Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
превращает триптофан в 5-гидрокситриптофан, а затем
декарбоксилаза ароматических аминокислот (AAADC) преобразует
5HTP в 5HT (Рисунок 5-13). После синтеза 5HT берется в
синаптические везикулы везикулярным моноаминовым транспортером
(VMAT2) и хранится там до тех пор, пока он не будет использован во
время нейротрансмиссии.
Действие 5HT прекращается после ферментативного разрушения
моноаминоксидазой (МАО) и превращения в неактивный метаболит
(Рисунок 5-14). Серотониновые нейроны содержат фермент МАО-В,
который имеет низкое сродство к 5HT, большая часть 5HT разрушается
с помощью МАО-А снаружи нейрона, после высвобождения 5HT. 5-
HT нейрон также имеет пресинаптический транспортный насос для
серотонина именуемый серотониновым транспортером (SERT), он
уникальный для 5HT и останавливает активность серотонина,
выкачивая его из синапса и возвращая обратно в пресинаптическую
нервную терминаль, где он повторно пакуется в синаптические
везикулы для последующего использования в другой
нейротрансмиссии (Рисунок 5-14).
5НТ
2
А-рецепторы
Ключ к пониманию того, почему антипсихотики являются
атипичными, заключается в фармакологии рецепторов 5HT
2A
, и
значении того, что происходит, когда они блокируются атипичными
антипсихотиками. Все рецепторы 5HT
2A
постсинаптические,
расположены они во многих областях мозга. Когда они находятся на
кортикальных пирамидальных нейронах, они возбуждающие (Рисунок
5-15А, поле 1), и таким образом, могут усиливать выброс глутамата
(Рисунок 5-15A, поле 2). Как обсуждалось в Главе 4, глутамат
регулирует высвобождение дофамина в нисходящем направлении.
Следовательно, стимулируя (Рисунок 5-15A), или блокируя (рисунок 5-
15B) 5НТ
2А
-рецепторы можно регулировать нисходящий
дофаминовый поток. Кортикальные 5HT1A-рецепторы также
регулируют выброс дофамина в этом направлении (Рисунок 5-15C,
обсуждается ниже).
5НТ
2А
-рецепторы тормозят высвобождение дофамина в стриатум
Серотониновая стимуляция 5HT
2A
кортикальных пирамидальных
нейронов (Рисунок 5-15А, поле 1) гипотетически блокирует
https://t.me/med1917
нисходящее высвобождение дофамина в полосатое тело. Это
происходит путем стимуляции высвобождения глутамата в стволе
мозга, который вызывает выход ингибирующей GABA (Рисунок 5-
15A, поле 2). Выделение дофамина в полосатое тело, таким образом,
ингибируется (Рисунок 5-15А).
Антагонизм 5HT
2A
обрезает тормозной кабель
5HT
2A
-антагонизм кортикальных пирамидальных нейронов
посредством атипичных антипсихотиков препятствует серотонину
применять его тормозное действие к высвобождению дофамина
посредством 5HT
2A
-рецепторов (Рисунок 5-15B, поле 1). Таким
образом, 5HT
2A
-антагонизм в коре гипотетически стимулирует
нисходящее высвобождение дофамина в стриатум (Рисунок 5-15B). Он
делает это, уменьшая высвобождение глутамата в стволе мозга,
который, в свою очередь, не может вызвать выброс ингибирующей
GABA на дофаминовые нейроны (Рисунок 5-15В, поле 2). Нисходящее
выделение дофамина из нейронов в полосатое тело, таким образом,
дезингибируется, это должно теоретически смягчать EPS.
5HT
2A
-рецепторы в других областях мозга также тормозят
высвобождение дофамина в стриатум
5HT
2A
-рецепторы теоретически регулируют высвобождение
дофамина из
нигростриатных нейронов с помощью добавочных механизмов в
дополнительных областях мозга. То есть, серотониновые нейроны, чьи
клеточные тела находятся в ядрах шва среднего мозга, могут
иннервировать нигростриатные дофаминовые нейроны на уровне
нейрональных клеточных тел черной субстанции (Рисунок 5-16А, поле
2), и
аксональных терминалей в стриатуме (Рисунок 5-16А, поле 1).
Эта иннервация может представлять либо прямую связь между
серотониновым и дофаминовым нейроном, либо через косвенное
соединение с интернейроном GABA. Стимулирование 5НТ
2А
-
рецепторов на обоих концах нейронов черной субстанции
гипотетически блокирует выделение дофамина в полосатое тело
(Рисунок 5-16A). С другой стороны, 5НТ
2А
-рецепторный антагонизм
этих же участков с помощью атипичного антипсихотика гипотетически
стимулирует нисходящее высвобождение дофамина в полосатое тело
https://t.me/med1917
(Рисунок 5-16В). Такое высвобождение дофамина в стриатум должно
смягчать EPS, что теоретически, обуславливает атипичные свойства
антипсихотиков с 5HT
2A
-
антагонизмом. Рецепторы 5HT
1A
также регулируют дофаминовое
высвобождение в стриатум (Рисунок 5-16C, обсуждается ниже).
5НТ
2А
-рецепторный антагонизм теоретически делает
антипсихотики атипичными: низкий EPS
Итак, как именно выход дофамина в ответ на 5ИГ
2А
-антагонизм
уменьшает EPS? Ответ показан на Рисунках 5-17 и 5-18. Обычно
серотонин снижает высвобождение дофамина в стриатум за счет
действия 5НТ на различные 5ИГ
2А
-рецепторы, рассмотренные выше
(Рисунки 5-15А, 5-16А, 5-17). Напротив, два типа действия атипичного
антипсихотика, а именно блокирование как D
2
-, так и 5ИГ
2А
-
рецепторов, показаны на Рисунке 5-18. Слева Э
2
-рецепторы
блокируются D
2
-антагонистической активностью атипичных
антипсихотиков, по аналогии с обычными нейролептиками
(Рисунок 5-18А). Будь это единственным действием препарата, то
когда захват D
2
-рецепторов достигнет 80% и более, возникнет EPS
(Рисунок 5-18А). Это в любом случае произойдет при использовании
традиционного антипсихотика. Однако атипичные антипсихотики
обладают следующим свойством, а именно способностью блокировать
рецепторы 5HT
2A
, какие как рассмотренно выше, имеют
многочисленные механизмы, посредством которых увеличивается
выделение дофамина в полосатое тело (Рисунки 5-15В, 5-16В, 5-18В).
Результат этого увеличения дофамина приводит к тому, что дофамин
конкурирует с антагонистами D
2
-рецепторов стриатума и уменьшает
связывание D
2
от 80% примерно до 60%, что достаточно для
устранения экстрапирамидальных симптомов (Рисунок 5-18B). Эту
гипотезу часто используют для объяснения механизма наиболее
важных отличительных клинических свойств атипичных
нейролептиков, а именно, низкого экстрапирамидалъного симптома
(EPS) с сопоставимым антипсихотическим действием.
Антагонизм рецепторов 5HT2A теоретически делает
антипсихотики атипичными: низкая гиперпролактинемия
https://t.me/med1917
Как действия антагонистов 5HT
2A
снижают
гиперпролактинемию? Серотонин и дофамин имеют реципрокные
роли в регуляции секреции пролактина из лактотрофных клеток
гипофиза. То есть дофамин ингибирует высвобождение пролактина за
счет активности Э
2
-рецепторов (Рисунок 5-19), тогда как серотонин
способствует выбросу пролактина посредством стимуляции 5HT
2A
(Рисунок 5-20). Таким образом, когда D
2
-рецепторы блокируются
традиционным антипсихотиком, дофамин больше не может
препятствовать высвобождению пролактина, следовательно, уровень
пролактина повышается (Рисунок 5-21). Однако в случае атипичного
антипсихотика, одновременно происходит ингибирование рецепторов
5HT2A, поэтому серотонин не может дальше стимулировать выброс
пролактина (Рисунок 5-22). Это смягчает гиперпролактинемию
вызванную блокадой D
2
-рецепторов. Несмотря на то, что это
представляет интересную теоретическую фармакологию, на практике
не все антагонисты серотонина-дофамина уменьшают секрецию
пролактина в одинаковой степени, а другие не уменьшают его уровень
вообще.
Антагонизм 5ИХ
2
А-рецепторов теоретически делает
нейролептики атипичными: сравнимое антипсихотическое действие
Почему 5ИТ
2А
-антагонизм не отменяет антипсихотическое
действие? Хотя обычный антипсихотик исключительно уменьшает
дофамин и влияет на все D
2
-рецепторы мозга, атипичные
антипсихотики с их дополнительными свойствами антагониста 5ИТ
2А
имеют гораздо более сложное воздействие на дофаминовую
активность. Поскольку, они не только уменьшают уровень дофамина,
блокируя D
2
-рецепторы, но также могут и увеличить дофамин и, таким
образом, усилить его активность путем косвенного стимулирования
дофаминовых рецепторов. Однако механизм этого действия, похоже,
сильно различается в разных областях мозга. В нигростриатном и
тубероинфундибулярном пути, имеется достаточное высвобождение
дофамина за счет реверсии атипичными антипсихотиками, в
частности, для отмены такой нежелательной активности, как EPS и
гиперпролактинемия. Этого не происходит в мезолимбическом пути,
поскольку антипсихотическое действие атипичных нейролептиков
https://t.me/med1917
столь же мощное, как и у обычных антипсихотиков,
предположительно, за счет регионального различия в способах, с
помощью которых рецепторы 5HT
2A
имеют возможность
контролировать высвобождение дофамина. Трюк заключается в
использовании этих различных фармакологических механизмов, для
получения наилучших клинических результатов одновременной
блокадой D2- и 5ИТ2А-рецепторов, которые могут вызывать блокаду
разного количества D
2
-рецепторов в разных областях мозга
одновременно и с помощью одного препарата! Несмотря на то что,
очевидно, здесь играют роль множество других факторов, это слишком
упрощенное объяснение представляет собой отправную точку для
начала оценки фармакологических действий антагонистов серотонина-
дофамина, как уникального класса атипичных антипсихотических
препаратов.
Создание терапевтического окна
Один из способов продемонстрировать различные клинические
действия атипичных антипсихотиков, это выразить контраст,
происходящий при связываниии D2 полосатого тела, при приеме
чистого антагониста D
2
(Рисунок 5-4) в сравнении с атипичным
антипсихотиком, с равной или большей эффективностью блокировки
5ИТ2А-рецепторов относительно D
2
-антагонизма (Рисунок 5-23). В
случае такого чистого антагониста D
2
, как традиционный
антипсихотик, итог D
2
-антагонизма, показанный на Рисунке 5-4 для
стриатума считается равным 02-антагонизму в лимбической области
и в гипофизе. Это объясняет то, почему вы получаете EPS и
гиперпролактинемию на той же дозе одновременно с
антипсихотическими действиями, когда D
2
-рецепторы во всех этих
зонах мозга заблокированы (многие считают, что это около 80%).
Существует немного места для маневра между терапевтическим
действием и побочными эффектами (Рисунок 5-4). Однако в случае
атипичных антипсихотиков, где все эти препараты по существу имеют
афинность к блокировке 5ИТ
2А
, равную или превышающую их
сродство к D
2
-рецепторам, количество D
2
-антагонизма в стриатуме
снижается при дозе, на которой лекарства оказывают
антипсихотическое действие. Это создает окно между дозой, которая
оказывает антипсихотическое действие и дозой, которая вызывает
https://t.me/med1917
EPS или повышенные уровни пролактина (Рисунок 5-23). Хотя
предполагается, что D
2
-рецепторы блокируются на 80% в лимбических
областях для инициации антипсихотического действия, D
2
-рецепторы
как в полосатом теле, так и в гипофизе теперь блокируются примерно
на 60%, ниже порога побочных эффектов. Конечно, если доза
атипичного антипсихотика будет достаточно высокой, в конечном
итоге будет 80% блокады стриатума и гипофиза, и лекарство потеряет
атипичные свойства. Таким образом, препарат является “атипичным”
только в диапазоне окна дозировок, показанном на Рисунке 5-23. Это
окно опосредовано тем фактом, что атипичные антипсихотики почти
всегда имеют более высокое сродство к 5HT
2A
-, чем к D2-рецепторам.
Вы можете представить взаимодействия атипичных
антипсихотиков с рецепторами 5HT
2
a по сравнению с D
2
путем
одновременного просмотра потенциального сродства индивидуальных
атипичных антипсихотиков касаемо этих рецепторов (Рисунок 5 -24).
Атипичные антипсихотики можно классифицировать разными
способами, но для нашего обсуждения в этой главе мы организуем их
как “пины” (Рисунок 5-24A), “доны” (Рисунок 5-24B) или “пип и рип”
(Рисунок 5-24C). В частности, фармакологические связывающие
свойства каждого лекарственного средства представлены как ряд
ранговых порядков относительных связывающих потенций многих
рецепторов. Эти цифры концептуальные, а не количественные. Они
могут отличаться от одной лаборатории к другой, от вида к виду и от
метода к методу, а согласованные значения связывающих свойств
эволюционируют со временем. Более сильное связывание (высокая
аффинность) показана слева от значения D2, менее сильное
связывание (низкая аффинность) - справа. Поскольку все эти агенты
дозируются с целью захвата около 60% или более D
2
-рецепторов
стриатума (Рисунок 5-23), рецепторы слева от D
2
на Рисунке 5-24
занимают 60% рецепторов и более на антипсихотических уровнях
дозирования. Слева для этих рецепторов также имеются потенциально
клинически значимые рецепторные действия при приеме меньших
дозировок, чем при лечении психоза. Рецепторы справа от D2 на
Рисунке 5-24, захватываются менее чем на 60% на уровнях
антипсихотических доз. Эти рецепторные действия имеют
потенциально уместную клиническую значимость, несмотря на более
https://t.me/med1917
низкие уровни связывания, чем с D
2
-рецепторами, с уменьшением
уровня захвата при перемещении рецептора вправо, а также при
использовании меньших дозировок, чем нужно для нормального
уровня антипсихотической активности.
Несмотря на то, что нет двух атипичных антипсихотиков
имеющих точно такие же связывающие фармакологические профили,
легко заметить, что для “пинов” (Рисунок 5-24A) и “донов” (Рисунок
5-24B), сродство 5НТ
2А
расположено всегда слева от D
2
. Это
связывающее свойство большего количества 5HT
2A
, чем D
2
является
именно тем, что делает эти препараты “атипичными” и создает
терапевтическое “окно” атипичного антипсихотического действия,
которое теоретически связано с низким уровнем EPS, а также низкой
склонностью к повышению пролактина. Обратите внимание, что для
“пип и рип” эффективность связывания 5HT
2A
находится справа от D
2
и, следовательно, проявляется менее активно, чем относительно D
2
(Рисунок 5-24C). Тот факт, что “пип и рип” все еще являются
атипичными, заключается в клинических свойствах
приписывающимся другим действиям, это будет объясняться в
следующих разделах, про рецепторы 5HT
1a
и парциальный агонизм
D
2
-рецепторов. Вместо приоритета связывания 5НТ
2А
относительно
D
2
, как в случае с “пинами” и “донами”, связывание с 5HT
1a
-
рецепторами и частичный агонизм D
2
-рецепторов может объяснять
атипичные свойства “пип и рип”.
5НТ
1А
-парциальный агонизм также может делать антипсихотик
атипичным Чтобы понять, как парциальный агонизм 5HT
1a
, также
может уменьшить EPS, важно понять, как функционируют 5HT
1А
-
рецепторы в различных частях мозга, и как они могут регулировать
высвобождение дофамина в полосатое тело.
Постсинаптические 5НТ
1А
-рецепторы префронтальной коры -
ускорители высвобождения дофамина в стриатум
Если стимуляция 5HT
2A
является “тормозом”, останавливающим
нисходящий дофаминовый поток (Рисунок 5-15А), а 5НТ
2А
-
антагонизм “обрезает тормозной кабель”, усиливая выход дофамина
(Рисунок 5-15В), тогда что является ускорителем нисходящего потока
https://t.me/med1917
дофамина в стриатум? Ответ - постсинаптические рецепторы 5HT
1A
на
кортикальных пирамидальных нейронах (Рисунок 5-15C, поле 1).
Стимуляция 5HT
1A
-рецепторов в коре гипотетически стимулирует
нисходящий дофаминовый поток в стриатум, путем сокращения
выброса глутамата в стволе головного мозга, что, в свою очередь,
прерывает инициацию высвобождения ингибирующей GABA на
дофаминовые нейроны (Рисунок. 5-15C, поле 2). Дофаминовые
нейроны, таким образом, дезингибируются, как и при воздействии
5HT
2A
-антагонистов. Это теоретически вызывает выброс дофамина в
стриатум и смягчает EPS.
Пресинаптические рецепторы 5HT
1A
в ядрах шва также являются
ускорителями высвобождения дофамина в полосатое тело
Рецепторы 5HT
1A
могут быть не только постсинаптическими
(Рисунки 5-15C, 5-16B, 5-16C), но также пресинаптическими - на
дендритах и клеточных телах серотониновых нейронов в ядрах шва
среднего мозга (Рисунок 5-25A). На самом деле, единственный тип
пресинаптических 5HT-рецепторов расположенный на
соматодендритном конце серотониновых нейронов представлен 5HT^-
рецепторами (Рисунок 5-25A). Когда 5HT детектируется на
нейрональных дендритах и на теле нейрональной клетки
пресинаптических соматодендритных 5HT^-рецепторов, это
активирует
ауторецепторную функцию, которая вызывает замедление
протекания нейронального импульса через серотониновые нейроны и
снижение выделения серотонина из аксональной терминали (Рисунок
5-25B). Даунрегуляция и десенсибилизация этих пресинаптических
соматодендритных 5HT
1A
-ауторецепторов относится к критическим
действиям антидепрессантов, которые блокируют обратный захват
серотонина, и это обсуждается в Г лаве 7 об антидепрессантах.
Когда серотонин занимает пресинаптический соматодендритный
5HT
1A
-авторецептор в ядрах шва среднего мозга, где они расположены
(Рисунок 5-15C, поле 2; Рисунок 5-16C, поле 2), это отключает 5НТ-
нейроны. Серотониновые пути от ядер шва (Рисунок 5-16C, поле 2) до
черной субстанции (Рисунок 5-16C, поле 2) и до стриатума (Рисунок 5-
16C, поле 1) при наличии серотонина на пресинаптических рецепторах
5HT
1A
, таким образом, являются “выключеными”. Как следствие,
https://t.me/med1917
серотонин не выделяется на постсинаптические 5HT
2A
-рецепторы
нигростриатных нейронов, активация которых ингибирует
высвобождение дофамина в полосатое тело (Рисунок 5 -16A).
Отсутствие выделение серотонина из-за стимуляции
пресинаптических 5HT^-рецепторов, таким образом, позволяет
нигростриатным дофаминовым нейронам сохранять активность и,
следовательно, это способствует высвобождению дофамина в стриатум
(Рисунок 5-16C). Пре- и постсинаптические рецепторы 5HT
1A
работают вместе, усиливая выделение дофамина в полосатое тело, и
когда оба они стимулируются некоторыми атипичными
антипсихотиками, это теоретически смягчает ЭПС.
Не все атипичные антипсихотики обладают мощными свойствами
парциальных 5HT
1A
-агонистов (Рисунок 5-26). В частности, “пип и
рип”, а именно: арипипразол и экспериментальные антипсихотические
препараты брексипразол и карипразин, имеют частичные 5HT^-
агонистические действия не только более мощные, чем их свойства
5НТ
2
А-антагонистов, но сравнимые с D
2
-aHTaroHroMOM (Рисунок 5-
26C). Антагонизм относительно 5HT
2A
может также способствовать
атипичным свойствам этих трех препаратов (Рисунок 5-26C), но
редукция EPS для этих агентов, вероятно, опосредована
дополнительным присутствием сильного парциального 5HT 1
А
-
агонистического действия. Кроме того, обратите внимание, что
потенциально полезные клинические действия парциальных 5HT
1А
-
агонистов присутствуют у немногих “пинов” (особенно клозапина и
кветиапина) (Рисунок 5-26A) и некоторых “донов” (особенно
луразидона, илоперидона и зипразидона) (Рисунок 5-26B). Причем эти
связывающие свойства по направлению влево будут более мощными и,
следовательно, потенциально более клинически значимыми, в
особенности на антипсихотических дозировках.
Наибольшее количество дофамина в стриатуме и наименьшие EPS
могут появиться тогда, когда вы снимаете ногу с тормоза, и нажимаете
на ускоритель Если блокирование 5HT
2A
-рецепторов можно сравнить
со снятием ноги с тормоза, то стимуляцию 5HT
1A
-рецепторов
соответственно сравниваем с нажатием на ускоритель, таким образом
можно объяснить, почему оба эти действия, высвобождающие
дофамин из стриатума, являются аддитивными. Это также объясняет,
https://t.me/med1917
почему атипичные антипсихотики с мощным 5HT
2A
-aнтaгонизмом
(Рисунок 5-24), и/или сильными
свойствами 5HT
1A
-aгонистa/пaрциaльного агониста (Рисунок 5-
26), имеют уменьшенную частоту возникновения EPS. Таким образом,
одно фармакологическое действие, либо сразу оба способствуют
антипсихотическим профилям специальных атипичных
нейролептиков.
Не только некоторые атипичные антипсихотики имеют свойства
парциальных 5HT
1A
-агонистов (Рисунок 5-26), также ими обладают
различные агенты с известной или предполагаемой антидепрессивной
активностью, от вилазодона и буспирона (аугментация селективных
ингибиторов обратного захвата серотонина ^М]/ингибиторов
обратного захвата серотонина и норадреналина [SNRI]), до
экспериментальных агентов с селективным или смешанным
парциальным 5HT
1А
-агонизмом (например, вортиоксетин). Это
привело к предположению, что атипичные антипсихотики, с
парциальным 5КГ
1А
-агонизмом, обладают антидепрессивным
действием (такие как кветиапин и арипипразол), которое частично
опосредуется этим механизмом, и что другие атипичные
антипсихотики являющиеся частичными 5КГ
1А
-агонистами также
потенциальные антидепрессанты (такие как брекспипразол,
карипразин, луразидон, илоперидон и др.). Механизм, через который
5HT
1A
-чaстичный агонист проявляет свой возможный
антидепрессивный эффект неизвестен, но может быть связан с
высвобождением дофамина и норадреналина в префронтальной коре
или с потенцированием уровня серотонина при наличии ингибитора
обратного захвата серотонина, что может быть теоретически связано с
антидепрессивной активностью.
5НТ
1В
/о-рецепторы
Пресинаптические 5HT рецепторы являются ауторецепторами и
выявляют наличие серотонина, вызывая остановку его дальнейшего
выпуска и потока нейронального импульса. Обсуждаемые выше
пресинаптические 5HT
1A
-рецепторы находятся на
соматодендритных окончаниях серотониновых нейронов (Рисунок
5-25). Существует также другой тип пресинаптических серотониновых
рецепторов, и он расположен на другом конце нейрона, на
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана