследствии хронически
истощаются. Эти нейротрансмиттерные изменения совместно с
недостаточным количеством BDNF могут привести к атрофии и
возможному апоптозу уязвимых нейронов гиппокампа и других
областей мозга, таких как префронтальная кора (Рисунок 6-37).
Художественная концепция атрофии гиппокампа, о которой
сообщается в связи с хроническим стрессом, также с большой
депрессией и различными тревожными расстройствами, особенно
PTSD, показана на Рисунках 6-39A и 6-39B. К счастью, некоторые из
этих нейрональных потерь могут быть обратимыми. То есть
восстановление моноамин-сопряженных каскадов сигнальной
трансдукции с помощью антидепрессантов (Рисунок 6-36) может
увеличить уровень BDNF и других трофических факторов (Рисунок 6-
37), а также потенциально восстановить потерянные синапсы. В
некоторых областях мозга, таких как гиппокамп, можно гипотетически
восстановить не только синапсы, но даже некоторые потерянные
нейроны в результате нейрогенеза. Нейроны области гиппокампа и
миндалины обычно подавляют ось гипоталамус -гипофиз-
надпочечники (HPA) (Рисунок 6-39A), поэтому, если стресс вызывает
атрофию нейронов гиппокампа и миндалины, с потерей их
ингибирующего воздействия на гипоталамус, это может привести к
гиперактивности оси HPA (Рисунок 6-39B). При депрессии, про
аномалии оси HPA сообщалось в течение длительного времени,
включая повышенные уровни глюкокортикоидов и нечувствительность
оси HPA к обратной связи (Рисунок 6-39B). Некоторые данные
https://t.me/med1917
свидетельствуют о том, что глюкокортикоиды на высоких уровнях
могут даже быть токсичным для нейронов и способствуют их атрофии
при хроническом стрессе (Рисунок 6-39B). Целевыми факторами
находящейся на стадии тестирования новой антидепрессивной терапии
является кортикотропин -
высвобождающий фактор 1 (CRF-1), рецепторы вазопресина 1B и
глюкокортикоидные рецепторы (Рисунок 6-39B), в попытке остановить
и даже реверсировать аномалии HPA при депрессии и других стресс-
сопряженных психических заболеваниях.
Стресс и окружающая среда. Какой уровень стресса является
чрезмерным?
Во многих отношениях тело построено с целью обработки
стресса и, фактически, определенное количество “стресс-нагрузки” на
кости, мышцы и мозг необходимо для роста и оптимального
функционирования, а также может быть связанно с повышением
устойчивости к будущим стрессорным факторам (Рисунок 6-40).
Однако определенные разновидности стресса, такие как жестокое
обращение с детьми, могут сенсибилизировать мозговые циклы и
сделать их более уязвимыми нежели устойчивыми к будущим
стрессорам (Рисунок 6-41). Для пациентов с такими уязвимыми
циклами головного мозга, которые затем подвергаются воздействию
многих стрессорных факторов во взрослой жизни, результатом может
быть развитие депрессии (Рисунок 642). Таким образом, такой же
общий объем полученных стрессов, который обработается без
инициации депрессии у человека, который не испытывал жестокое
обращение в детстве может привести к депрессии у кого-то с таким
негативным опытом. Это демонстрирует потенциальное воздействие
окружающей среды на мозговые циклы. Многие исследования
фактически подтверждают, что у женщин, которые потерпели насилие
в детском возрасте, депрессия может встречаться в четыре раза чаще,
чем у женщин, никогда не подвергавшихся насилию. Гипотетически,
эпигенетические изменения, вызванные стрессом создают
относительно постоянные молекулярные изменения в мозговых циклах
во время насилия над ребенком, которые не вызывают депрессию как
таковую, но делают мозговые циклы уязвимыми для депрессии при
воздействии будущих стрессоров во взрослом возрасте.
Стресс и гены уязвимости: рожденные пугливыми?
https://t.me/med1917
Современные теории расстройств настроения не выдвигают
предположение, что любой отдельный ген может вызвать депрессию
или манию. Однако как обсуждалось для шизофрении в Главе 4
(смотрите также Рисунок 4-33), расстройства настроения теоретически
вызваны “заговором” среди многих уязвимых генов и факторов
окружающей среды приводя к нарушению обработки информации и,
следовательно, различным симптомам крупного депрессивного или
маниакального эпизода. Есть большое совпадение между теми генами,
которые считаются генами уязвимости шизофрении и таковыми
генами для биполярного расстройства. Всестороннее обсуждение
генов биполярного расстройства или большой депрессии выходит за
рамки этой книге, но один из генов уязвимости - это ген, кодирующий
серотониновый транспортер или SERT (то есть насос обратного
захвата серотонина), который является участком действия
антидепрессантов SSRI и SNRI. Тип серотонинового транспортера
(SERT) с которым вы рождаетесь, частично определяет, склонность
вашей миндалины чрезмерно реагировать на страшные лица (Рисунок
6-43), с большей вероятностью приводит к развитию депрессии при
воздействии многократных жизненных стрессорных факторов, и даже
вероятность респонса на SSRI/SNRI, а также переносимость
SSRI/SNRI (Рисунок 6-43).
В частности, чрезмерная реакция миндалины на страшные лица
для носителей s-варианта гена для SERT показана на Рисунке 6-43.
Пугающие лица могут представлять стрессорную нагрузку на
миндалину и ее циклы и могут быть визуализированы с
использованием современных методов нейровизуализации. У тех, кто
имеет s-генотип SERT, скорее всего, будет развиваться аффективное
расстройство при воздействии нескольких жизненных стрессоров,
также в данном случае может проявляться более выраженная атрофия
гиппокампа, больше когнитивных симптомов и меньший отклик или
переносимость SSRI/SNRI. Воздействие множественных жизненных
стрессорных факторов может в ином случае вызвать тихую
гиперактивность и неэффективную информационную обработку
аффективных нагрузок в миндалине, что приводит к выраженному
большому депрессивному эпизоду (Рисунок 6-43), за счет
взаимодействия генов с окружающей средой (природа плюс
воспитание). Дело в том, что конкретный ген серотонинового
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана