Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
эффекты в редукции рекуррентности и не были доказаны. АД-
активность вальпроатов также не была хорошо установлена. Не было
доказано, что они убедительно стабилизируют рецидивы
депрессивных эпизодов, но они могут обладать некоторой
эффективностью в депрессивной фазе БАР у некоторых пациентов.
Некоторые эксперты считают, что вальпроевая кислота более
эффективна, чем литий при быстрой цикличности и смешанных
маниакальных эпизодах. В действительности такие эпизоды очень
трудно лечить, а комбинация двух или более стабилизаторов
настроения, включая литий плюс вальпроаты является, как правило,
приемлемой. Как уже упоминалось для лития, вальпроаты можно
также использовать один раз в день в дозировках, которые находятся в
нижней части терапевтического окна в сочетании с другими СН,
такими как литий для повышения переносимости и лучшего
комплаенса. Для оптимальной эффективности, может быть идеальным
поднять дозу вальпроатов, но никакой препарат не будет работать, если
пациент отказывается его принимать, и вальпроевая кислота часто
имеет неприемлемые побочные эффекты, такие как выпадение волос,
увеличение веса и гиперседация. Некоторых проблем можно избежать,
уменьшив дозу, но это, как правило, снижает эффективность, и,
следовательно, может потребоваться аугментация другим СН.
Некоторые побочные эффекты могут быть связаны скорее с
хроническим воздействием, а не высокими дозировками и,
следовательно, не могут быть редуцированы сокращением дозы.
Включая определенные риски воздействия на печень и поджелудочную
железу, фетотоксичность, такие как дефекты нервной трубки,
проблемы увеличения веса и метаболические осложнения, возможный
риск аменореи и синдром поликистозных яичников у женщин с
потенциалом детородного возраста. Синдром нарушений
менструального цикла, поликистозные яичники, гиперандрогенизм,
ожирение и резистентность к инсулину могут быть связаны с терапией
вальпроевой кислотой у таких женщин.
Карбамазепин
Карбамазепин (Рисунок 8-8) был фактически первым
противосудорожным средством, которое показало эффективность в
маниакальной фазе БАР, но он не получал официального одобрения
FDA до недавнего времени, как раз до дня выпуска препарата с
https://t.me/med1917
контролируемым высвобождением. Хотя карбамазепин и вальпроат
эффективно действуют на маниакальную фазу БАР (Таблица 8-1), они,
по-видимому, имеют разные фармакологические механизмы действия,
включая различные профили побочных эффектов. Таким образом,
предполагается, что карбамазепин блокирует вольтажные натриевые
каналы (VSSC) (Рисунок 8-8), связываясь с участком известным, как а-
субъединица VSSC (Рисунок 8-9). Как упоминалось ранее, VSSC
обсуждаются в Главе 3 и проиллюстрированы на Рисунках от 3-19 до
3-21. Гипотетическое действие карбамазепина на а-субъединицы VSSC
(Рисунок 8-9) отличается от активности вальпроатов на натриевых
каналах (Рисунок 8-5). Однако она может быть аналогична той,
которую проявляют противосудорожные препараты окскарбазепин и
его активный метаболит эсликарбазепин.
Хотя и карбамазепин, и вальпроаты являются
противосудорожными средствами и предупреждают манию, есть
много различий между этими двумя препаратами. Например,
вальпроаты доказали свою эффективность при мигрени, а
карбамазепин при нейропатической боли. Кроме того, карбамазепин
обладает другим профилем побочных эффектов, нежели вальпроаты,
включая супрессивное действие на костный мозг, требующее
первоначального мониторинга состава крови и заметную индукцию
цитохрома P450 (CYP) 3A4. Карбамазепин обладает седацией и может
вызывать фетотоксичность, например, дефекты нервной трубки.
Ламотриджин
Ламотриджин (Рисунок 8-10) одобрен как СН для
предотвращения повторения, как мании, так и депрессии. Есть много
любопытных вещей об использовании ламотриджина в этой роли. Во-
первых, FDA не одобрило его назначение при биполярной депрессии,
однако большинство экспертов считают, что ламотриджин эффективен
при этом заболевании. Фактически, учитывая рост и озабоченность по
поводу АД, вызывающих манию, нестабильность настроения и
возрастающую суицидальность при БАР ламотриджин в значительной
степени заменил антидепрессанты в качестве рекомендаций первой
линии в большинстве схем лечения биполярной депрессии. В этом
отношении ламотриджин трансформировал лечение этой сложной
фазы биполярного расстройства, как один из немногих агентов,
которые, по-видимому, эффективны при биполярной депрессии на
https://t.me/med1917
основе результатов наблюдающихся в клинической практике, а не
только из доказательств, полученных в результате клинических
испытаний.
Вторая интересная вещь относительно ламотриджина состоит в
том что, хотя его механизм действия отчасти перекрывается с
карбамазепином, а именно, связывание с конформацией открытого
канала VSSC (Рисунки 8-9 и 8-11), ламотриджин не одобрен для
лечения маниакальных фаз. Возможно, он проявляет меньшее
воздействие на натриевые каналы. С другой стороны длительное
титрование дозировок необходимое для инициации активности этого
препарата, затрудняет проявлению какой-либо полезной
эффективности при мании, которая обычно требует приема
быстродействующих препаратов.
Третий аспект ламотриджина, который специфический для СН -
его профиль переносимости. Ламотриджин обычно хорошо
переносится для противосудорожного средства, за исключением его
склонности к высыпаниям, в том числе (к редкому) проявлению,
угрожающему жизни синдрому Стивена-Джонсона (токсический
эпидермальный некролиз). Высыпания, вызванные ламотриджином,
можно свести к минимуму очень медленным титрованием препарата
во время терапии, управлением лекарственными взаимодействиями,
такими как комбинация с вальпроатами, которая повышает уровень
ламотриджина, а также пониманием, как идентифицировать и
предупреждать серьезные высыпания, в том числе возможность
отличать их от доброкачественных высыпаний (смотрите обсуждение
ламотриджина в Stahl’s Essential Psychopharmacology: the Prescriber ’s
Guide).
Наконец, ламотриджин, похоже, обладает уникальными аспектами
своего механизма действия (Рисунок 8-11), а именно, он уменьшает
выделение возбуждающего нейротрансмиттера глутамата. Неизвестно,
является ли это действие вторичным по отношению к блокаде
активации VSSC (рисунок 8-11) или представляет собой
дополнительную синаптическую активность. Уменьшение чрезмерной
возбуждающей глутаматергической нейротрансмиссии во время
биполярной депрессии, может представлять специфическое действие
ламотриджина и объяснять, почему он имеет такой уникальный
https://t.me/med1917
клинический профиль, как защита и стабилизация от падения
настроения при биполярной депрессии.
Антиконвульсанты с неопределенной или сомнительной
эффективностью при БАР Окскарбазепин/эсликарбазепин
Окскарбазепин структурно связан с карбамазепином, но не
является его метаболитом. На самом деле он представлен не активной
лекарственной формой, а пролекарством, которое немедленно
превращается в 10-гидроксипроизводное, также называемое
моногидрокси-, или же ликарбазепином. Активная форма
ликарбазепина представляет собой S-энантиомер, известный как
эсликарбазепин. Таким образом, окскарбазепин действительно
работает путем преобразования в эсликарбазепин.
Окскарбазепин хорошо известен как антиконвульсант с
предполагаемым механизмом противосудорожного действия, как и у
карбамазепина, а именно, связыванием с открытой конформацией
VSSC на сайте, известном, как а-субъединица внутри самого канала
(как на Рисунке 8-9). Однако окскарбазепин, по-видимому, имеет
некоторые важные отличия. Он обладает меньшим седативным
воздействием, менее токсичный для костного мозга и слабее
взаимодействует с CYP 3A4, что делает его более переносимым
агентом, который проще дозировать. С другой стороны, не было
доказано, что он работает как СН. Тем не менее, из-за аналогичного
постулированного механизма действия, лучший профиль
переносимости окскарбазепина используется многими специалистами-
клиницистами “off-label”, особенно при маниакальной фазе БАР.
Проводятся активные исследования активного фрагмента
эсликарбазепина, как потенциального СН.
Топирамат
Топирамат - это еще одно соединение, одобренное как
антиконвульсант при мигрени, а недавно в сочетании с бупропионом
для снижения веса при ожирении. Топирамат был протестирован при
БАР, но с неоднозначными результатами (Таблица 8-1).
Предположительно его прием связан с потерей веса, и иногда он
дается как дополнение к стабилизаторам настроения, которые
вызывают увеличение веса, но может оказывать чрезмерную седацию
у некоторых пациентов. Топирамат также тестировался на
расстройствах вызванных наркотической зависимостью, включая
https://t.me/med1917
злоупотребление стимуляторами и алкоголизм. Однако топирамат не
является определенно эффективным, как СН, ни в рандомизированных
контролируемых исследованиях (которые не являются систематически
положительными), ни в клинической практике.
Причина, по которой данный препарат может не иметь столь
надежной эффективности, в редукции маниакальной фазы, как
вальпроаты и карбамазепин, или ламотриджин в предупреждении
депрессивной фазы БАР, состоит в том, что он имеет другой механизм
действия в отличие от любого из этих агентов. Точный участок
связывания топирамата неизвестен (смотрите Рисунок 10-19), но,
похоже, он улучшает GABA-трансмиссию и уменьшают
высвобождение глутамата, вмешиваясь в функционирование
натриевых и кальциевых каналов, но по-другому и на другом сайте,
чем выше указанные антиконвульсанты. Кроме того, топирамат
является слабым ингибитором карбоангидразы. Сейчас он
рассматривается, как аугментатор при лечении биполярного
расстройства. Он предположительно полезен при повышении веса,
бессоннице или беспокойстве, или же, при коморбидности со
злоупотреблением наркотическими веществами, но не обязательно как
СН. Также исследуется его сочетание с фентермином, при лечении
потери веса при ожирении, которое будет обсуждаться в Главе 14.
Г абапентин и прегабалин
Кажется, что эти противосудорожные средства мало или вообще
не действуют, как стабилизаторы настроения, но являются надежными
препаратами при различных болевых состояниях, от нейропатической
боли до фибромиалгии, и ТР; они обсуждаются в более подробно в
Главах 9 и 10, касающихся тревоги и боли. Габапентин и прегабалин
теперь классифицируются как а
2
5-лиганды, поскольку они, как
известно, обладают селективными связывающими свойствами и
высоким сродством к а
2
5-участками вольтажных кальциевых каналов
(VSCC) (смотрите обсуждение в Главе 10 и Рисунки от 10-14 до 10-18).
Предполагается, что блокировка этих VSCC, когда они открыты и
используются, вызывает облегчение приступов, боли и тревоги, но не
вызывает стабилизации настроения. То есть, “зависящая от
использования” блокада VSCC редуцирует высвобождение
нейротрансмиттеров, таких как глутамат в боле- и тревогопроводящих
путях, а также предотвращает судороги, но не влияет на механизм,
https://t.me/med1917
задействованный в биполярных расстройствах, поскольку клинические
испытания этих агентов при биполярных нарушениях показывают
неубедительный эффект стабилизации настроения. Однако многие
биполярные пациенты испытывают хроническую боль, беспокойство и
бессонницу, где габапентин и прегабалин могут быть полезными
аугментаторами эффективных СН, даже если сами не являются
устойчивыми стабилизаторами. Это не удивительно, учитывая
абсолютно иной механизм действия этих соединений в качестве
селективных а
2
5-лигандов кальциевых каналов (Рисунки от 10-14 до
10-18), в сравнении с механизмами проверенных СН таких как
вальпроаты, карбамазепин и ламотриджин действующие на натриевые
каналы (смотрите выше).
Блокаторы кальциевых каналов (L-тип)
Существует несколько других типов кальциевых каналов, а не
только N или P/Q каналы, связанные с секрецией нейротрансмиттеров,
являющихся целью а
2
5-лигандов, и обсуждающихся в Главе 3
(смотрите Рисунки 3-23 и 3-24), но также L-каналы локализованные на
гладких мышцах сосудов, которые подвергаются воздействию
различных антигипертензивных и антиаритмических препаратов
называемых “блокаторами кальциевых каналов”. Каналы L-типа
расположенны на нейронах, где их функция все еще выясняется, и
некоторые анекдотические данные свидетельствуют о том, что
некоторые блокаторы кальциевых каналов, особенно
дигидропиридиновые препараты, могут быть полезны для некоторых
пациентов с биполярным расстройством.
Рилузол
Этот агент обладает противосудорожной активностью в
доклинических моделях, но он был разработан для замедления
прогрессирования латерального амиотрофического склероза (ALS или
болезнь Лу Герига). Теоретически рилузол связывается с VSSC и
тормозит высвобождение глутамата, действуя аналогично
ламотриджину (Рисунок 8-11). Идея заключается в том, что
уменьшение высвобождения глутамата в ALS предотвращает
постулированную экситотоксичность, которая может вызывать гибель
моторных нейронов в ALS. Чрезмерная глутаматергическая
активность может происходить не только при ALS, но также
https://t.me/med1917
встречаться при биполярной депрессии, пусть и не настолько
выражено, чтобы вызвать широкую гибель нейронов.
Из-за предполагаемой активности рилузола направленной на
предотвращение чрезмерного глутаматного релиза, он был
протестирован в ряде случаев гипотетически связанных с избытком
высвобождения глутамата, включая не только биполярную депрессию,
но и лечение резистентной униполярной депрессии и тревожных
расстройств. Он показал некоторые многообещающие первоначальные
результаты в этих исследованиях. Существует большая потребность в
другом агенте, который имеет те же клинические эффекты, что и
ламотриджин. Проблема заключается в том, что препарат довольно
дорог и часто влияет на функцию печени.
Атипичные нейролептики как СН: не только при психотической
мании Когда ААП были одобрены для лечения шизофрении,
неудивительно, что эти агенты будут также работать на ликвидацию
психотических симптомов, связанных с манией, поскольку действия
антагонистов D
2
эффективны при психозах в целом (обсуждается в
Главе 5). Однако было несколько неожиданно, когда эти агенты
оказались эффективными при базовых непсихотических симптомах
мании и в качестве поддерживающей терапии для предотвращения
повторения мании. Эти действия схожи с эффектами лития и
различных противосудорожных средств, которые действуют через
очень разные механизмы. Более интересно, что некоторые ААП
эффективны при биполярной депрессии. Возникает вопрос, как
работают атипичные антипсихотики в качестве стабилизаторов
настроения? Кроме того, является ли это следствием того же
фармакологического механизма, что и нейролептическая активность?
Наконец, редуцируют ли они симптомы мании с помощью тех же
фармакологических механизмов, что и при биполярной депрессии?
Предполагаемый фармакологический механизм ААП при мании и
биполярной депрессии Мы до сих пор не знаем ответа на вопрос о том,
как атипичные антипсихотики работают при мании (Рисунок 5-36). На
самом деле, предполагаемые механизмы действия атипичных
нейролептиков при биполярных расстройствах менее исследованы,
чем их влияние на шизофрению, которые обсуждались в Главе 5.
Действительно, по-прежнему остается загадкой, каким образом само
биполярное расстройство может инициировать, казалось бы,
https://t.me/med1917
противоположные симптомы на разных этапах болезни, а также
сочетать одновременно как маниакальные, так и депрессивные
симптомы. Предположения относительно дисфункциональных циклов
в депрессивной фазе БАР (обсуждаются в Главе 6 и
проиллюстрированы на Рисунке 6-45) сравниваются с различными
нарушениями в как пересекающихся, так и отличительных схемах во
время маниакальной фазы болезни (обсуждаются в Главе 6 и показаны
на Рисунке 6-48). Вместо концепции что активность, которая просто
“слишком низка” при депрессии и “слишком высокая” при мании,
более правдоподобное предположение состоит в дисфункции циклов
при БАР, которые “вышли из тона” и работают хаотично. Согласно
этому понятию, СН имеют возможность “настраивать”
дисфункциональные циклы, повышать эффективность обработки
информации в симптоматических схемах, что уменьшает симптомы
мании или депрессии.
Если это так, то антагонизм или парциальный агонизм Э
2
-
рецепторов типичных и атипичных нейролептиков, могут пояснять
редукцию психотических симптомов мании. А, 5НТ
2А
-
антагонистические и 5HT
1A
-парциальные агонистические свойства
ААП могут объяснить сокращение непсихотических маниакальных и
депрессивных симптомов у отдельных (но не всех) атипичных
антипсихотиков. Это может произойти за счет снижения
глутаматергической гиперактивности с помощью антагонистического
5НТ
2А
-воздействия на чрезмерно активные пирамидальные нейроны
(обсуждается в Главе 5 и отображено на Рисунке 5-15). Что, в свою
очередь уменьшает симптомы, ассоциированные с глутаматной
гиперактивностью, которая может включать как маниакальные, так и
депрессивные симптомы, в зависимости от задействованного цикла.
Антиглутаматергическая активность ААП совпадает с
известными фармакологическими механизмами нескольких известных
противосудорожных средств, которые также являются СН.
Терапевтические преимущества сочетания атипичных антипсихотиков
с проверенными противосудорожными стабилизаторами настроения,
можно пояснить объединением различных механизмов, которые
понижают чрезмерную глутаматную активность.
https://t.me/med1917
Возможные объяснения того, как работают определенные ААП
при редукции симптомов депрессивной фазы БАР, дают нам несколько
других механизмов (обсуждается в Г лаве 5 и отображено на Рисунках
5-36, 5-37, 5-52, 5-60, 5-61). Таким образом, многочисленные
механизмы действия различных атипичных антипсихотиков могут
увеличить высвобождение моноаминовых нейротрансмиттеров
серотонина, дофамина и норэпинефрина, что как известно, имеет
решающее значение в действии антидепрессантов при униполярной
депрессии. Сравнивая один ААП с другим, мы обнаружим, что они
могут иметь потенциально различные свойства. Это объясняет не
только то, почему некоторые атипичные нейролептики проявляют
разные действия при биполярном расстройстве по отношению к
другим, но также то, почему некоторые биполярные пациенты
реагируют на один ААП, но не на другой. Таким образом, все
атипичные антипсихотики используются для лечения шизофрении, и
большинство из них одобрены для использования при мании. При этом
только кветиапин и луразидон могут официально использоваться для
лечения биполярной депрессии. Хотя есть различия в одобрениях и в
использовании НЛ в качестве СН, данные препараты могут в
некоторой степени представлять артефакты коммерческих
соображений и в отсутствие завершения клинических испытаний
некоторых из новых агентов, они могут также отражать различные
портфолио фармакологических эффектов среди тех свойств, которые
могут иметь АД-активность (Рисунок 5-36). Гораздо большее
количество исследований должны быть завершены, прежде чем мы
узнаем причину, по которой ААП могут использоваться при мании или
биполярной депрессии. В это время, данные агенты как класс
предоставляют нам один из самых широких спектров эффективности
при биполярном расстройстве, даже более широкий, чем у
большинства противосудорожных средств и сопоставимых или даже
лучше, чем для лития. Таким образом, все чаще, лечение БАР связано
с двумя или более агентами, а одним из этих агентов, является
атипичный НЛ.
Другие агенты, используемые при биполярном расстройстве
Бензодиазепины
Хотя бензодиазепины официально не одобрены как стабилизаторы
настроения, тем не менее, они являются ценными аугментаторами
https://t.me/med1917
проверенных нормотимиков, особенно в чрезвычайных ситуациях.
Внутримышечное или пероральное введение бензодиазепинов
оказывает немедленный анксиолитический эффект и предоставляет
важное время необходимое для развертывания эффекта СН с более
длительным началом действия. Кроме того, бензодиазепины
представляют большую ценность для пациентов при необходимости
устранения периодической ажитации, бессонницы и зарождающихся
маниакальных симптомов. Квалифицированное нечастое
использование этих агентов может оказывать дополнение
стабилизаторам настроения и предотвратить вспышку более тяжелых
симптомов и, возможно, избежать повторной госпитализации.
Конечно, бензодиазепины следует применять с осторожностью,
особенно это касается пациентов с коморбидным злоупотреблением
наркотическими веществами или хронически для любого пациента.
Механизм действия бензодиазепинов на GÄBÄA-рецепторах более
подробно обсуждается в Главе 9.
Модафинил и армодафинил
Стимилирующие пробуждение агенты модафинил и его активный
энантиомер армодафинил были испытаны при биполярной депрессии с
положительными результатами. Большие многоцентровые испытания
армодафинила в качестве аугментации атипичным антипсихотикам при
биполярной депрессии являются многообещающими. Эти агенты,
иногда классифицируются как стимуляторы, поскольку блокируют
дофаминовые транспортеры (DÄT), более подробно рассматриваются
в Г лаве 11.
Гормоны и натуральные продукты
Омега-3 жирные кислоты EPÄ (эйкозапентановая кислота) и
DHÄ (докозогексановая кислота), как стабилизаторы настроения, или
как натуральные продукты, могут активировать действия проверенных
СН с малыми, если вообще какими-либо, побочными эффектами. EPÄ
является незаменимой жирной кислотой и может быть
метаболизирована до DHÄ, она является нормальным диетическим
компонентом, содержащимся в рыбе. И EPÄ, и DHÄ обнаружены в
большом количестве в головном мозге, особенно в клеточных
мембранах. Недавние исследования показывают, что омега-3 жирные
кислоты могут ингибировать PKC (протеинкиназу C) подобно
действиям, описанным ранее для вальпроатов и показанным на
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана