Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
средства; следует поочередно увеличивать дозы этих агентов, каждые
несколько дней до недели, как переносимые. Не следует начинать
прием MAOI заранее.
Циклобензаприн, карбамазепин и окскарбазепин структурно
связаны с трициклическими антидепрессантами, и поэтому некоторые
люди считают, что они не могут выписыватся совместно с MAOI;
однако, эти агенты не блокируют захват 5-НТ или NE и, следовательно,
их можно использовать, пусть и с осторожностью (Таблица 7-9).
Взаимодействие MAOI с опиоидами
Вопреки распространенному мнению, нет опасных
фармакологических взаимодействий между MAOI и опиоидными
механизмами; вместо этого, причина, по которой некоторых опиоидов
следует избегать, так это то, что некоторые агенты (особенно
гидроморфон; возможно метадон и трамадол), имеют сопутствующее
ингибирование обратного захвата серотонина, в то время как другие
(тапентадол) обладают ингибированием обратного захвата
норэпинефрина (Таблица 7-10). Анальгетики, включая опиоиды,
которые безопасны для применения с помощью MAOI, включают те, у
которых отсутствуют свойства SSRI, такие как аспирин,
ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты
(NSAID), кодеин, гидрокодон, и некоторые другие (Таблица 7-10).
Переключение “на” и “от” MAOI, а также использование “мостиков”
во время переключения между препаратами. Из-за риска
серотониновой токсичности, необходимо полное вымывание SSRI
перед началом приема 1МАО (Рисунок 7-60). Нужно подождать не
менее 5-ти периодов полуведения после отмены серотонинергического
препарата, перед началом приема ингибитора МАО. Для большинства
лекарств это ожидание занимает 5-7 дней. Заметным исключением
является флуоксетин, после прекращения которого нужно ждать около
5 недель, из-за его длительного периода полувыведения, как самого
флуоксетина, так и его активного метаболита - норфлуоксетина.
При переключении в другом направлении, а именно от MAOI до
ингибитора обратного захвата серотонина, нужно подождать не менее
14 дней после прекращения приема ингибитора МАО перед началом
SSRI, чтобы обеспечить регенерацию достаточного количества MAO
(Рисунок 7-61).
https://t.me/med1917
Поскольку, нужно придерживаться вынужденного разрыва в
лечении АД, при переходе на ингибитор МАО или из него,
клиницисты могут быть обеспокоены проявлением симптомов болезни
в течение этого периода времени. Здесь очень много вариантов
лечения, в зависимости от индивидуального состояния пациента. К
ним относятся бензодиазепины, Z-лекарственные седативные
снотворные средства (например, золпидем, эзопиклон, залеплон),
тразодон, ламотриджин, вальпроаты, некоторые другие
противосудорожные средства, стимуляторы и атипичные
антипсихотики (Таблица 7-11). В частности, хотя тразодон обладает
ингибированием обратного захвата серотонина на АД-дозировках (то
есть 150 мг или выше), это свойство не имеет клинической значимости
при использовании низких доз для бессонницы в связке с ингибитором
МАО. Атипичный антипсихотик зипразидон также имеет свойства
SSRI и такого сочетания лучше избегать.
Подводим итог для MAOI
MAOI не следует обесценивать, как ценную опцию для лечения
терапевтически резистентной депрессии и некоторых устойчивых к
лечению тревожных расстройств, таких как паническое и социальное
тревожное расстройство. Хотя использование MAOI требует
внимательного наблюдения за диетическим потреблением,
ограничения не так широко распространены, как считают многие.
Аналогично, хотя взаимодействие с лекарственными средствами
может быть серьезным и применение комбинаций должно строго
контролироваться, есть некоторые предубеждения относительно
степени механизмов лечения, которых следует избегать. Вооруженный
знаниями о терапевтических, диетических особенностях MAOI, и
механизмах взаимодействия лекарств, клиницист может иметь
способность, реанимировать эти агенты в качестве терапевтических
инструментов в борьбе против резистентной депрессии и тревоги.
Классические антидепрессанты: ТЦА
Трициклические антидепрессанты (Таблица 7-12; Рисунок 7-62)
называются так потому, что их химическая структура содержит три
кольца. TCA были синтезированы примерно в то же время, что и
другие трехкольцовые молекулы, которые, как было показано,
являются эффективными транквилизаторами при шизофрении (то есть
ранние нейролептики, такие как хлорпромазин). Однако они
https://t.me/med1917
предоставили разочаровывающие результаты при испытаниях их в
качестве антипсихотических препаратов. Но, во время тестирования на
шизофрении, у них была обнаружена выраженная антидепрессивная
активность. Намного позже обнаружения АД-активности, у
трициклических антидепрессантов была найдена способность
блокировки насосов обратного захвата норадреналина (то есть, NET),
или одновременно норадреналина и серотонина (то есть, SERT)
(Рисунки 7-62, 7-63, 7-64). Некоторые трициклики имеют равную или
большую эффективность ингибирования SERT (например,
кломипрамин: Рисунок 7-62A); другие избирательнее блокируют NET
(например, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин:
Рисунок 7-62B). Большинство, однако, блокируют как серотонин, так и
норадреналин примерно в одинаковой степени. К тому же, некоторые
ТЦА обладают антагонизмом 5HT
2A
и 5HT
2C
, что может
способствовать их терапевтическому профилю (Рисунок 7-62C, 7-65,
7-66).
Основное препятствие для использования трициклических
антидепрессантов не относится к их эффективности: это вполне
мощные агенты. Проблемой препаратов этого класса является тот факт,
что все они имеют, по меньшей мере четыре нежелательные
фармакологические действия, показанные на Рисунке 7-62: а именно,
блокада М
г
, Hi- и ai-рецепторов, а также вольтажных натриевых
каналов (Рисунки от 7-67 до 7-70).
Блокада Н
1
-гистаминовых рецепторов, также именуемая
антигистаминной активностью, вызывает седативный эффект и
увеличение веса (Рисунок 7-67). Блокада M
1
-мускариновых
холинергических рецепторов, также известная как
антихолинергическая активность, вызывает сухость во рту,
затуманенное зрение, задержку мочи и запор (Рисунок 7-68). Блокада
а
1
-адренергических рецепторов вызывает ортостатическую
гипотензию и головокружение (Рисунок 7-69). ТСА также слабо
блокируют вольтажные натриевые каналы (VSSC) в сердце и мозге, и
при передозировке этот эффект может быть причиной комы и судорог,
опосредованных ЦНС-активностью; сердечной аритмии, остановки
сердца и смерти из-за периферических сердечных действий (Рисунок
7-70).
https://t.me/med1917
Трициклические антидепрессанты - это не просто
антидепрессанты, поскольку один из них (кломипрамин) оказывает
анти-обсессивно-компульсивный эффект и многие из них обладают
антипаническими эффектами на АД-дозировках и эффективны при
невропатической боли, а также боли в пояснице на низких дозах. Из-за
их побочных эффектов и возможности смерти при передозировке,
трициклические антидепрессанты попали во вторую линию терапии
депрессии.
Аугментация антидепрессантов
Все большее число агентов, устройств и процедур теперь
используются отдельно или в сочетании со стандартными
антидепрессантами для увеличения АД-эффективности у пациентов,
которые не достигают полной ремиссии. Использование атипичных
антипсихотиков в качестве аугментирующих агентов к
антидепрессантам, и гипотетический механизм их действия при
депрессии, обсуждается подробно в Главе 5. Выше мы упоминали
комбинацию частичного 5НТ
1А
-агонизма и SSRI в разделе,
касающимся вилазодона. Литий обсуждается в Главе 8 повествующей
о стабилизаторах настроения. Здесь мы упомянем различные
натуральные продукты, гормоны, нейростимуляционную терапию и
психотерапию как альтернативу или дополнение к антидепрессантам.
L-5-Метилтетрагидрофолат (L-метилфолат): моноаминовый
модулятор L-метилфолат, синтезируется в организме из фолата или
дигидрофолата в рационе (Рисунок 7-71), или в употребляется по
рецепту в виде медицинского питания под названием Деплин в USA.
Он является важным регулятором ключевого кофактора для
моноаминовых нейротрансмиттеров, а именно тетрагидробиоптерина
или BH4 (Рисунок 7-72). К моноаминовым синтетическим ферментам,
которые требуют BH4 в качестве кофактора, относится как
триптофановая гидроксилаза, так и ограничивающий скорость
фермент для синтеза серотонина и тирозингидроксилазы. Этот
фермент, определяет скорость, не только для синтеза дофамина, но
также и норадреналина (Рисунок 7-72). Маленькое количество L-
метилфолата, по генетическим и/или экологическим/диетическим
причинам, может теоретически привести к пониженному синтезу
моноаминов (Рисунки 7-73 и 7-74) и содействует заболеванию
депрессии или же устойчивости некоторых пациентов к лечению
https://t.me/med1917
антидепрессантами. То есть АД, такие как SSRI/SNRI и другие,
полагаются на непрерывный синтез моноаминов для их работы
(Рисунок 7-73A). При отсутствии моноаминового релиза блокада
обратного захвата медиаторов неэффективна (Рисунок 7-73A). Однако
повторяющийся синтез моноаминов L-метилфолатом теоретически
дает возможность пациентам отвечать на терапию АД (Рисунок 7-73B).
Второй механизм, включающий L-метилфолат, теоретически
влияет на уровни моноаминов. То есть, метилирование генов
заглушает их, как обсуждалось в Главе 1 и показано на Рисунке 1-30.
L-Метилфолат дает метильную группу для этого заглушивания,
поэтому, если его уровень будет низким, потенциальное замалчивание
различных генов также может быть не достаточным. В частности, если
глушение гена для фермента COMT (катехол-О-метилтрансфераза)
является низким, производится больше копий этого фермента и его
активность приводит к снижению уровня дофамина в префронтальной
коре. Это, в свою очередь, приводит к потенциально
компрометирующей обработке информации и возникновению таких
симптомов, как когнитивная дисфункция (Рисунок 7-74A).
Гипотетически, замалчивание синтеза COMT с помощью L-
метилфолата, могло бы приводить к более высоким уровням дофамина
в префронтальной коре и улучшать симптомы, связанные с его
недостаточностью, такие как когнитивный дефицит (Рисунок 7-74B).
Что может вызывать проблемы в доступности L-метилфолата,
которая приводит к неэффективному функционированию
моноаминовых нейротрансмиттеров? Некоторые пациенты имеют
серьезные диетические недостатки при низком уровне фолиевой
кислоты (или на высоких уровнях гомоцистеина). В других случаях
недостаток L-метилфолата может быть более функциональным,
нежели его проявление в качестве низкого уровня в крови, и вместо
этого привязан к генетическим вариантам метаболизма фолата.
Существует несколько генетических вариантов ферментов, которые
регулируют уровни L-метилфолата:
• Метилентетрагидрофолатредуктаза: MTHFR C677T; MTHFR
A1298C
• Метионинсинтаза: MTR A2756G
• Метионинсинтазаредуктаза: MTRR A66G
https://t.me/med1917
Наследование вариантов этих ферментов, которые приводят к
меньшей доступности L-метилфолата, может потенциально поставить
под угрозу уровень моноаминов, путем воздействия на их синтез и
метаболизм (Рисунок 7-73 и 7-74). Этот поворот гипотетически
способствует причинам депрессии или некоторым ее симптомам, или
же связан с устойчивостью к лечению. Доказательства этого только
начинают накапливаться, включая опыт лучших кандидатов для
лечения с L-метилфолатом (в отличие от фолата), с помощью которого
можно обойти эти генетические варианты. Один намек исходит из
исследований MTHFR и COMT при шизофрении (обсуждаются в Главе
4). Он предполагает, что последствия некоторых вариаций генов за
эффективностью обработки информации может быть большей, если
варианты двух или более определенных генов наследуются вместе
(смотрите Рисунок 4-44).
Влияние двух или более генов риска, действующих вместе, с
целью увеличения вероятности заболевания, такого как депрессия
называется эпистазом. Есть некоторые доказательства того, что T-
вариант MTHFR “вступает в сговор” с Val вариантом COMT и это
сочетание снижает эффективность обработки информации в
дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) во время
когнитивной нагрузки при шизофрении (“иметь T с Val” в Главе 4 и на
Рисунке 4-44). Это наблюдение указывает на возможность того, что
одно и то же генетическое взаимодействие может играть
определенную роль у некоторых пациентов с депрессией, или
терапевтически резистентной депрессией или даже депрессией с
когнитивными симптомами. Его можно рассматривать, как
потенциальный генетический маркер для тех, кто может быть лучшим
кандидатом для лечения L-метилфолатом.
S-аденозилметионин (SAMe)
L-Метилфолат конвертируется в метионин и наконец, в SAMe,
который является прямым донором реакций метилирования. Если L-
метилфолата недостаточно, может наблюдатся нехватака SAMe. Таким
пациентам можно назначать метионин или SAMe, а также L-
метилфолат. Однако, администрирование метионина или SAMe может
вызвать накопление нежелательного метаболита - гомоцистеина,
который теоретически мешает эпигенетическим механизмам и в
конечном итоге может истощить предшественники SAMe. Тем не
https://t.me/med1917
менее, высокие дозы SAMe могут быть эффективными в усилении
антидепрессантов у пациентов с большой депрессией.
Щитовидная железа
Гормоны щитовидной железы действуют путем сопряжения с
лиганд-ядерными рецепторами ядерного лиганд-активированного
транскрипционного фактора. Аномалии в уровне щитовидных
гормонов уже давно связаны с депрессией, и различные формы и дозы
гормонов щитовидной железы в течение долгого времени
используются в качестве аугментирующих агентов антидепрессантов, с
целью повышения их эффективности у пациентов с неадекватным
ответом на лечение АД или для ускорения наступления его действия.
Гормоны щитовидной железы обладают многими сложными
комплексами клеточной активности, включая действия, которые могут
стимулировать синтез моноаминовых нейротрансмиттеров. Это
выражается в нисходящих последствиях известных способностей
щитовидной железы регулировать нейрональную организацию,
арборизацию и образование синапсов, и может объяснить то, как
гормоны щитовидной железы усиливают действие антидепрессантов у
некоторых пациентов.
Стимуляция мозга: создание идеального шторма в мозговых цепях
депрессивных пациентов
Электросудорожная терапия
Электросудорожная терапия является классической
терапевтичесой формой стимуляции мозга при депрессии. ECT
представляет собой эффективную процедуру для лечения этого
заболевания. Его механизм действия до сих пор остается не совсем
понятным. Неспособность получения респонса на разнообразие
антидепрессантов, в монотерапии или в комбинации, является
ключевым фактором для рассмотрения ЕСТ, хотя она также может
использоваться в ургентных состояниях и при высоком риске
психотических, суицидальных или послеродовых депрессий. ЕСТ
является единственным терапевтическим средством для лечения
депрессии, за возможным исключением экспериментальных агентов, -
кетамина, скополамина и депривации сна. Она дает быстрое начало
антидепрессивного эффекта, с терапевтическими действиями, которые
могут наступить даже после одного сеанса и, как правило,
реализуются на протяжении нескольких дней. Механизм
https://t.me/med1917
электросудорожной терапии неизвестен, однако считается, что она
связана с мобилизацией активности нейротрансмиттеров,
инициируемой судорогой. Потеря памяти и социальная стигма
являются первичными проблемами, связанными с ECT и
ограничивающие его использование. Есть поразительные
региональные и национальные различия во всем мире в частоте
использования ECT и ее методике.
Транскраниальная магнитная стимуляция
TMS является другим способом стимуляции головного мозга,
одобренным для лечения депрессии. Она использует быстрый
переменный ток, проходящий через маленькую катушку,
расположенную над скальпом, которая генерирует магнитное поле,
что, в свою очередь, индуцирует электрический ток в основных
областях мозга. Этот ток деполяризует аффективные кортикальные
нейроны, тем самым вызывая нервный импульс в основных областях
мозга (Рисунок 7-75). На протяжении лечения пациент бодрствует и
удобно усаживается в кресле, в то время как магнитная катушка
плотно прилегает к коже головы. Имеет некоторые побочные эффекты,
кроме головной боли. Устройство TMS локализовано для создания
электрического импульса над дорсолатеральной префронтальной
корой (DLPFC). Предположительно, ежедневная стимуляция этой
области мозга в течение часа на протяжении нескольких недель
воздействуем различные схемы мозга, что приводит к АД-эффекту
(рисунок 7-75). Если это активирует мозговые цепи, начинающейся в
DLPFC, с подключением к другим областям мозга, таким как
вентромедиальная префронтальная кора (VMPFC) и миндалина, с
соединениями с центрами системы моноаминовых
нейротрансмиттеров головного мозга, то результатом будет
медиаторная модуляция, особенно для пациентов, неадекватно
реагирующих на лечение антидепрессантами (Рисунок 7-75, стрелка
2). В этом смысле, TMS будет действовать через механизм отличный
от известных химических антидепрессантов. Однако TMS также
индуцирует высвобождение нейротрансмиттеров на локальном уровне,
в области магнита, вызывая их депорялизацию и высвобождая
медиаторы с аксональных терминалей в DLPFC (Рисунок 7-75, стрелка
1). Этот механизм может объяснить, почему транскраниальная
магнитная стимуляция может быть эффективной у пациентов, которые
https://t.me/med1917
не реагируют на химические антидепрессанты. Наконец, поскольку все
эффекты TMS локализируются в мозге, нет периферических побочных
эффектов, таких как тошнота, увеличение веса, изменение кровяного
давления или сексуальная дисфункция. Отсутствие периферических
побочных эффектов плюс возможность помощи пациентам, которые не
реагируют на АД, представляют особые преимущества TMS при
лечении депрессии.
Г лубокая стимуляция мозга
DBS представляет собой экспериментальное лечение наиболее
тяжелых форм депрессии (Рисунок 7-76). Глубокая стимуляция
нейронов мозга в некоторых его областях оказалась эффективной при
лечении моторных осложнений болезни Паркинсона, а в настоящее
время изучается в случаях резистентной депрессии. Стимулирующим
устройством является импульсный генератор с питанием от батареи,
имплантированный в стенку грудной клетки, как кардиостимулятор.
Один или два вывода туннелируют под скальп, а затем в мозг,
руководствуясь нейровизуализацией и записью стимуляции мозга, во
время имплантационной процедуры, для точного размещения вывода в
целевой области мозга. Окончание каждого вывода состоит из
нескольких контактных областей, которые обычно последовательно
распространяются для покрытия дополнительных регионов
предполагаемой анатомической цели. Импульсный генератор
обеспечивает краткие повторяющиеся импульсы тока, которые
корректируются на основе на индивидуального сопротивления тканей.
Наиболее распространенный побочный эффект представляет сама
процедура. Продолжаются дискуссии о том, где размещать
стимулирующие электроды для лечения депрессии, и как такая
стимуляция может помочь пациентам, неадекватно реагирующим на
антидепрессанты. В настоящее время предлагается одна локализация
электродов при лечении депрессии глубокой стимуляцией мозга. Она
размещается в субгенуальном регионе [поле Бродмана 25] передней
поясничной коры, области вентромедиальной префронтальной коры
(VMPFC: Рисунок 7-76). Эта область мозга имеет важные связи с
другими областями префронтальной коры, включая регионы VMPFC,
орбитофронтальной коры (OFC), дорсолатеральной
префронтальной коры, а также миндалины (Рисунок 7-76). Возможно,
что электрическая стимуляция этой области мозга приводит к
https://t.me/med1917
активации схем, которые возвращаются к моноаминным центрам
среднего мозга, действуя как медиаторный модулятор у таких
пациентов. Имеются обнадеживающие отчеты использования этого
подхода к терапии.
Психотерапия как эпигенетический “препарат”
Психотерапия традиционно конкурирует с психофармакологией.
Поскольку лечение препаратами стало доминирующим,
фармакологический подход все чаще подвергается критике как
ограниченный по охвату, испытывающий нехватку положительных
результатов и слишком сильно зависимый от влияния
фармацевтической промышленности. Однако, лекарства и
психотерапия имеют общую нейробиологическую взаимосвязь, потому
что оба могут воздействовать на циклы мозга. Поэтому неудивительно,
что и психотерапия и психофармакология могут быть клинически
эффективными при лечении психических расстройств, или, то, что их
объединение может представлять терапевтический синергизм.
Психотерапия, как и многие другие формы обучения, может
гипотетически индуцировать эпигенетические изменения в мозговых
циклах, впоследствии это повышает эффективность обработки
информации в неисправных нейронах и улучшает симптомы
психических расстройств, как и химические вещества.
Таким образом, психотерапия может представлять концепцию
эпигенетических “лекарств” или, по крайней мере, играть роль
терапевтических агентов, которые действуют эпигенетическим
способом, аналогичным или дополняющим препараты. Неэффективная
обработка информации в конкретных циклах коррелирует со
специфическими психиатрическими симптомами. Не только гены и
психотропные препараты модифицируют различные
нейромедиаторные системы, что в свою очередь изменяет активность
этих схем и вызывает или облегчает психиатрические симптомы,
путем изменения эффективности обработки информации в этих цепях.
Но, и такой опыт как стресс (смотрите Рисунки от 6-40 до 6-43),
обучение и даже психотерапия. Лекарства могут изменить экспрессию
генов в мозговых циклах, представляющую нисходящий поток
следствий немедленных молекулярных свойств, но так же на эти
процессы может влиять и окружающая среда, гипотетически включая
психотерапию. То есть, хороший и плохой жизненный опыт может
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана