Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
алкоголем и некоторыми общими анестетиками (Рисунок 9-21C).
Участок связывания для этих небензодиазепиновых модуляторов
расположен между а и 5 субъединицами, один участок на рецепторный
комплекс (Рисунок 9-21C). Две молекулы ГАМК связаны с
рецепторным комплексом, на участках, расположенных между а и ß-
субъединицах, которые иногда именуются участки ГАМК-агонистов
(Рисунок 9-21C). Поскольку участок для модуляторов находится в
другом месте от агонистов ГАМК, модуляционный сайт часто
именуется аллостерическим (буквально “другой участок”), и агенты,
которые с ним связываются, называются аллостерическими
модуляторами.
Подтипы рецепторов Г АМК
а
, бензодиазепин-нечувствительные
(с 5 субъединицами и а
4
или а
6
субъединицами) расположены
экстрасинаптически, где они захватывают не только ГАМК, который
рассеивается от синапса, но также и нейростероиды синтезированные
и высвобожденные глией (Рисунок 9-22). Экстрасинаптические,
бензодиазепин-чувствительные ГАМК
А
-рецепторы, как полагают,
опосредуют тип ингибирования на постсинаптическом нейроне;
тонический, в отличие от фазного типа, опосредованного
постсинаптическими бензодиазепин-чувствительными рецепторами
ГАМК
а
(Рисунок 9-22). Таким образом, тоническое торможение может
регулироваться окружающим уровнем внеклеточных ГАМК-молекул,
которые избежали пресинаптического обратного захвата и
ферментативного разрушения. Тоническое торможение,
предполагаемо, задает общий тон и возбудимость постсинаптического
нейрона и представляет важность для определенных регуляторных
событий, таких как нейрональный выброс в ответ на входное
возбуждение.
Поскольку ГАМК
А
-рецепторы, которые модулируют эти действия,
не чувствительны к бензодиазепинам, они вряд ли будут опосредовать
анксиолитические действия данных препаратов при различных
тревожных расстройствах. Однако, новые гипнотики, а также
анестетики нацеленные на эти экстрасинаптические бензодиазепин-
нечувствительные ГАМК
А
-рецепторы, и возможно, новые
синтетические нейростероиды, могли бы когда-нибудь стать
современными анксиолитиками. Действительно, сама тревога может
https://t.me/med1917
частично зависить от наличия необходимого количества тонического
ингибирования в ключевых анатомических областях, таких как
миндалина и кортикальные области КСТК-петель. Кроме того,
естественные нейростероиды могут иметь важное значение в этом
тормозном тоне в критических областях мозга. Если этот тон
становится дисрегулированным, возможно, что аномальная
возбудимость нейронов может стать фактором развития различных
тревожных расстройств.
Бензодиазепин-чувствительные Г АМК
А
-рецепторы
Бензодиазепин-чувствительные ГАМК
А
-рецепторы имеют
несколько структурных и функциональных особенностей, которые
отличают их от бензодиазепин-
нечувствительных ГАМК
А
-рецепторов. В отличие от
бензодиазепин-нечувствительных ГАМК
А
-рецепторов, для того чтобы
рецептор ГАМК
а
был чувствительным к бензодиазепинам и, таким
образом, стал целью бензодиазепиновых анксиолитиков, он должен
содержать две ß- плюс у-единицу - подтип у
2
, либо у
3
, плюс две а-
единицы подтипа ai, а
2
или а
3
(Рисунок 9-21C). Бензодиазепины, по-
видимому, связываются с рецепторной областью между субъединицей
у
2/3
и а
1/2/3
, одна молекула бензодиазепина на рецепторный комплекс
(Рисунок 9-21C). ГАМК сама связывается с двумя молекулами ГАМК
на рецепторном комплексе с участками ГАМК-агонистов в областях
рецептора между a и ß-единицами (Рисунок 9-21C).
Подтипы бензодиазепин-чувствительных ГАМК
А
-рецепторов (с у-
субъединицами и а
1-3
субъединицами) могут быть постсинаптическим
по месту расположения и опосредовать тип ингибирования на
постсинаптических нейронах, которые являются фазными,
возникающие при всплесках торможения, вызванные пиковыми
концентрациями синаптически высвобожденного ГАМК (Рисунок 9-
22). Теоретически, бензодиазепины, проявляющие активность на этих
рецепторах, в частности, кластерные подтипы а2/3 на
постсинаптических сайтах Г АМК, проявляют анксиолитический
эффект за счет усиления фазного постсинаптического торможения.
Если это действие происходит на чрезмерно активных выходных
нейронах миндалины или в КСТК-петелях, это теоретически
https://t.me/med1917
инициирует анксиолитическую активность с уменьшением страха и
беспокойства.
Не все бензодиазепин-чувствительные ГАМК
А
-рецепторы
одинаковы. Примечательно, что эти рецепторы с ai-субъединицами
могут быть наиболее важными для регулирования сна и являются
предполагаемыми целями множества седативно-гипнотических
средств, в том числе как бензодиазепиновых, так и
небензодиазепиновых положительных аллостерических модуляторов
рецептора ГАМК
а
(Рисунок 9-21C). Подтип а
1
-рецепторов ГАМК
а
и
лекарственные средства, которые связываются с ними, обсуждаются
далее в Главе 11 про сон. Некоторые из этих агентов являются
селективным только относительно а
1
-подтипа ГАМК
А
-рецептора. С
другой стороны, эти рецепторы с a
2
(и/или a
3
) субъединицами могут
быть наиболее важными в регуляции тревоги и являются
предполагаемыми мишенями бензодиазепиновых анксиолитиков
(Рисунок 9-21C). Однако имеющиеся в настоящее время
бензодиазепины являются неселективными относительно различных a-
субъединиц данных рецепторов. Таким образом, существует
постоянный поиск селективных агентов a
2/3
, которые могут быть
использованы для лечения тревожных расстройств у людей. Такие
агенты теоретически могут проявлять анксиолитическую активность
без седативного эффекта. Парциальные агонисты, селективные
относительно a
2/3
гипотитечески могут оказывать более слабый
эйфорический эффект, быть менее активирующими и, следовательно,
обладать меньшим потенциалом зависимости и более простой
отменой. Такие агенты находятся в процессе исследования, но они еще
не введены в клиническую практику. Аномально образовавшиеся у
2
, a
2
или 5 субъединицы связанные с различными типами эпилепсии.
Экспрессия подтипа рецепторов может изменяться в ответ на
хроническое введение бензодиазепинов и синдрома отмены, и
теоретически может изменяться у пациентов с различными подтипами
тревожного расстройства.
Бензодиазепины как положительные аллостерические модуляторы
или PAM Поскольку бензодиазепин-чувствительный ГАМК
А
-
рецепторный комплекс регулируется не только самой ГАМК, но и
бензодиазепинами в процессе высокоспецифической аллостерической
https://t.me/med1917
модуляции (Рисунок 9-23), это привело к предположению, что может
существовать “эндогенный” или, естественно, возникающий
бензодиазепин, синтезированный в мозге (естественный Ксанакс!).
Однако идентификация любого такого вещества по-прежнему не
представляется возможной. Кроме того, сейчас известно, что
синтетические препараты, которые обладают бензодиазепиновой
структурой, также связываются с “бензодиазепиновыми рецепторами”.
Эти события привели к бесконечной путанице с терминологией. Таким
образом, многие эксперты теперь называют “бензодиазепиновый
участок” участком аллостерический модуляции и все, что связывается
с этим сайтом, включая бензодиазепины, аллостерическими
модуляторами.
Действуя в одиночку, Г АМК может увеличить частоту открытия
хлоридных каналов, но только в ограниченном диапазоне (сравните
Рисунки 9-23A и B). Комбинация ГАМК с бензодиазепинами, как
полагают, увеличивает частоту открытия ингибирующих хлоридных
каналов, но не для усиления хлоридной проводимости через отдельные
каналы, или продолжительности открытия канала. Конечным
результатом является более сильное торможение. Большее торможение
якобы дает усиление анксиолитического действия. Как это
происходит? Ответ заключается в том, что бензодиазепины действуют
как агонисты на аллостерическом сайте модуляции связывания ГАМК.
Они являются положительными аллостерическими модуляторами или
PAM, но не имеют никакой самостоятельной деятельности. Таким
образом, когда бензодиазепины связываются с аллостерическими
модуляционными сайтами, они не проявляют активности, когда
ГАМК не является одновременно связанной с этими
агонистическими участками (сравните Рисунки 9-23А и С).
Итак, каким образом бензодиазепины действуют как PAM? Это
может произойти только тогда, когда ГАМК связывается с ее
агонистическими сайтами. Комбинация бензодиазепинов на
аллостерическом сайте плюс ГАМК на ее агонистических сайтах
увеличивает частоту открытия хлоридного канала той до степени,
которая невозможна только с помощью ГАМК (сравните Рисунок 9-
23B и D).
По существу, агонистическую активность бензодиазепинов на их
положительных аллостерических участках можно обратить вспять
https://t.me/med1917
нейтральным антагонистом флумазенилом (Рисунок 9-24). Флумазенил
представлен инъекционной в/в формой короткого действия. Это
антагонист, который может использоваться при опосредованной
данными агентами передозировке или для выхода из анестезии, но
могут также вызывать судороги или синдром отмены у пациентов
зависимых от бензодиазепинов.
Бензодиазепины как анксиолитики
Упрощенное понимание того, как бензодипазепиновые
анксиолитики могут модулировать чрезмерный выход из миндалины,
во время реакции страха при тревожных расстройствах показано на
Рисунке 9-25. Гиперактивность миндалины (показана на Рисунках от
9-8 до 9-12 и на Рисунке 9-25А). Она теоретически уменьшается за
счет усиления фазной тормозной активности бензодиазепиновых PAM
на постсинаптических ГАМК
А
-рецепторах миндалины, подавляя
ассоциированный со страхом выход, гипотетически уменьшая
симптомы тревоги (Рисунок 9-25B). Бензодиазепины также могут
модулировать чрезмерный выход из циклов тревоги (Рисунок 9-26А)
путем усиления действия тормозных интернейронов в цепях КСТК
(Рисунок 9-26В), гипотетически уменьшая симптомы беспокойства.
Альфа-2-дельта-лиганды в качестве анксиолитиков
Мы обсудили вольтажные кальциевые каналы (VSCC) в Главе 3 и
проиллюстрировали пресинаптические N и P/Q подтипы VSCC и их
роль в релизе возбуждающих нейротрансмиттеров (смотрите Рисунки
3-19 и от 3-22 до 3-24). Габапентин и прегабалин, также известные как
а
2
5-лиганды, поскольку они связываются с субъединицей а
2
5
пресинаптических N и P/Q VSCC, блокируют высвобождение
возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как глутамат, при
чрезмерной нейротрансмиссии в миндалине уменьшая страх (Рисунок
9-25A) и в схемах КСТК, уменьшая беспокойство (Рисунок 9-26A).
Гипотетически, а
2
5-лиганды связываться с открытыми, чрезмерно
активными VSCC в миндалине (Рисунок 9-25C), редуцируя страх, и с
циклами КСТК (Рисунок 9-26C), редуцируя беспокойство. Лиганды а
2
5
прегабалин и габапентин продемонстрировали анксиолитическую
активность при социальном тревожном и панических расстройствах, а
также доказали свою эффективность в лечении эпилепсии и
состояниях хронической боли, включая нейропатическую боль и
https://t.me/med1917
фибромиалгию. Действия а
2
5-лигандов на VSCC обсуждаются в Главе
10 о боли и показаны на Рисунках от 10-17 до 10-19. а
2
5-лиганды,
очевидно, обладают отличительными механизмами действия по
сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина или
бензодиазепинов, и, следовательно, могут быть полезными для
пациентов, которые дают слабый респонс на СИОЗС/СИОЗСиН или
бензодиазепины. Также эти препараты могут применяться в сочетании
с СИОЗС/СИОЗСиН или бензодиазепинами у пациентов, которые
являются частичными респондерами и не находятся в состоянии
ремиссии.
Серотонин и тревога
Поскольку симптомы, циклы и нейротрансмиттеры связанные с
тревожными расстройствами, широко перекрываются с
депрессивными расстройствами (Рисунок 9-1), не удивительно, что
препараты, изначально разработанные как антидепрессанты, оказались
эффективными при ТР. Действительно, ведущим лечением тревожных
расстройств сегодня все чаще становятся препараты, первоначально
разработанные как антидепрессанты. Серотонин является ключевым
нейротрансмиттером, который иннервирует миндалину, а также все
элементы циклов КСТК, а именно префронтальную кору, стриатум и
таламус, и, таким образом, может регулировать как страх, так и
беспокойство (серотониновые пути обсуждаются в Г лавах 5 и 6 и
показаны на Рисунке 633). АД, которые могут увеличить
серотониновую нейротрансмиссию путем блокирования
серотонинового транспортера (SERT) также эффективны в снижении
симптомов тревоги и страха при каждом из тревожных расстройств,
проиллюстрированных на Рисунках от 9-2 до 9-5 - а именно, ГТР,
панического расстройства, социального тревожного расстройства и
ПТСР. Такие агенты включают известные СИОЗС (селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина; обсуждаются в Главе 7 и их
механизм действия, показанный на Рисунках от 7-12 до 717), а также
СИОЗСиН (ингибиторы обратного захвата серотонина и
норэпинефрина; также обсуждались в Главе 7, а их механизмы
действия, показанны на Рисунках от 7-12 по 7-17 плюс Рисунки 7-33 и
7-34).
Серотониновый 1A (5HT
1A
) парциальный агонист, буспирон,
одобрен как анксиолитик применяемый при генерализированном
https://t.me/med1917
тревожном расстройстве, но не терапии подтипов тревожного
расстройства. Парциальные 5НТ
1А
-агонисты, в качестве
аугментирующих агентов для АД обсуждались в Главе 7, а также
сочетания антидепрессантов 5HT1A-парциального агонизма с
блокадой обратного захвата серотонина (тоесть СПАОЗС и вилазодон:
смотрите Рисунки от 7-25 до 7-29), что теоретически проявляется
анксиолитической и АД-активностью. 5НТ
1А
-парциальные
агонистические свойства многочисленных ААП обсуждаются в Главе 5
и проиллюстрированы на Рисунках 5-15, 5-16, 5-25 и 5-26.
Потенциальная анксиолитическая активность буспирона
теоретически может быть обусловлена парциальной 5НТ
1А
-
агонистической активность как на пресинаптических, так и на
постсинаптических 5НТ
1А
-рецепторов (Рисунок 9-27 и Рисунки 5-15,
5-16, 5-25, и с 7-25 по 7-29), с действиями на обоих участках, что
приводит к усилению серотонинергической активности в проекциях к
миндалине (Рисунок 9-25D), префронтальной коре, стриатуму и
таламусу (Рисунок 9-26D). СИОЗС и СИОЗСиН теоретически делают
то же самое (Рисунки 9-25D и 9-26D). Поскольку начало
анксиолитического действия буспирона задерживается, так же как и
для АД, это привело к убеждению, что 5НТ
1А
-агонисты оказывают
терапевтический эффект в силу адаптивных нейрональных и
рецепторных событий (Рисунки с 7-12 по 7-17 и с 7-25 до 729), а не
просто острого захвата 5НТ
1А
. Таким образом, предполагаемый
механизм действия парциальных 5НТ
1А
-агонистов аналогично АД -
которые также
предположительно действуют путем адаптации рецепторов - и
отличается от бензодиазепиновых анксиолитиков - которые, действуют
немедленно, занимая бензодиазепиновые рецепторы.
Норадренергическая гиперактивность при тревоге
Норадреналин - это еще один нейротрансмиттер приносящий
важный регуляторный вклад в миндалину (Рисунок 9-28),
префронтальную кору и таламус, а также в циклы
КСТК (Рисунок 9-29). Излишний норадренергический релиз из
голубого пятна может не только приводить к периферическим
проявлениям автономного овердрайва, как обсуждалось выше и
показано на Рисунках 9-8-9-12, но также вызывать многочисленные
https://t.me/med1917
центральные симптомы беспокойства и страх, такие как кошмары,
гипервозбужденные состояния, флэшбеки и панические атаки
(Рисунок 9-28A). Излишняя норадренергическая активность также
может снизить эффективность обработки информации в
префронтальной коре и, таким образом, в циклах КСТК и
теоретически вызывать беспокойство (Рисунок 9-29A). Гипотетически,
эти симптомы могут быть частично опосредованы чрезмерным
норадренергическим выбросом на ai- и ßi-адренергические
постсинаптические рецепторы миндалины (Рисунок 9-28A) или
префронтальной коры (Рисунок 9-29A). Симптомы гипервозбуждения,
такие как кошмары, у некоторых пациентов, могут быть редуцированы
с помощью a
1
-адренергических блокаторов, таких как празозин
(Рисунок 9-28В). Симптомы страха (Рисунок 9-28C) и беспокойства
(Рисунок 9-29B) можно уменьшить приемом ингибиторов обратного
захвата норадреналина (также называемых NET или ингибиторы
норадреналиновых транспортеров). Клинические эффекты
ингибиторов NET могут сбивать с толку, потому что симптомы тревоги
могут потерпеть временное ухудшение сразу после инициации приема
СИОЗС или селективного ингибитора NET, когда норадренергическая
активность первоначально увеличивается, но постсинаптические
рецепторы еще не адаптированы. Однако, эта же NET-ингибирующая
активность, если она поддерживается на протяжении длительного
времени, будет даунрегулировать и десенсибилизировать
постсинаптические NE рецепторы, такие как ß
1
-рецепторы, и
фактически надолго уменьшать симптомы страха и беспокойства
(Рисунок 9-29B).
Рефлекс страха против редукции страха Рефлекс страха
Рефлекс страха - такая же старая концепция, как собака Павлова.
Если неприятный стимул, такой как электрошок, совместить с
нейтральным стимулом, таким как звон колокольчика, животное
учится ассоциировать эти два стимула и будет испытывать страх, когда
слышит звон. У людей опыт страха усваивается во время стрессорных
переживаний, связанных с эмоциональными травмами и зависит от
генетической предрасположенности, а также от предшествующего
воздействия стрессоров окружающей среды, которые могут вызвать
сенсибилизацию мозговых циклов (например, жестокое обращение с
детьми: смотрите Главу 6 и Рисунки от 6-40 до 6-43). Зачастую,
https://t.me/med1917
человек удачно справляется с подобными ситуациями и впоследствии
они забываются. Некоторые страхи имеют решающее значение для
выживания, к которым относится уместное избегания опасных для
жизни ситуаций, и, таким образом, механизм изучения страха,
называемый опытом страха, был надежно усвоен различными видами,
включая людей. Однако другие опасения, которые “усвоены”, а не
“забыты”, могут гипотетически прогрессировать к тревожным
расстройствам или большому депрессивному эпизоду. Это большая
проблема, поскольку почти 30% населения разовьют ТР, относительно
большой части стрессорных событий, включая подверженность
пугающим событиям во время каждодневного существования в
обществе двадцатого века, а особенно ассоциированные с войной и
стихийными бедствиями. Услышав взрыв, вдохнув запах горящей
резины, увидев раненых городских жителей, а также наблюдая за
наводнениями все сенсорные переживания, впоследствии могут
вызвать повторение травматического опыта, а далее объединение
гипервозбуждения и страха в ПТСР. Паника, связанная с
социальными ситуациями “обучает” пациента паниковать в этих
ситуациях при социальном тревожном расстройстве. Паника
случайным образом связана с атакой, которая происходит при
нахождении в толпе, на мосте или в торговом центре также вызывает
последующую паническую атаку, когда человек снова находится в том
же окружении. Эти и другие симптомы тревожных расстройств являют
собой все формы обучения известные рефлекс страха (Рисунок 9-30).
Миндалина участвует в “запоминании” различных стимулов,
связанных с конкретной пугающей ситуацией. Это достигается за счет
повышения эффективности нейротрансмиссии на глутаматергических
синапсах в латеральную миндалину в качестве сенсорных стимулов,
которые поступают из таламуса или сенсорной коры (Рисунок 930).
Затем этот вход передается в центральную миндалину, где страх также
закрепляет эффективность нейротрансмиссии на другом глутаматном
синапсе (Рисунок 9-30). Оба синапса реструктурируются и
долговременное обучение встраивается в эту схему с помощью
NMDA-рецепторов, опосредующих длительное потенцирование и
синаптическую пластичность, так что последующие входы от
сенсорной коры и таламуса очень эффективно обрабатываются, с
целью вызова респонса в виде страха, как результата выхода от
https://t.me/med1917
центральной миндалины, когда есть сенсорный вход, связанный с
пугающим событием (Рисунок 9-30, смотрите также Рисунки от 9-8 до
9-13).
Вход в латеральную миндалину модулируется префронтальной
корой, особенно вентромедиальной префронтальной корой (VMPFC) и
гиппокампом. Если VMPFC не может подавить респонс страха на
уровне миндалины, состояние страха продолжается. Г иппокамп
помнит состояние страха и обеспечивает его срабатывание, когда
встречается пугающий стимул и все связанные с ним импульсы.
Большинство современных психофармакологических подходов к
терапии тревоги и страха работают путем подавления импульса,
исходящего из миндалины (Рисунки 9-25 и 9-28) и, следовательно, не
лечат, поскольку фундаментальный нейрональный опыт этих
пациентов остается на месте.
Новые подходы к лечению тревожных расстройств
После возникновения состояния страха, его может быть очень
трудно изменить. Тем не менее, можно представить два способа
нейтрализации страха: либо путем облегчения процесса, что носит имя
редукциии либо его блокированием именуемым
реконсолидацией.
Редукция страха
Редукция страха - это постепенное сокращение ответа на опасный
стимул, оно происходит, когда повторяющийся стимул проявляется без
каких-либо неблагоприятных последствий. Когда происходит редукция
страха, она происходит так, что первоначальное состояние, на самом
деле не “забывается”, но основательно ослабляется в данном процессе.
Вместо того чтобы обратить вспять синаптические изменения,
описанные выше, при предотвращении страха, во время его редукции
происходит новая форма обучения с дополнительными
синаптическими изменениями в миндалине. Эти изменения могут
подавлять симптомы тревоги и страха, препятствуя изначальному
опыту но, не удаляя его (Рисунок 9-30). В частности, активация
миндалины через VMPFC происходит во время “запоминания”
гиппокампом контекста, в котором опасный стимул не имел никаких
неблагоприятных последствий, и реакция страха больше не
инициируется (Рисунок 9-30). Гипотетически редукция возникает
тогда, когда входы из VMPFC и гиппокампа активируют
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана