Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
аксональных терминалях (Рисунок 5-27). Когда 5HT обнаруживается в
синапсе пресинаптическими 5HT-рецепторaми на аксональных
терминалях это происходит через рецептор 5HT
1B/D
, который также
именуется терминальным ауторецептором (Рисунок 5-27). В случае
терминального ауторецептора 5HT
1B
/d, захват этого рецептора с
помощью 5НТ вызывает блокаду 5HT (Рисунок 5-27B). С другой
стороны, препараты, которые блокируют 5HT
1B/D
-ауторецептор, могут
способствовать выпуску 5HT, и это гипотетически приведет к
антидепрессивному действию, как в случае экспериментального
антидепрессанта вортиоксетина, который обсуждается в Главе 7.
Среди атипичных антипсихотиков, только илоперидон, зипразидон
(Рисунок 5-28В) и азенапин (Рисунок 5-28А), антидепрессивная
активность которых не была доказана, имеют связывание с 5HT
1b/d
,
более сильное или сравнимо мощное в сравнении с D
2
. Хотя многие
другие агенты обладают низкой активностю на этом рецепторе
(Рисунок 5-28), включая такие проверенные антидепрессанты, как
оланзапин, кветиапин и арипипразол. Однако, связь 5HT
1b/d
с
антидепрессивной активностью этих агентов, хоть и кажется
правдоподобной, но остается недоказанной.
5НТ
2С
-рецепторы
5НТ
2С
-рецепторы являются постсинаптическими и регулируют
выпуск дофамина и норадреналина. Стимуляция 5НТ
2С
-рецепторов -
один из экспериментальных подходов в разработке новых
антипсихотиков, поскольку их активация, как ни странно, подавляет
выход дофамина, по большей части в мезолимбическом пути, нежели в
нигростриатном, это дает превосходный доклинический профиль: а
именно, антипсихотик без EPS. Один такой агент, селективный 5HT
2C
-
агонист вабикасерин, имеет клинические испытания для лечения
шизофрении. Стимуляция 5НТ
2С
-рецепторов также представляет
экспериментальный подход для лечения ожирения, поскольку она
приводит к снижению веса, как в доклинических, так и в клинических
исследованиях. Еще один 5HT
2C
-селективный агонист, лорказерин,
теперь одобрен для лечения ожирения. Психофармакологическое
лечение ожирения, включая лорказерин, обсуждается в Главе 14.
https://t.me/med1917
Блокировка рецепторов 5HT
2C
стимулирует высвобождение
дофамина и норэпинефрина в префронтальной коре и оказывает про-
когнитивное, а в особенности антидепрессивное действие на
экспериментальных животных. Несколько известных и
экспериментальных антидепрессантов представляют собой
антагонисты 5HT
2C
, начиная от некоторых трициклических
антидепрессантов до миртазапина, и агомелатина; они обсуждаются в
Главе 7 об антидепрессантах. Некоторые атипичные антипсихотики
имеют сильнодействующие свойства 5HT
2C
-антагониста, особенно
“пины”, в том числе с антидепрессивным действием, а именно
кветиапин и оланзапин (Рисунок 5-29A). Оланзапин часто совмещается
с флуоксетином для усиления антидепрессивной активности
оланзапина при терапевтически резистентной и биполярной
депрессии. Флуоксетин является не только хорошо известным SSRI, но
и мощным антагонистом 5НТ
2С
, что может не только способствовать
его антидепрессивным эффектам в монотерапии, но также в
комбинации с 5HT
2C
-антагонистом оланзапином, когда дана
комбинация оланзапин-флуоксетин. Для кветиапина, есть некоторые
доказательства фармакологического синергизма между его свойствами
блокирования обратного захвата норадреналина и антагониста 5ИТ
2С
(смотрите NET для кветиапина на Рисунке 5-47, свойство более
сильное, чем антагонизм 5ИТ
2С
). Эти два механизма могут
стимулировать высвобождение дофамина и норадреналина в
префронтальной коре, что теоретически связанно с действиями
антидепрессанта. Это подробно обсуждается в Главе 7 об
антидепрессантах. Мощные свойства 5HT
2C
-антагониста теоретически
объясняют антидепрессивные эффекты азенапина (Рисунок 5-29A), но
имеются только относительно слабые силы связывания 5HT
2C
для
большей части остальных атипичных антипсихотиков (Рисунок 5-29В
и С).
5НТ з-рецепторы
5НТ
3
-рецепторы - постсинаптические и регулируют
ингибирующие GABA-интернейроны в различных областях мозга,
которые впоследствии контролируют выпуск ряда
нейротрансмиттеров, от самого серотонина до ацетилхолина,
https://t.me/med1917
норадреналина, дофамина и гистамина. 5НТ
3
-рецепторы также
участвуют в опосредовании процесса центральной рвоты и, возможно,
тошноты. Периферические 5НТ
3
-рецепторы кишечника регулируют
сокращение кишечника.
Блокировка 5НТз-рецепторов хеморецепторной триггерной зоны
ствола мозга является доказанным терапевтическим подходом к
смягчению тошноты и рвоты, вызываемой противоопухолевой
химиотерапией. Блокировка 5НТз-рецепторов на интернейронах
GABA увеличивает высвобождение серотонина, дофамина,
норадреналина, ацетилхолина и гистамина в коре и представляет,
таким образом, новый подход к антидепрессантам и про-когнитивным
агентам. Проверенный антидепрессант миртазапин и
экспериментальный антидепрессант вортиоксетин являются мощными
антагонистами 5НТз, и это может способствовать антидепрессивной
активности таких агентов, особенно в сочетании с ингибированием
обратного захвата серотонина, норадреналина и/или дофамина.
Действие антидепрессантов, связанное с 5НТ
3
и другими
серотониновыми рецепторами обсуждается в Главе 7 об
антидепрессантах. Среди атипичных антипсихотиков, только клозапин
эффективно связывается с 5НТз, сравнимо с его связывающей
активностью D
2
, а другие имеют очень слабое или не существенное
сродство с этим рецептором, поэтому содействие антагонизма 5НТ
3
клиническим действиям атипичных нейролептиков является
маловероятным.
5НТ
6
-рецепторы
5НТ
6
-рецепторы - постсинаптические и возможно являются
ключевыми регуляторами высвобождения ацетилхолина и
когнитивных процессов. Блокирование этого рецептора улучшает
процессы обучения и память у подопытных животных. 5HT
6
-
антагонисты были предложены как новые про-когнитивные агенты для
когнитивных симптомов шизофрении при добавлении к атипичному
антипсихотику. Некоторые атипичные антипсихотики являются
мощными антагонистами 5HT
6
(клозапин, оланзапин, асенапин)
сравнительно с D
2
(Рисунок 5-30А), другие атипичные нейролептики
имеют умеренное или слабое связывание с 5HT
6
-рецепторами
https://t.me/med1917
относительно D
2
(кветиапин, зипразидон, илоперидон, арипипразол,
брекспиразол) (Рисунок 5-30 А, В, С); однако по прежнему неизвестно,
какой вклад это вносит в их клинические профили.
5НТ у-рецепторы
5НТ
7
-рецепторы являются постсинаптическими, это важные
регуляторы выделения серотонина. При их блокировании выход 5НТ
дезингибируется, особенно когда 5HT
7
-антагонизм сочетается с
ингибированием обратного захвата серотонина. Это более подробно
обсуждается далее в этой главе, а также в Главе 7 об антидепрессантах.
Новые 5НТ7-селективные антагонисты считаются регуляторами
циркадных ритмов, сна и настроения у экспериментальных животных.
Несколько доказанных антидепрессантов имеют, по крайней мере,
умеренное сродство к 5НТ7-рецепторам в качестве антагонистов,
включая амоксапин, дезипрамин, имипрамин, миансерин, флуоксетин
и экспериментальный антидепрессант вортиоксетин. Несколько
“пинов” и “донов” -сильные антагонисты 5HT
7
, в сравнении со
сродством с D
2
(слева от D
2
для клозапина, кветиапина и азенапина на
Рисунке 5-30A, и слева от D
2
для рисперидона, палиперидона и
луразидона на Рисунке 5-30В). Другие “пины”, “доны” и “пип и рип”
имеют умеренные аффинности (справа на Рисунке 5-30 A, B, C),
которые потенциально клинически значимы.
Правдоподобно, но недоказано, что антагонизм 5HT
7
способствует известным антидепрессивным действиям кветиапина,
особенно в сочетании с SSRI/SNRI и в сочетании с другими с его
другими убедительными антидепрессивными механизмами,
рассмотренными выше, такими как ингибирование NET, антагонизм
5HT
2C
, и 5HT
1A
-парциальный агонизм. Также возможно, но не
доказано, что антагонизм 5HT
7
может способствовать
антидепрессивным действим арипипразола, особенно в комбинациях с
SSRI/SNRI и 5HT
1A
-парциальным агонизмом. Это приводит к
предположению, что луразидон, азенапин, брекспипразол и другие
нейролептики имеют антидепрессивный потенциал при униполярном
большом депрессивном расстройстве, особенно в сочетании с
SSRI/SNRI, но все больше клинических исследований проводится с
https://t.me/med1917
целью доказательства этого факта. Новые данные уже указывают на
антидепрессивные свойства луразидона при биполярной депрессии.
Парциальный агонизм D
2
(DPA) делает антипсихотик атипичным
Некоторые антипсихотические препараты могут стабилизировать
дофаминовую нейротрансмиссию в состоянии между тихим
антагонизмом и полной стимуляцией/агонизмом, действуя как
частичный агонист D
2
-рецепторов (Рисунок 5-31). Действие
парциального агониста на G-протеиновые рецепторы, которые
классифицируются как D
2
, объясняется в Г лаве 2 и
проиллюстрировано на Рисунках от 2-3 до 2-10. Парциальные
агонисты допамина (DPA) теоретически связываются с D
2
-рецептором
таким образом, что не проявляют ни полного агонизма, как
традиционные антипсихотики (“слишком холодно”, с
антипсихотическими действиями, но c экстрапирамидальными
симптомами: Рисунок 5-32A), ни чрезмерной стимуляции, как
стимуляторы или дофамин (“слишком жарко”, с положительными
симптомами психоза: Рисунок 5-32B). Вместо этого частичный агонист
связывается промежуточным образом (“в самый раз”, с
антипсихотическими действиями, но без экстрапирамидальных
симптомов: Рисунок 5-32C). По этой причине, частичные агонисты
иногда называют препаратами “Золотой середины”, если они получат
баланс “в самый раз” между полным агонизмом и полным
антагонизмом. Однако, как мы увидим, это объяснение является
сильно упрощенным и даный баланс различен для каждого препарата
класса парциальных D
2
-агонистов.
Парциальные агонисты обладают внутренней способностью
связывать рецепторы таким образом, что вызывают сигнальную
трансдукцию от рецептора до средины между полным выходом и
отсутствием выхода (Рисунок 5-33). Естественный нейротрансмиттер,
как правило, функционирует как полный агонист и вызывает
максимальную передачу сигнала от рецептора, который он занимает
(Рисунок 5-33, сверху), тогда как антагонисты, по существу, закрывают
весь рецепторный выход, и делают рецепторы “заглушенными” в
плане нисходящего потока каскадов сигнальной трансдукции (Рисунок
5-33, средний). Парциальные агонисты вызывают больший
рецепторный выход, нежели тихий антагонист, но меньший, чем
https://t.me/med1917
полный агонист (Рисунок 5-33, внизу). Таким образом, между этими
двумя экстремумами, возможны разные степени частичного агонизма.
Полные агонисты, антагонисты и частичные агонисты могут вызывать
различные конформационные изменения рецептора, которые приводят
к соответствующему диапазону выхода сигнальной трансдукции
(Рисунок 534).
Удивительной характеристикой D2-рецепторов является то, что им
требуется лишь небольшое количество сигнальной трансдукции через
D
2
-рецепторы стриатума с помощью дофаминового частичного D2-
агониста, с целью предупреждения экстрапирамидальных побочных
эффектов. Таким образом, лишь небольшая степень действия
парциального агониста, иногда называемая “внутренней [intrinsic]
активностью”, может иметь совершенно иной набор клинических
следствий в сравнении с заглушенным и полностью заблокированным
D2-рецептором, что является свойством почти всех известных
обычных и атипичных антипсихотиков. Все эти агенты лежат в
крайнем левом углу спектра парциального D2-агониста на Рисунке 5-
35. Парциальные агонисты, способные лечить шизофрению находятся
практически в конце левой области парциального спектра D2-
агонистов, но не области полных антагонистов. Напротив, сам
дофамин, естественный полный агонист, находится справа в конце D2-
парциального агонистического спектра на Рисунке 5-35. Агенты
способные лечить болезнь Паркинсона (например, ропинирол и
прамипексол) также лежат на правом конце спектра D
2
. Интересным
фактом является то, что очень маленькие движения вверх от конца
левой стороны спектра парциальных агонистов на Рисунке 5-35 могут
оказывать глубокое воздействие на клинические свойства
антипсихотиков: слишком близко к чистому антагонисту (чуть дальше
влево), и будет обычный антипсихотик с EPS и акатизией, если у него
нет других 5HT
2A
/5HTi
A
свойств которые компенсируют чрезмерное
движение влево (сопоставимо с состоянием “слишком холодно” на
Рисунке 5-32A). С другой стороны, чуть больше вправо, и это уже
атипичный нейролептик без EPS и акатизии, но слишком
активирующий, способный ухудшать позитивные симптомы
шизофрении, а также вызывать недопустимую тошноту и рвоту
(“слишком жарко” на Рисунке 5-32B). Неуловимое решение “Золотой
середины” - препарат, который является антипсихотиком без EPS,
https://t.me/med1917
хорошо переносимый на высоких дозировках и обладает допустимой
антидепрессивной эффективносью на низких дозировках, ищут
эмпирически путем итеративного внедрения ряда частичных
агонистов. Каждый из них, отличается своей внутренней активностью,
которая демонстрирует значения либо слишком близко к концу
антагонистического спектра, или же слишком далеко от этого конца
спектра. Эта простая теория встраивания крошечных фрагментов
парциального агонизма в D
2
-антагонист может кардинально изменить
его клинические свойства; также есть резонные доказательства этой
возможности, учитывая существование нескольких агентов с
клинически значимым тестированием или опытом использования,
которые доступны и испытали эту фармакологическую концепцию на
пациентах с шизофренией.
Например, возможно, что старшие агенты сульпирид и
амисульприд (недоступны в США) находящиеся лишь чуть дальше
антагонистической части спектра дают низкий, но не нулевой EPS с
устойчивой антипсихотической активностью на высоких дозах, плюс
анекдотический, но не проверенный антидепрессивный эффект и
клинические проявления отрицательных симптомов на низких дозах
(Рисунок 5-35). Довольно обширное тестирование было проведенно
для пяти других парциальных агонистов, показанных на Рисунке 5-35,
с постепенным увеличением количества частичного действия
агонистов следуя слева направо. Первым дротиком, брошенным в
парциальный агонистический спектр был OPC4392 (структурно и
фармакологически связанный как с арипипразолом, так и с
брекспипразолом, которые были испытаны позже). OPC4392 попал
слишком близко к агонистической части кривой, хотя он имел
относительно небольшую внутреннюю активность. Это удивило
исследователей, которые обнаружили, что хотя OPC4392 исправлял
отрицательные симптомы шизофрении, он также активировал, а не
последовательно убирал положительные симптомы и, следовательно,
не обладал сбалансированным антипсихотическим профилем, поэтому
он так и не вышел на рынок.
Однако исследователи бросили еще один дротик ближе к
антагонистической части спектра, и он попал как арипипразол. Этот
агент действительно является атипичным антипсихотиком с
улучшенным балансом, он имеет способность исправлять
https://t.me/med1917
положительные симптомы без активации отрицательных симптомов на
более высоких антипсихотических дозах, при этом является
доказанным антидепрессантом на более низких дозах. Арипипразол
все еще есть обладает акатизией, и некоторые думают, что это из-за
слишком близкого нахождения к концу антагонистического спектра.
Таким образом, еще один дротик, под именем бифепрунокс, был
нацелен на точку спектра между арипипразолом и OPC4392, с
надеждой на улучшение свойств арипипразола и меньшей акатизией.
Однако вышло так, что бифепрунокс обладает чрезмерным
агонистическим воздействием: он вызывает тошноту и рвоту от
дофаминовой
агонистической активности (и частичного агонизма 5HT i
A
),
бифепрунокс хоть и обладает антипсихотическим действием отличным
от плацебо, однако не таким надежным, как полный атипичный
антагонист, поэтому Food and Drug Administration (FDA) не одобрило
его использование.
Еще два агента с более выраженными антагонистическими
действиями, чем арипипразол находятся на позднем этапе
клинического тестирования, а именно второй “пип”, брекспипразол и
“рип”, карипразин (Рисунок 5-35). Как представляется до сих пор, они
имеют эффективность при шизофрении, также продолжаются
клинические испытания подбора дозы для использования при мании и
депрессии. Однако оба эти агента, предположительно, имеют
значительные клинические различия не только по сравнению с
арипипразолом, но и друг с другом. Точка вылета здесь заключается в
том, что D
2
-частичный агонизм может сделать антипсихотик
атипичным, и что тонкие изменения в степени внутренней
эффективности на конце антагонистического спектра по шкале
парциального агонизма, могут иметь глубокие клинические
последствия.
Связи между сопрягающими антипсихотическими свойствами и
клиническим действием Хотя свойства D2-антагониста/парциального
агониста могут объяснить антипсихотическую эффективность
относительно положительных симптомов, а также многие побочные
эффекты нейролептиков; антагонизм 5HT
2A
, частичный агонизм 5HT
1A
и свойства мускаринового антагониста обуславливают способность
уменьшать EPS или редуцировать повышение пролактина у различных
https://t.me/med1917
антипсихотиков, существует много дополнительных
фармакологических свойств этих препаратов. Фактически, атипичные
антипсихотики как класс представляют, возможно, наиболее сложный
пример связывания с рецепторами относительно любого класса
препаратов в психофармакологии, и ни один из двух агентов не имеет
идентичного портфолио этих дополнительных свойств (Рисунок 5-24).
Связывающие свойства каждого индивидуального атипичного
антипсихотика обсуждаются далее в этой главе. В этом разделе мы
рассмотрим количество других рецепторных взаимодействий для
атипичных антипсихотических препаратов в целом и покажем, где
могут существовать потенциальные связи между фармакологией и
клиническими действиями. Хотя многие из действий этих препаратов
на различные рецепторы довольно хорошо известны, сопряжения
между рецепторным связыванием и клинической активностью
остаются гипотетическими. Некоторые из этих связей установлены
лучше, чем другие.
Антидепрессивная активность при биполярной и униполярной
депрессии Атипичные антипсихотики носят не совсем верное
название, поскольку они также оказывают антидепрессивное действие
как в монотерапии, так и в сочетании с другими антидепрессантами.
Не столь вероятно, что механизмом этого является D
2
- или 5НТ
2А
-
антагонизм, поскольку агенты, обладающие только этими свойствами,
не являются эффективными антидепрессантами. При этом
антипсихотики часто имеют данные свойства на дозировках ниже тех,
на которых проявляется антипсихотическая активность.
Антидепрессивная активность гипотетически заключается в
действиях, которые являются таковыми у проверенных
антидепрессантов, хотя не каждый атипичный антипсихотик
обладающий потенциальным антидепрессивным механизмом является
доказанным антидепрессантом в клинических испытаниях.
Гипотетическая антидепрессивная активность одного или нескольких
атипичных антипсихотиков показана на Рисунке 5-36, и каждое из этих
фармакологических действий обсуждается более подробно в Главе 7.
Уже были упомянуты многочисленные рецепторно-связывающие
свойства, сопряженные с различными серотониновыми рецепторами, в
том числе парциальный агонизм 5HT
1a
и антагонизм 5HT1
B
/d, 5HT
2C
,
5HT
3
и 5HT
7
. Дополнительные механизмы, связанные с действиями
https://t.me/med1917
антидепрессантов, которые разделяют различные атипичные
антипсихотики:
Ингибирование обратного захвата серотонина и/или
норадреналина - только кветиапин обладает большим потенциалом
связывания с этими участками по сравнению с D2, а зипразидон и
зотепин в этом плане не существенны.
Альфа-2 (а
2
) антагонизм - проверенный антидепрессант
миртазапин наиболее известен своим а
2
-антагонизмом, но несколько
атипичных антипсихотиков также имеют это действие с разными
степенями потенции. По существу, все “пины” (более высокая
активность, особенно для кветиапина и клозапина: Рисунок 5-37A) и
“доны” (более высокая активность для рисперидона: Рисунок 5-37B), а
также арипипразола (Рисунок 537С).
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана