Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
транспортера, который вы имеете, может изменить эффективность
обработки аффективной информации вашей миндалиной и,
следовательно, ваш риск развития депрессивного эпизода, если вы
испытываете множественные жизные стрессоры во взрослой жизни
(Рисунок 6-43). С другой стороны, l-генотип SERT является более
устойчивым генотипом, с меньшей реактивностью миндалины на
страшные лица и меньшей вероятностью падения в депрессивный
эпизод при воздействии многократных стрессорных факторов, а также,
большей вероятности респонса на SSRI/SNRI и лучшей их
переносимости, если у вас уже развился депрессивный эпизод
(Рисунок 6-43).
Тот факт имеете вы l- или s-генотип SERT объясняет лишь
небольшой диапазон вариаций независимо от того, разовьется ли у вас
большая депрессия после переживания множественных стрессоров и,
следовательно, он не может предсказать это заболевание. Однако этот
пример доказывает важность генов в целом и серотониновых
нейронов, в частности, в регулировании миндалины и в определении
факторов развития большой депрессии под влиянием стресса. Таким
образом, возможно, что индивидуум рождается не пугливым, а
уязвимым или устойчивым к развитию большой депрессии в ответ на
будущие стрессорные факторы взрослой жизни, особенно если они
хронические, множественные, и серьезные.
Симптомы и схемы депрессии
В настоящее время моноаминовая гипотеза депрессии
применяется для понимания того, как моноамины регулируют
эффективность обработки информации в широком спектре
нейрональных схем, которые могут нести ответственность за
опосредование различных симптомов депрессии. Очевидно, что
существует множество симптомов, необходимых для диагностики
большого депрессивного эпизода (Рисунок 6-44). Каждый симптом
гипотетически связанный с неэффективной обработкой информации в
различных схемах головного мозга (Рисунок 6-45).
Не только эти девять симптомов, перечисленные для диагноза
большого депрессивного эпизода отображены на мозговых цепях, чья
неэффективная обработка информации теоретически опосредует эти
симптомы (Рисунок 6-45), но гипотетическая моноаминэргическая
регуляция каждой из этих различных областей мозга также может быть
https://t.me/med1917
отображена на каждом из регионов, которые она иннервирует (Рисунки
от 6-31 до 6-33). Это создает набор моноаминовых
нейротрансмиттеров, который регулирует каждый гипотетически
неисправный участок мозга. Нацел на эти регионы с помощью
препаратов, действующих на соответствующие медиаторы,
иннервирующие эти области мозга, потенциально приводит к
уменьшению индивидуальных симптомов, это происходит путем
специфического повышения эффективности обработки информации в
неисправных цепях для каждого конкретного симптома. В случае
успеха, таким образом, даже можно устранить симптомы, и вызвать
ремиссию большого депрессивного эпизода. Многие аффективные
симптомы депрессии могут быть классифицированы как наличием
очень маленького количества позитивных эмоций, так и избытком
негативных (Рисунок 6-46). Эта идея связана с тем фактом, что
существуют диффузные анатомические соединения моноаминов по
всему мозгу, дофаминовая дисфункция этой системы
преимущественно снижает положительный аффект, серотониновая
дисфункция, приводит к увеличению отрицательного аффекта и
норадреналиновая влияет на оба аффективных полюса. Таким образом,
уменьшение позитивных эмоций включает такие симптомы, как
депрессия, но также потеря счастья, радости, интереса, удовольствия,
бдительности, энергии, энтузиазма и уверенности в себе (Рисунок 6-
46, слева). Усиление дофаминовой и, возможно, также
норадреналиновой активности может улучшить обработку
информации в схемах, связывающих этот кластер симптомов. С другой
стороны, повышенное негативное настроение включает в себя не
только депрессию, но и чувство вины, отвращение, страх, тревогу,
враждебность, раздражительность и одиночество (Рисунок 6-46,
справа). Усиление серотониновой и, возможно, также
норадреналиновой активности, может улучшить обработку
информации в схемах, которые гипотетически опосредуют этот
кластер симптомов. Для пациентов с симптомами обоих кластеров
может потребоваться лечение поднимающее уровень всех трех
моноаминов.
Симптомы и схемы мании
Та же общая парадигма моноаминового регулирования
эффективности обработки информации в конкретном цикле мозга
https://t.me/med1917
может применяться к мании, а также к депрессии, хотя часто их
считают противоположными направлениями, однако в некоторых
местах они накладываются, с депрессией связанны несколько разных
регионов. Многочисленные симптомы, необходимые для диагностики
маниакального эпизода показаны на Рисунке 6-47. Как и в случае
большой депрессии, каждый маниакальный симптом также
гипотетически связан с неэффективной обработкой информации в
различных мозговых цепях, с разными симптомами, топографически
локализованными в определенных областях мозга (Рисунок 6-48).
Как правило, неэффективное функционирование этих схем в
мании может фактически представлять противоположность неполадок,
вызванных депрессией, более точно это описывается как “диссонанс”,
а не просто чрезмерность или дефицит, в частности потому, что
некоторые пациенты могут одновременно иметь как маниакальные, так
и депрессивные симптомы. В целом, лечение мании уменьшает или
стабилизирует моноаминовую регуляцию связанных между собой схем
с симптомами мании.
Нейровизуализация аффективных расстройств
В настоящее время невозможно диагностировать депрессию или
биполярное расстройство используя любой метод нейровизуализации.
Однако некоторый прогресс был достигнут сопоставлением
неэффективной обработки информации в различных схемах,
задействованных в расстройствах настроения. В депрессии
дорсолатеральная префронтальная кора, связанная с когнитивными
симптомами, может проявлять уменьшенную активность, а миндалина,
связанная с различными эмоциональными симптомами, включая
подавленное настроение, - повышенную (Рисунок 6-49). Кроме того,
провокационное тестирование пациентов с расстройствами настроения
может дать понимание нарушения работы схем мозга, подвергающихся
воздействую окружающей среды и, следовательно, задействованных в
обработке этой информации. Например, некоторые исследования
пациентов с депрессией показывают, что их нейронные цепи на уровне
миндалины чрезмерно реагируют на индукцию грусти, но проявляют
недостаточную реакцию на индукцию счастья (Рисунок 6-50). С
другой стороны, визуализация орбитофронтальной коры
маниакальных пациентов показывает, что они не могут надлежащим
образом активировать эту область мозга в тесте, который требует от
https://t.me/med1917
них подавить респонс, предлагая решение проблемы импульсивности,
связанной с манией, и с этим конкретным регионом мозга (Рисунок 6-
51). В общем, эти результаты нейровизуализации подтверждают
отношение симптомов к областям мозга, обсуждавшимся ранее в этой
главе, но в настоящее время для того чтобы нейровизуализация могла
применяться для диагностики терапевтических решений в
клинической практике, должна быть проведена большая работа.
Резюме
В этой главе описаны расстройства настроения, в том числе
биполярного спектра. Для прогностических и лечебных целей,
растущее значение приобретает возможность отличать униполярную
депрессию от биполярного спектра. Несмотря на то, что аффективные
расстройства - это действительно расстройства настроения, в
реальности они представляют собой гораздо большее, и некоторые
другие симптомы в дополнение к аффективным симптомам являются
необходимыми для диагноза большого депрессивного эпизода или
маниакального эпизода. Каждый симптом может быть гипотетически
сопоставлен с неисправным нейрональным циклом. Моноаминовая
гипотеза депрессии предполагает, что дисфункция, как правило,
обусловленна низкой активностью одного или нескольких из трех
моноаминов DA, NE, или 5HT и может быть связана с симптомами
большой депрессии. Увеличение уровня одного или нескольких
моноаминов в определенных областях головного мозга может
улучшить эффективность обработки информации и уменьшить
симптомы, вызванные сбоем в работе этой области. Другие регионы
мозга, связанные с симптомами маниакального эпизода можно
аналогичным образом сопоставить с различными гипотетически
неисправными схемами мозга. Понимание локализации симптомов в
схемах, а также нейротрансмиттеры, которые регулируют эти схемы в
разных областях мозга, могут определить этап выбора и
комбинирования процедур для каждого индивидуального симптома
аффективного расстройства, с целью уменьшения симптомов и
вызвать ремиссию.
В этой главе мы рассмотрим фармакологические концепции,
лежащие в основе использования антидепрессантов. Ниже описаны
разные классы АД и десятки отдельных препаратов. Цель этой главы -
ознакомить читателя с современными представлениями о том, как
https://t.me/med1917
работают различные лекарственные средства. Мы объясним
механизмы действия этих препаратов, основываясь на общих
фармакологических концепциях, представленных в предыдущих
главах. Кроме того, мы обсудим понятия их использования в
клинической практике, включая стратегии того, как нужно поступить,
если первоначальное лечение терпит неудачу и как рационально
сочетать один антидепрессант с другим или с модулирующим агентом.
Наконец, мы представим читателю несколько новых препаратов
находящихся на стадии клинической разработки. Наше обсуждение
антидепрессантов в этой главе находится на концептуальном, а не на
прагматическом уровне. Читатель должен ознакомиться со
стандартными лекарственными справочниками (например, Stahl’s
Essential Psychopharmacology: the Prescriber ’s Guide) для получения
подробной информации о дозах, побочных эффектах, взаимодействиях
лекарственных средств и других вопросах, имеющих отношение к
назначению этих препаратов в клинической практике. Здесь мы
обсудим вопрос о создании антидепрессивного “портфолио”,
состоящего из двух или более механизмов действия, часто требующее
более одного препарата, в качестве стратегии для пациентов, которые
не откликнулись на один фармакологический механизм. Эта стратегия
лечения депрессии очень отличается от таковой при шизофрении, где
используют, как правило, один антипсихотический препарат и
ожидаемое улучшение симптоматики может проявляться лишь
снижением симптомов на 20-30% с небольшим количеством
пациентов, которые по-настоящему избавляются от всех симптомов и
попадают в состояние ремиссии. Таким образом, шанс достичь
подлинного состояния устойчивой и бессимптомной ремиссии в
большой депрессии - проблема тех, кто лечит это расстройство; это
является причиной изучения механизмов действия стольких
препаратов, сложного биологического обоснования комбинации
специфических комплексов лекарств и практической тактики
индивидуального лечения с целью удовлетворения потребностей
каждого пациента.
Общие принципы действия антидепрессантов
Пациенты с большим депрессивным эпизодом, принимающие
какой-либо антидепрессант зачастую испытывают опыт редукции
своих симптомов, и когда улучшение достигает уровня 50% и более,
https://t.me/med1917
это называется ответом [или респонсом] (Рисунок 7-1). Раньше это
было целью лекарственного лечения: а именно, существенное
уменьшение симптомов, по крайней мере, на 50%. Однако за
последние годы парадигма резко изменилась, так что теперь целью
является полная ремиссия (Рисунок 7-2). Поддержание данного уровня
свидетельствует о том, что у пациента с большим депрессивным
эпизодом не произойдет рецидив вскоре после ремиссии, и данный
эпизод не повторится в будущем (Рисунок 7-3). С учетом известных
пределов эффективности доступных антидепрессантов, особенно без
агрессивной тактики использования комбинации препаратов в начале
этой болезни, устойчивая ремиссия может быть труднодостижимой.
Фактически, ремиссия обычно не достигается даже при
первоначальной терапии антидепрессантами.
Работают ли антидепрессанты в клинических исследованиях?
Хотя ремиссия (Рисунок 7-2) без рецидива или повторения
(Рисунок 7-3) является общепринятой целью использования
антидепрессантов, становится все труднее и
труднее доказать, что даже хорошо зарекомендовавшие себя
препараты, работают лучше чем плацебо в клинических испытаниях.
Обычно это связано с фактом, что в современных клинических
исследованиях эффект плацебо за последние десятилетия стал
настолько завышен, что, как представляется теперь, он работает, также
или почти, как и АД в некоторых исследованиях. Почему это
происходит, является предметом энергичных дебатов. Некоторые
эксперты предполагают, что это связано с проблемами, возникшими
при определении рейтингов во время проведения клинических
исследований, которые в настоящее время отличаются от клинической
практики, где пациенты наблюдаются еженедельно, часто в течение
нескольких часов, получают они антидепрессанты или нет. Другие
эксперты отмечают, что испытуемые
“симптоматические добровольцы”, менее больные и сложные, чем
“настоящие” пациенты. Критики психиатрии и психофармакологии
заявляют, базируясь на доказательствах клинических испытаний, что
антидепрессанты вообще не работают, и что их побочные эффекты и
цена не оправдывают их использование. Это явление сокращения и
нестабильной эффективности общепринятых, и новых
антидепрессантов в клинических испытаниях также привели к тому,
https://t.me/med1917
что фармацевтическая промышленность все больше отказывается от
разработки новых препаратов. Также пациенты, затронутые этими
дебатами, как представляется, теряют свою уверенность в
эффективности антидепрессантов. До трети пациентов в реальной
клинической практике не реализовывают назначение первого
препарата, а из тех, кто это делает, возможно, менее половины
продолжают второй месяц лечения и, возможно, менее четверти
проходят адекватную пробу продолжительностью 3 месяца или
дольше. Одно можно сказать с уверенностью - антидепрессанты не
работают, если вы их не принимаете. Таким образом, клиническая
эффективность лекарств уменьшаются вследствие этого отказа от
“стойкости” лечения в течение достаточно длительного периода
времени, необходимого для того, чтобы дать препарату шанс
заработать.
Какова бы ни была причина этого спора по поводу эффективности
АД в клинических испытаниях, необходим относительно малый
период времени в клинической практике, чтобы убедиться, что
антидепрессанты это мощные терапевтические средства для многих
пациентов. Тем не менее, были сделаны некоторые полезные
заключения в результате дебатов об эффективности АД, такие как
возобновление интеграции психотерапии с антидепрессантами, поиск
новой безлекарственной нейростимуля-ционной терапии, а также
изучение комбинаций доступных в настоящее время антидепрессантов
с целью получения лучших результатов. Все это будет обсуждаться в
данной главе.
Насколько эффективны антидепрессанты в реальном мире?
“Реальные” испытания антидепрессантов в клинической практике,
включающие пациентов, обычно не участвующих в маркетинговых
испытаниях, такие как STAR*D исследование АД (Последовательные
лечебные альтернативы, помогающие при депрессии [в оригинале -
Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression]), недавно
предоставили отрезвляющие результаты. Только одна треть таких
пациентов вышла в ремиссию при первом лечении АД. Даже после
года лечения с последовательностью из четырех разных
антидепрессантов, принимаемых в течение 12 недель каждый, лишь
около двух третей депрессивных пациентов достигают ремиссии своих
симптомов (Рисунок 7-4).
https://t.me/med1917
Каковы наиболее распространенные симптомы, которые
сохраняются после лечения антидепрессантами, препятствуя
вхождению в ремиссию? Ответ показан на Рисунке 7-5.
Эти симптомы включают бессонницу, усталость, множественные
физические жалобы (пусть даже они и не являются частью
официальных диагностических критериев депрессии), а также
проблемы с концентрацией внимания, отсутствием интереса или
мотивации. Антидепрессанты как представляется, достаточно хорошо
улучшают депрессивное настроение, избавляют от суицидальных
мыслей и психомоторного замедления (Рисунок 7-5).
Почему мы должны заботиться о том, находится ли пациент в
состоянии ремиссии при большой депрессии, или все-же имеет
несколько остаточных симптомов? Ответ можно найти на Рисунке 7-6,
который показывает как хорошие, так и плохие новости долгосрочной
перспективы приема антидепрессантов. Хорошая новость заключается
в том, что если антидепрессант вызывает ремиссию у вашего
пациента, этот пациент имеет значительно более низкий риск
рецидива. Плохая новость - в том, что рецидивы все еще нередко
случаются у пациентов находящихся в ремиссии, и эти показатели
имеют все большую частоту в зависимости от интенсивности и
длительности лечения, необходимого больному для того, чтобы
попасть в ремиссию (Рисунок 7-6).
Такие данные подталкивают исследователей и клиницистов к
лечению пациентов до ремиссии всех симптомов, когда это возможно.
Желательно начать действовать, как можно скорее при заболевании
большой депрессией, не только проявляя милосердие в попытке
облегчить страдания пациента от депрессивных симптомов, но также
из-за возможности того, что агрессивное лечение может предотвратить
развитие заболевания. Понятие прогрессирования при большой
депрессии является противоречивым, недоказанным и
провокационным, но делает большой вклад в интуитивное понимание
болезни для многих врачей и исследователей (Рисунок 6-23). Идея
состоит в том, что хроническая депрессия, развитие резистентности к
лечению и вероятность рецидива могут быть редуцированы, и в итоге
мы получим лучший общий результат, используя агрессивный метод
лечения больших депрессивных эпизодов, приводящей к ремиссии
всех симптомов, таким образом, потенциально изменяя курс этой
https://t.me/med1917
болезни. Это может представлять особенно сложный вызов для
лечения молодых пациентов, где настоящее время обсуждаются риски
и преимущества антидепрессантов (Рисунок 7-7).
Антидепрессанты на протяжении жизненного цикла
У пациентов в возрасте от 25 до 64 лет, предположительно, есть
лучший шанс получить хороший респонс и лучшую переносимость
АД (Рисунок 7-7). Взрослые в возрасте 65 лет и старше могут
проявлять более медленную реакцию, или быть резистентными по
отношению к антидепрессантам. Особенно если их первый эпизод
начинается в этом возрасте, а также когда их симптомами являются
отсутствие интереса и когнитивная дисфункция, а не подавленное
настроение, они не имеют роста риска суицида от приема
антидепрессанта. На другом конце взрослого возраста находится
диапазон, тех, кто моложе 25 лет. Они могут использовать
антидепрессант гораздо эффективнее, но статистически с более
высоким уровнем суицидальности (но не состоявшееся самоубийство)
(Рисунок 7-7). Таким образом, возраст является важным вопросом
относительно того, следует ли, когда и как лечить пациента с помощью
АД на протяжении всего жизненного цикла, а также соотнести
потенциальные риски и пользу.
Классы антидепрессантов
Блокаторы моноаминовых транспортеров
Классическое антидепрессивное действие заключается в
блокировании одного или нескольких транспортеров серотонина,
норадреналина, и/или дофамина. Это фармакологическое действие
полностью согласуется с моноаминовой гипотезой депрессии, в
которой говорится, что моноамины каким-то образом истощены
(Рисунок 6-34B), а подъем их уровня с помощью эффективных
антидепрессантов снимает негативные симптомы (Рисунок 7-8).
Однако одна из проблем этой гипотезы состоит в том, что
антидепрессанты, проявляя активность на моноаминовых
транспортерах, могут довольно быстро повышать уровень моноаминов
в отдельных областях мозга, гораздо раньше проявления
антидепрессивных эффектов, которые существенно ощущаются лишь
через пару недель (Рисунок 7-8). Каким образом немедленные
изменения нейротрансмиттерных уровней, вызванные
антидепрессантами, связаны с клинической активностью, которая
https://t.me/med1917
проявляются намного позже? Ответ может заключаться в том, что
острый рост уровней нейротрансмиттеров вызывает адаптивные
изменения рецепторной чувствительности в течение отложенного
времени, согласующегося с наступлением клинических эффектов
антидепрессантов (Рисунок 7-8).
В частности, резко поднимается синаптический уровень
нейротрансмиттеров (Рисунок 7-9А), что может привести к
даунрегуляции и десенсибилизации постсинаптических рецепторов с
течением времени (Рисунок 7-9В).
Эта концепция антидепрессантов, базирующаяся на инициации
изменений в чувствительности рецепторов, также не противоречит
рецепторной гипотезе депрессии, вызывающей изначальное
укрепление рецепторов (Рисунок 7-9А). Таким образом,
антидепрессанты теоретически отменяют это патологическое
рецепторное усиление на протяжении времени (Рисунок 7-9B). Кроме
того, динамика адаптации рецепторов зачастую совпадает как раз с
началом терапевтических эффектов, так и с началом толерантности ко
многим побочным эффектам. Разные рецепторы, вероятно,
опосредуют эти разные типы активности, но как начало
терапевтического действия, так и начало толерантности к побочным
эффектам может возникать с одинаковой задержкой во времени.
Адаптивные изменения в количестве рецепторов или их
чувствительности, вероятно, являются результатом изменений в
экспрессии генов (Рисунок 7-10). Это может включать не только
выключение синтеза рецепторов, но также увеличение синтеза
различных нейротрофических факторов, как BDNF
(нейротрофический фактор мозга) (Рисунок 7-10), как уже
обсуждалось в Главе 6 и проиллюстрировано на Рисунках от 6-36 до 6-
38. Такие механизмы в целом могут применяться ко всем
эффективным антидепрессантам, и представлять единое
заключительное направление действия АД.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI)
SSRI представляет собой класс препаратов, который резко
трансформировал сферу клинической психофармакологии. Некоторые
считают, что лишь в USA за одну секунду выписывается около шести
рецептов на SSRI и это происходит 24/7, круглый год. Уже известные в
Европе, SSRI пришли в Японию и распространились по всей Азии,
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана