Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
буспирону, тразодону, гипнотикам, гормонам щитовидной железы, L-
метилфолату, SAMe, нейростимуляции и психотерапии. Несколько
дополнительных комбо - “героические комбо”, потому что они
обладают сильным анекдотическим опытом эффективности в
некоторых сложных случаях, устойчивой к лечению депрессии -
показаны на Рисунках от 7-86 до 7-88, включая несколько таких, в
которых используются вместе два антидепрессанта.
Комбинация тройного действия: SSRI/SNRI ± NDRI
Если повышение одной медиаторной трансмиссии это хорошо, а
двух еще лучше, возможно, три усиленных нейропередачи - лучше
всего (Рисунок 7-86). АД- модуляция всех трех моноаминов (5HT, DA
и NE), как ожидается, будет происходить путем объединения либо
SSRI с NDRI, возможно, самая популярная комбинация в
психофармакологии USA или путем объединения SNRI с NDRI,
обеспечивающем доминирующее норадренергическое и
дофаминергическое действие.
Калифорнийское ракетное топливо: SNRI плюс миртазапин
Эта потенциально мощная комбинация использует
фармакологический синергизм, получаемый путем добавления
усиленной трансмиссии серотонина и норэпинефрина ингибированием
их обратного захвата с помощью SNRI до дезингибирования
высвобождения, как 5НТ, так и NA через а
2
-антагонистические
действия миртазапина (Рисунок 7-87). Дополнительные
продофаминергические действия являются результатом сочетания
блокады повторного захвата норадреналина в префронтальной коре
благодаря активности SNRI с 5HT
2C
миртазапина и дезингибирования
высвобождения дофамина. Эта комбинация может обеспечить очень
сильное антидепрессивное действие для некоторых пациентов с
униполярным большим депрессивным эпизодом. Комбинации
миртазапина с различными SSRI и SNRI также изучались в качестве
потенциально действенной терапии при БДР.
Возбуждающие комбо
Частые жалобы на остаточную усталость, потерю энергии,
мотивации, сексуального влечения, проблемы с концентрацией/
бдительностью могут быть решены путем комбинирования
стимулятора, или модафинила с SNRI для реализации тройного
моноаминового действия и особенно улучшения дофаминовой
https://t.me/med1917
нейротрансмиссии (Рисунок 7-88). Стимулятор лиздексамфетамин,
который совмещает стимулятор d-амфетамин и аминокислоту лизин,
которая замедляет доставку и потенциально уменьшает вероятность
злоупотребления d-амфетамином, находится на позднем этапе
клинического тестирования в качестве аугментирующего агента для
SSRI/SNRI при лечении резистентной депрессии.
Будущее лечение аффективных расстройств
Как упоминалось в Главе 6 и показано на Рисунке 6-39B, ряд
агентов, которые нацелены на стресс и ось HPA находятся на стадии
клинических испытаний, включая
антагонисты глюкокортикоидов, антагонисты CRF-1
(кортикотропин-высвобождающего фактора) и антагонисты
вазопрессина-1В.
Тройные блокаторы обратного захвата (TRI) или серотонин-
норадреналин-дофаминовые ингибиторы обратного захвата (SNDRI)
находятся в клинических испытаниях, с целью подтверждения, что
если один механизм (то есть SSRI) это хорошо, а два еще лучше (то
есть SNRI), то, возможно, нацеливание на все три механизма
нейротрансмиттерной системы представляет наилучший результат
с точки зрения эффективности. Несколько различных тройных
ингибитора обратного захвата (например, амитифидин, GSK-372475,
BMS-820836, тазофенсин, PRC200-SS, SEP-225289 и другие) находятся
в клиническом развитии. Некоторые с дополнительными
фармакологическими свойствами (например, LuAA24530 обладает
5HT
2C
, 5HT
3
, 5HT
2A
и a
1A
антагонистической активностью), все из которых различаются
количеством блокады каждого из трех моноаминовых транспортеров
SERT, NET и DAT. Похоже, что чрезмерная активность дофамина
может привести к злоупотреблению наркотиками, а недостаточная
блокада DAT означает, что агент является, по существу, SNRI.
Возможно, желательный профиль заключается в устойчивом
ингибировании серотонинового транспортера и значительном
ингибировании транспортера норадреналина, как и известные SNRI,
плюс небольшое количество “крема на торте” - 10-25% ингибирования
DAT. В дальнейшем потребуются клинические испытания, для
выяснения, как “тройки” будут представлять собой продвижение
относительно SSRI или SNRI в лечении депрессии.
https://t.me/med1917
Мультимодальные агенты
По-видимому, объединение нескольких способов
моноаминергической активности, может повысить эффективность
лечения некоторых пациентов с депрессией. Эти способы включают
блокаду обратного захвата (SERT, DAT и NET) с воздействием на G-
протеиновые рецепторы (например, 5HT
1A
, 5HT
2C
, 5HT
7
, а
2
-
рецепторы) с действиями на ионно-канальных рецепторах (5HT
3
- и,
возможно, NMDA-рецепторы). Одним из таких агентов, уже
обсуждавшихся выше, является вилазодон (комбинация парциального
агониста SERT плюс 5HT1A) (рис. 7-24). Другой мультимодальный
агент находящийся на позднем этапе клинического развития
виортоксетин (LuAA21004) (Рисунок 7-89). Вортиоксетин действует
через все три режима с комбинацией из пяти фармакологических
действий: ингибирование обратного захвата (SERT) и режим G-
протеинового рецептора (5HT
1A
и 5HT
1B/D
парциальный агонист,
антагонист 5HT
7
) и ионно-канальная активность (антагонист 5HT
3
). У
животных моделей вортиоксетин увеличивает выпуск пяти разных
нейротрансмиттеров: не только тройное действие на 5HT, NE, и DA, но
также увеличение выпуска ацетилхолина и гистамина. Клинические
свойства вортиоксетина свидетельствуют об эффективности
антидепрессантов без сексуальной дисфункции, а фармакологические
свойства предполагают, что прокогнитивные эффекты или улучшенная
АД-эффективность по сравнению с агентами с меньшим количеством
действий и влияющим на меньшее количество
нейротрансмиттеров. Необходимо продолжение клинического
тестирования, чтобы понять оправдает ли вортиоксетин возложенные
на него надежды.
NMDA-блокада
Одним из самых интересных событий последних лет было
наблюдение, что инъекции субанестетических доз кетамина могут
вызывать антидепрессивный эффект у пациентов с униполярной или
биполярной депрессией, и непосредственно уменьшать мысли о
самоубийстве. К сожалению, эффекты не держатся более чем
несколько дней, но это привело к тому, что исследователи искали
оральный кетаминоподобный агент, который может иметь быстрый
https://t.me/med1917
ответ и устойчивую эффективность в лечении резистентных
пациентов.
Кетамин (Рисунок 7-90) действует как открытый канальный
ингибитор NMDA-рецепторов (Рисунок 7-91), а также вызывает
нисходящий выброс глутамата (Рисунок 7-92). Действия кетамина на
NMDA-рецепторы мало чем отличаются от тех, что происходят из-за
аномалий нейроразвития в синапсах NMDA при шизофрении (Рисунок
4-29B). Это неудивительно, учитывая, что кетамин вызывает
психотические синдромы у человека. При инфузии в
субанестетических дозах в исследовании пациентов с депрессией,
кетамин не вызывают психоз, но, как полагают, производит
нисходящий глутаматный поток (Рисунок 7-92), который стимулирует
подтипы глутаматных AMPA и mGluR рецепторов, тогда как
рецепторы NDMA блокируются действиями кетамина. Одна из
гипотез, почему кетамин оказывает антидепрессивное действие,
заключается в том, что стимуляция AMPA-рецепторов сначала
активирует каскад передачи сигналов ERK/AKT (Рисунок 7-93A).
Затем запускает mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих)
(Рисунок 7-93A) и это вызывает экспрессию синаптических белков,
что приводит к увеличению плотности дендритных отростков
(Рисунок 7-93В), что можно увидеть вскоре после введения кетамина у
животных. Гипотетически, это увеличение дендритных отростков и
вызывает быстродействующий антидепрессивный эффект.
Таким образом, исследователи ищут других агенты которые могут
вызвать фармакологические изменения, индуцируемые кетамином, от
блокировки NMDA-рецепторов, до стимуляции AMPA и различных
рецепторов mGlu, к индуцированию пути mTOR и увеличению
дендритных отростков. Один из кандидатов на роль “перорального
кетамина”, который действует на рецепторы NMDA, является
противокашлевый лекарственный препарат декстрометорфан (Рисунок
7-94). Оба кетамин и декстрометорфан проявляют активность не
только на рецепторах NMDA, но также G-рецепторах и щопиоидных
рецепторах, SERT и NET, но с различным сродством (смотрите
Рисунки 7-90 и 7-94). Декстрометорфан в сочетании с хинидином
(предотвращает его метаболизм до декстрофана, который плохо
проходит через ГЭБ) имеется в USA для лечения нестабильного
аффекта, известного как псевдобульбарный синдром и может
https://t.me/med1917
теоретически действовать при других расстройствах настроения - но
необходимо провести большое клиническое тестирование. Многие
другие агенты, которые действуют на NMDA-рецепторы, как
потенциальные быстродействующие кетамин-подобные
антидепрессанты находятся на ранней стадии клинических испытаний.
Резюме
В этой главе мы начали с обзора респонса на АД, ремиссии,
рецидива и остаточных симптомов после лечения антидепрессантами.
Ведущая гипотеза большой депрессии в течение последних 40 лет -
моноаминовая гипотеза, обсуждается и критикуется здесь. Мы
обсудили механизмы действия основных антидепрессантов, включая
десятки отдельных агентов, работающих по уникальным механизмам.
Острые фармакологические действия этих агентов на рецепторы и
ферменты, а также основную гипотезу - модуляцию серотонина,
дофамина, и норадреналина, с помощью которой объясняются как все
текущие антидепрессанты в конечном итоге работают.
Специальные АД-агенты, которые читателю теперь следует знать
это - селективные ингибироры обратного захвата серотонина (SSRI),
парциальные агонисты/ингибиторы обратного захвата серотонина
(SPARI), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина
(SNRI), ингибиторы обратного захвата норадреналина-дофамина
(NDRI), селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина
(селективные NRI), а
2
-антагонисты, антагонисты/ингибиторы
обратного захвата серотонина (SARI), MAOI, ТСА и
мелатонергические/моноаминергические антидепрессанты. Мы также
охватили многочисленные вещества, аугментирующие терапию АД:
атипичные антипсихотики, L-метилфолат, SAMe, тироиды, литий,
5HT
1A
-частичные агонисты, нейростимуляция, психотерапия,
стимуляторы и комбинации из двух антидепрессантов. Мы
предоставили некоторые рекомендации, как выбирать и объединять
антидепрессанты после симптоматического алгоритма для пациентов,
которые не выходят в ремиссию на первом АД. Мы изобразили на
иллюстрациях некоторые варианты сочетания лекарств для лечения
таких пациентов, и заглянули в будущее, упоминая многочисленные
новые препараты на горизонте.
В этой главе мы определим понятие “стабилизаторы настроения”
и рассмотрим различные предполагаемые фармакологические
https://t.me/med1917
механизмы действия этих препаратов. Мы также обсудим концепции
их использования в клинической практике, включая стратегии,
которые пригодятся, если первоначальное лечение потерпит неудачу и
как рационально объединять стабилизаторы настроения с другими
агентами. Наше лечение СН в этой главе находится на
концептуальном, а не на прагматическом уровне. Читатель должен
обратиться к стандартной справочной литературе (например,
сопутствующей книге Stahl’s Essential Psychopharmacology: the
Prescriber’s Guide) для получения подробной информации о дозах,
побочных эффектах, лекарственном взаимодействии и ответов на
другие вопросы, связанных с назначением этих препаратов в
клинической практике.
Определение стабилизатора настроения: лабильная метка “Нет
такой вещи, как стабилизатор настроения” - FDA
“Да здравствуют стабилизаторы настроения” - клиницисты,
назначающие препараты Что такое стабилизаторы настроения?
Первоначально СН были препаратами, которые лечили манию и
предотвращали ее повторения, таким образом, “стабилизируя”
маниакальный полюс биполярного расстройства. Совсем недавно
концепция СН была определена в более широком диапазоне от “чего-
то, что действует как литий”, к “антиконвульсанту, применяемому для
лечения БАР” и “ААП, применяемому для лечения БАР”.
Антидепрессанты, при этом, рассматриваются как “дестабилизаторы
настроения”. Со всей этой конкурирующей терминологией, и с
большим количеством лекарств используемых для лечения
маниакальной фазы биполярного расстройства, термин стабилизатор
настроения стал настолько запутанным, что регуляторные органы и
некоторые эксперты теперь предлагают использовать другие термины
для агентов, которые лечат биполярные расстройства.
Вместо термина стабилизаторы настроения некоторые
клиницисты утверждают, что есть лекарства, которые могут лечить
отдельные или сразу все четыре фазы болезни (Рисунки 8-1 и 8-2).
Таким образом, препарат может быть “мания-ориентированный” и
“лечить от подъема”, c целью уменьшения симптомов мании, и/или
“стабилизировать от подъема”, чтобы предотвратить рецидив и
повторение мании (Рисунок 8-1). Более того, препараты могут быть
“депрессия-ориентированными” и “лечить от падения”, чтобы
https://t.me/med1917
уменьшить симптомы биполярной депрессии, и/или “стабилизировать
от падения”, с целью предотвращения рецидива и повторение
депрессии (Рисунок 8-2). Не все лекарства с доказательной базой при
БАР, обладают одновременно четырьмя терапевтическими действиями.
В этой главе мы обсудим агенты, которые имеют одно или несколько
из этих действий. По историческим соображениям и для упрощения,
будем обращаться к любому из этих агентов как к “стабилизаторам
настроения”.
Литий, классический стабилизатор настроения
Биполярное расстройство классически лечили литием на
протяжении более 50 лет. Литий - ион, механизм действия которого так
и не определен. Кандидатами для его механизма являются различные
участки сигнальной трансдукции (Рисунок 8-3). Это включает в себя
вторые мессенджеры, такие как фосфатидилинозитол, где литий
ингибирует фермент инозитолмонофосфатазу; модуляцию G-
протеинов; и совсем недавно регуляцию экспрессии генов для
факторов роста и нейрональной пластичности путем взаимодействия с
последующими каскадами сигнальной трансдукции, включая
ингибирование GSK-3 (гликогенсинтазыкиназы 3) и протеинкиназы С
(Рисунок 8-3).
Однако литий работает, он доказал свою эффективность в
предупреждении мании, а также ее рецидивов; особенно он
эффективен при маниакальных эпизодах. Литий обладает хорошо
проверенной эффективностью в предотвращении самоубийства у
пациентов с аффективными расстройствами. Он также используется
для лечения депрессивных эпизодов биполярного расстройства и в
качестве аугментации антидепрессантов при униполярной депрессии,
как указано в Г лаве 7, но он официально не одобрен для этих целей. К
сожалению, ряд факторов привел к снижению использования лития в
последние годы. В том числе это введение нескольких новых
вариантов в терапевтический арсенал лечения БАР, побочные эффекты
лития и тяготы с мониторингом, что является частью терапии литием.
Современное использование лития экспертами отклоняется от
классического использования в качестве монотерапии на высоких
дозировках при эйфорической мании. Сейчас литий, используется как
один из членов портфолио, что позволяет однократное введение более
низких доз в сочетании с другими СН. Литий обладает равной или
https://t.me/med1917
лучшей эффективностью при БАР по сравнению с вальпроатами при
маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодах, хотя
вальпроаты используются чаще. Противосудорожные препараты,
включая вальпроаты, являются контроверсивными в редукции
суицидальности, тогда как литий уменьшает суицидальность у
пациентов с биполярным расстройством. Фактически, некоторые
провокационные исследования, проведенные в Австрии, Техасе в
Японии показывают, что литий, вымытый дождем из горных пород и
почвы, растворяется в питьевой воде, и также снижает уровень
самоубийств в основной популяции! Другое потенциальное
использование лития базируется на том, что ингибирование GSK-3
может в свою очередь подавлять фосфорилирование tau (т) белков и,
таким образом, замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера.
Несколько исследований дают основание предполагать, что литий
может предотвращать спутанность нейрофибрилл и развитие
когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера, он снижает
уровни фосфорилирования т, особенно при длительном приеме (> 1
год) и даже на низких дозировках. Это остается спорным и требует
подтверждения в более крупных исследованиях, но, безусловно,
интересно для мониторинга.
Известные побочные эффекты лития включают такие симптомы
нарушения ЖКТ, как диспепсия, тошнота, рвота и диарея, а также
увеличение веса, потеря волос, угри, тремор, гиперседация, снижение
когнитивных способностей и несогласованность мышления.
Существуют также долгосрочные неблагоприятные воздействия на
щитовидную железу и почки. Литий имеет узкое терапевтическое
окно, требующее мониторинга плазменного уровня препарата.
Современное использование лития часто включает дозирование на
нижнем краю терапевтического окна и комбинирование лития с
другими СН.
Противосудорожные препараты в качестве стабилизаторов
настроения Основываясь на теории, что мания может “разжечь”
маниакальные эпизоды, проводится логическая параллель с
судорожными расстройствами, поскольку судороги могут “разжигать”,
больше судорожных приступов. Таким образом, для лечения
биполярного расстройства, используются несколько
противосудорожных средств, некоторые с лучшими доказательствами
https://t.me/med1917
эффективности в сравнении с другими (Таблица 8-1). Начиная с
тестирования первых антиконвульсантов, а именно карбамазепина и
вальпроата, они оказались эффективными при лечении маниакальной
фазы биполярного расстройства, и это привело к идее, что любой
противосудорожный препарат будет СН, особенно относительно
мании. Однако это не было доказано, так как антиконвульсанты не
обладают одинаковыми фармакологическими механизмами.
Многочисленные противосудорожные средства обсуждаются ниже, в
том числе не только с доказанной, но и сомнительной эффективностью
на разных стадиях БАР (Таблица 8-1).
Противосудорожные препараты с доказанной эффективностью
при БАР Вальпроевая кислота
Как и относительно всех противосудорожных препаратов, точный
механизм действия вальпроевой кислоты (также, вальпроат натрия или
вальпроат) не определен; однако о действии вальпроатов может быть
еще менее известно, чем о других антиконвульсантах. Различные
гипотезы, обсуждаемые здесь, суммированы на Рисунках от 8-4 до 8-7.
Однако существует, как минимум, три возможных механизма действия
вальпроевой кислоты: подавление вольтажных натриевых каналов
(Рисунок 8-5), активация действия нейротрансмиттера GABA (у-
аминомасляная кислота) (Рисунок 8-6) и регулирование нисходящих
каскадов сигнальной трансдукции (Рисунок 8-7). Неизвестно,
объясняют ли эти действия эффект стабилизации настроения,
противосудорожную активность, или лечение мигрени, а также
побочные эффекты вальпроевой кислоты. Очевидно, что эта простая
молекула имеет многочисленные и сложные клинические эффекты.
Комплексные клинические исследования проводятся с целью
определения того, какие из различных вариантов объясняют
стабилизирующую активность вальпроевой кислоты. Впоследствии
могут быть разработаны новые агенты с большей эффективностью и
меньшими побочными эффектами.
Одна из гипотез для объяснения стабилизирующей настроение
антиманической активности - это то, что вальпроаты действуют, за
счет торможения чрезмерной нейротрансмиссии, уменьшая поток
ионов через вольтажные натриевые каналы (VSSC) (Рисунок 8-5).
VSSC обсуждаются в Главе 3, а также изображены на Рисунках от 3-19
до 3-21. Не было найдено ни одного специфического молекулярного
https://t.me/med1917
участка действия вальпроатов. Однако было выяснено, что вальпроаты
могут изменять чувствительность натриевых каналов влияя на их
фосфорилирование, либо путем связывания непосредственно с VSSC
или его регуляторными единицами или же путем ингибирования
фосфорилирования ферментов (Рисунок 8-5). Если уменьшается вход
натрия в нейроны, это может привести к уменьшению высвобождению
глутамата и, следовательно, редуцировать возбуждающую
нейротрансмиссию, но это всего лишь теория. Вальпроаты могут
обладать и другими воздействиями на вольтажные ионные каналы, но
они плохо охарактеризованы и могут относиться, как к
терапевтическим, так и к побочным эффектам.
Другая идея заключается в том, что вальпроаты усиливают
активность GABA путем увеличения ее высвобождения, блокадой
обратного захвата или торможения ее метаболической инактивации
(Рисунок 8-6). Прямые сайты воздействия вальпроатов, которые
являются причиной усиления GABA-трансмиссии остаются
неизвестными. Однако есть хорошие свидетельства того, что
нисходящий поток активности препарата в конечном итоге приводит к
большему высвобождению GABA, и, следовательно, усилению
тормозной нейротрансмиссии, что возможно, объясняет его
антиманические действия.
Наконец, в недавние годы была описана последовательность
нисходящих воздействий на комплекс сигнальной трансдукции
(Рисунок 8-7). Как и литий, вальпроаты могут ингибировать GSK-3, но
они также могут нацеливаться и на многие другие нисходящие
участки, от блокады фосфокиназы C (PKC) и MARCKS
(миристолированная богатая аланином C-киназа), до активации
различных сигналов, которые стимулируют нейропротекцию и
долгосрочную пластичность, такие как киназа ERK (внеклеточная
сигнально-регулируемая киназа), BCL2 (цитопротективный белковый
B-клеточный ген лимфома/лейкоз-2), GAP43 и другие (Рисунок 8-7).
Эффекты этих каскадов сигнальной трансдукции выясняются только
теперь, и какие из этих возможных эффектов вальпроатов могут иметь
отношение к действиям стабилизации настроения, еще не ясно.
Вальпроаты эфективны в случае острой маниакальной фазы
биполярного расстройства, они обычно используются длительно с
целью предотвращения повторение мании, хотя их профилактические
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана