Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
мембранные белки, расположенные на периферических проекциях
этих нейронов обнаруживают стимул и генерируют изменение
напряжения на их нейрональных мембранах. Достаточно сильного
стимула, который снижает напряжение на мембране (то есть вызывает
деполяризацию), чтобы активировать вольтажные натриевые каналы
(VSSC) и инициировать потенциал действия, который будет
распространяться вдоль длины аксона до центральных нейрональных
терминалей спинного мозга (Рисунок 10-1). VSSC представлены в
Главе 3 и отображены на Рисунках 3-19 и 3-20. Ноцицептивный
импульсный поток от первичных афферентных нейронов в ЦНС может
быть уменьшен или прекращен, при периферической блокаде VSSC с
помощью местных анестетиков, таких как лидокаин.
Специфические характеристики респонсов первичных
афферентных нейронов определяются конкретными рецепторами и
каналами, экспрессированными этими нейронами на периферии
(Рисунок 10-1). Например, первичные афферентные нейроны, которые
экспрессируют активируемые растяжением ионные каналы
-механочувствительны; те, которые экспрессируют ионный канал
ванилиноидного рецептора 1 (VR1) активируются капсаицином,
острым ингредиентом перца чили, а также жаром вызывающим боль,
что приводит к пекущим ощущениям. Согласно функциональным
свойствам респонса, первичные афферентные нейроны делятся на три
типа: Aß, AS и C-волокно (Рисунок 10-1). Aß-волокна реагируют на
небольшие движения, легкое прикосновение, движение волос и
вибрацию. Периферические терминали C-волокон - это оголенные
нервные окончания, которые активируются только болезненными
механическими, или химическими раздражителями. AS-волокна
расположены где-то между ощущением болезненных механических
раздражителей и подболевых термальных стимулов (Рисунок 10-1).
Ноцицептивный вход и боль могут быть вызваны, таким образом,
активацией первичных афферентных нейронов с помощью
периферических стимулов, например, от вывихнутой лодыжки или от
процесса удаления зуба. НПВП (нестероидные
противовоспалительные препараты) могут уменьшить болевой выход
от этих первичных афферентных нейронов, предположительно
благодаря их периферической активности. Опиоиды также могут
https://t.me/med1917
уменьшить такую боль, исходя из центральной активности, как
объясняется ниже.
Ноцицептивный путь от спинного мозга к головному
Центральные терминали периферических ноцицептивных
нейрональных синапсов в дорсальных рогах спинного мозга
воздействуют на следующие клетки этого пути -нейроны дорсальных
рогов, которые получают данные от многих первичных афферентных
нейронов и затем проецируются на высшие центры (Рисунок 10-3). По
этой причине, их иногда называют также дорсальными роговыми
проекционными нейронами (PN на Рисунках 10-1, 10-2 и 10-3). Таким
образом, нейроны спинного рога являются первыми нейронами
ноцицептивного пути, который полностью расположен внутри ЦНС, и
поэтому они представляют, ключевые участки модуляции
ноцицептивной нейрональной активности. В дорсальных рогах
идентифицировано огромное количество нейротрансмиттеров,
некоторые из которых показаны на Рисунке 10-2. Нейротрансмиттеры
в дорсальных рогах синтезируются не только первичными
афферентными, но и другими нейронами, включая нисходящие
нейроны и различные интернейроны (Рисунок 10-2). Некоторые
нейромедиаторные системы в дорсальных рогах представляют собой
цели обезболивающих препаратов, особенно опиоиды, СИОЗСиН
(ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина) и а
2
5-
лиганды, которые действуют на вольтажные кальциевые каналы
(VSCC). Все нейромедиаторные системы, проявляющие активность на
дорсальных рогах являются потенциальными мишенями новых
агентов избавляющих от боли (Рисунок 10-2) и множество таких
новых агентов в настоящее время находятся на стадии клинических и
доклинических исследований.
Существует несколько классов нейронов дорсальных рогов:
некоторые получают вход непосредственно от первичных сенсорных
нейронов, другие являются интернейронами, остальные представляют
проекцию от спинного мозга в высшие мозговые центры (Рисунок 10-
3). Существует несколько разных участков, на которых эти
проекционные нейроны могут восходить, их можно грубо разделить на
две функции: сенсорный/дискриминационный путь и эмоциональный/
мотивационный путь (Рисунок 10-3).
https://t.me/med1917
На сенсорном/дискриминационном пути дорсальные роговые
нейроны восходят в спиноталамический тракт; тогда, как проекция
таламических нейронов в первичную соматосенсорную кору (Рисунок
10-3). Считается, что этот особый болевой путь передаёт точное
местоположение ноцицептивного стимула и его интенсивность. На
эмоциональном/мотивационном пути, другие нейроны дорсальных
рогов проецируются в ядра ствола мозга, а оттуда к лимбическим
регионам (Рисунок 10-3). Считается, что этот второй болевой путь
передаёт аффективный компонент, опосредуемый ноцицептивными
раздражителями. Только лишь когда эти два аспекта сенсорной
дискриминации и эмоцинальный окрас соединяются вместе в
конечное, субъективное восприятие боли мы можем использовать
слово боль для описания модальности (“ой” на Рисунке 10-3). До этого
момента, мы просто обсуждаем активность нейрональных путей,
которая может быть описана как раздражающая или ноцицептивная
нейрональная активность, но не обязательно как боль.
Нейропатическая боль
Термин нейропатическая боль описывает боль, которая возникает
от повреждения или дисфункции любой части периферической или
центральной нервной системы, тогда как “нормальная” боль (так
называемая ноцицептивная боль, только что обсуждавшаяся в разделе
выше) вызвана активацией ноцицептивных нервных волокон.
Периферические механизмы нейропатической боли
Нормальная трансдукция и проводимость периферических
афферентных нейронов может быть задействована в некоторых
состояниях нейропатической боли для поддержания ноцицептивной
сигнализации в отсутствие соответствующего раздражающего
стимула. Нейрональный ущерб от болезни или травмы может изменять
электрическую активность нейронов, активировать перекрестные
взаимодействия между нейронами и инициировать воспалительные
процессы, с целью вызова периферической сенсибилизации. В этой
главе мы не будем делать акцент на расстройствах связанных с
периферической сенсибилизацией, скорее мы рассмотрим расстройства
центральной сенсибилизации, а также их механизмы.
Центральные механизмы при невропатической боли
В каждой большой точке ретрансляции на болевом пути (Рисунок
10-3), ноцицептивный сигнал восприимчив к модуляции эндогенными
https://t.me/med1917
процессами, что подавляет или усиливает его. Это происходит не
только на периферии в первичных афферентных нейронах, что только
обсуждалось, но и в центральных нейронах дорсальных рогов
спинного мозга, а также в многочисленных регионах мозга. События в
дорсальных рогах спинного мозга лучше изучены, чем в области
ноцицептивных путей головного мозга. Однако обработка боли
головным мозгом может быть ключом к пониманию генерации и
усиления центральной боли при хронических периферических
болевых расстройствах, таких как остеоартрит, боль в пояснице и
диабетическая периферическая нейропатическая боль, а также
болезненных физических симптомов при аффективных и тревожных
расстройствах и фибромиалгии.
“Сегментарная” центральная сенсибилизация - это процесс,
который предположительно инициируется, когда происходят
пластические изменения в дорсальных рогах, классически в таких
условиях, как фантомная боль после ампутации конечностей. В
частности, этот тип нейрональной пластичности в рогах спинного
мозга именуется зависимым от активности или от использования,
потому что он требует постоянной активации болевого пути в
дорсальных рогах. Следствием этого постоянного болевого входа в
конечном итоге вызывает преувеличенные (гипералгезирующие) или
длительные респонсы на любой раздражающий вход - явление, иногда
называемое “ветром” - также как болезненные реакции на обычно
безобидные входы (называемые аллодинией). Фосфорилирование
ключевых рецепторов мембраны и каналов в дорсальных рогах
приводит к повышению синаптической эффективности и, таким
образом, к переключению выключателя, открывающего ворота к
болевому пути и включению центральной сенсибилизации, которая
усиливает или создает восприятие боли, даже если нет болевой
реакции, поступающей с периферии. Врата могут также закрыватся,
согласно концепции классической “теории врат”, чтобы объяснить, как
безобидная стимуляция (например, иглоукалывание, вибрация, трение)
вдали от места травмы может закрыть болевые врата и уменьшить
восприятие боли при травмах.
При сегментарной центральной сенсибилизации определенная
периферическая травма (Рисунок 10-4A) сочетается с центральной
сенсибилизацией сегментов спинного мозга, получающих
https://t.me/med1917
ноцицептивный вход из поврежденной области (Рисунок 10-4В).
Синдромы сегментарной центральной сенсибилизации, таким образом,
представляют “смешанные” состояния, где активация центральных
сегментных изменений (Рисунок 10-4B) добавляется к
периферическим травмам, таким как боль в пояснице, диабетическая
периферическая нейропатическая боль и болезненые кожные
высыпания опоясывающего герпеса (опоясывающего лишая) (Рисунок
10-4А).
Высказывается гипотеза о “суперсегментарной” центральной
сенсибилизации, которая связанна с пластическими изменениями,
которые происходят в головном мозге на ноцицептивном пути,
особенно в таламусе и коре при наличии конкретных периферических
причин (Рисунок 10-5А) или даже в отсутствии идентифицируемых
пусковых событий (Рисунок 10-5B). В случае периферически
активированной супрасегментарной центральной сенсибилизации,
мозг решает не только сохранить процесс, но словно “учится” из
своего опыта боли, усиливает его и делает постоянным. В случае боли,
которая возникает центрально без периферического входа, мозг как
будто узнает, как спонтанно активировать болевые пути. Прерывание
этого процесса сенсибилизации болевых путей мозга и принуждение
ЦНС “забыть” эти молекулярные воспоминания, может быть одной из
величайших терапевтических возможностей современной
психофармакологии. Не только потому, что это может представлять
терапевтическую стратегию при различных хронических
нейропатических болевых состояний, как обсуждалось здесь, но также
и потому, что это может представлять жизненный подход к лечению
гипотетических молекулярных изменений, которые могут лежать в
основе прогрессирования болезни в большое разнообразие
расстройств, от шизофрении к ТР и аффективным расстройствам, а
также к наркотической зависимости. Условия, предположительно
вызванные супрасегментарной центральной сенсибилизацией,
возникающие в мозге без периферической боли включают
фибромиалгию, синдром хронической боли и болезненные физические
симптомы депрессии и ТР, особенно ПТСР (Рисунок 10-5В).
Спектр аффективных и тревожных расстройств с болевыми
нарушениями Большая группа пересекающихся расстройств может
иметь болезненные эмоциональные симптомы, болезненные
https://t.me/med1917
физические симптомы или же то и другое одновременно (Рисунок 10-
6). Боль в отсутствии эмоциональных симптомов уже давно
рассматривается как неврологическое расстройство, а при их наличии
как психическое расстройство. Однако теперь становится ясно, что
боль является симптомом, который может соответствовать
неэффективной обработке информации в рамках болевых циклов и во
многом считается одним и тем же симптомом с теми же подходами к
лечению, будь то одна или как часть любого количества синдромов
(Рисунок 10-6). Таким образом, боль (Рисунок 10-6, справа) может
проявляться не только сама по себе, но также одновременно с
эмоциональными симптомами, проявляющимися в депрессивном
настроении и тревоге (Рисунок 10-6, слева), и с физическими
симптомами в виде усталости, бессонницы и проблемами с
концентраций внимания (Рисунок 10-6, в середине). Независимо от
того, возникает ли боль сама по себе или с дополнительными
сопутствующими эмоциональными или физическими симптомами или
же при наличии полного синдрома психиатрического расстройства,
такого как депрессивное расстройство, генерализированное тревожное
расстройство или ПТСР (Рисунок 10-6, слева), ее нужно лечить - и
лечение - подобное по всему спектру (Рисунок 10-6), а именно
СИОЗСиН и а
2
5-лиганды, как будет объяснено ниже.
Фибромиалгия
Фибромиалгия стала диагностируемым (Таблица 10-2) и
поддающимся лечению синдромом с болезненностью, но без
структурной патологии мышц, связок или суставов. Фибромиалгия
признана хроническим обширным болевым синдромом, связанным с
усталостью, нарушениями сна и болью в 11 или более из 18 указанных
“триггерных точек”, где связки, сухожилия и мышцы крепятся к
костям (Рисунок 10-7). Это второй из наиболее распространенных
диагнозов в клиниках ревматологии, он затрагивает 2-4% населения.
Хотя симптомы фибромиалгии являются хроническими и
изнуряющими, они не всегда прогрессируют. Нет известных причин и
патологии, идентифицируемой в мышцах или суставах. Этот синдром
может быть деконструирован на составляющие его симптомы (Рисунок
10-8), которые соотносятся с гипотетическими неисправностями
мозговых циклов (Рисунок 10-9). Некоторые исследования
https://t.me/med1917
показывают, что 75-90% идентифицированных пациентов
представляют женщины, особенно европеоидной расы.
Уменьшение серого вещества при хроническом болевом
синдроме?
Некоторые очень тревожные предварительные репорты
показывают, что хроническая боль может даже “сжимать мозг” в
DLPFC (дорсолатеральной префронтальной коре) (Рисунок 10-10) и
тем самым способствовать когнитивной дисфункции при некоторых
болевых состояниях, таких как фибромиалгия (Рисунок 10-8) и боли в
пояснице. Атрофия мозга в отношении стрессорных и тревожных
расстройств обсуждается в Г лаве 6 и показана на Рисунке 6-39. Это не
удивительно, поскольку стрессорные состояния, которые вызывают
боль, как и боль, которая вызывает дистресс, все вовлечены в
процессы атрофии мозга и/или когнитивной дисфункции при
фибромиалгии и других хронических болевых состояниях. Например,
хроническая боль в пояснице как сообщалось, также связанна со
снижением плотности серого вещества в префронтальной и
таламической областях (Рисунок 10-10). Некоторые эксперты
предположили, что при фибромиалгии и других хронические
нейропатических болевых синдромах, постоянное восприятие боли
может привести к чрезмерному задействованию нейронов DLPFC,
экситотоксической гибели клеток в этой области головного мозга, и
редукции кортикоталамического “тормоза” на ноцицептивных путях.
Такой результат может привести не только к увеличению восприятия
боли, но и к уменьшению исполнительного функционирования, иногда
именуемое “фибро-туманом” при фибромиалгии. В Главе 6 мы
обсудили, как связанные со стрессом ГГН (гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковые) аномалии регуляции CRH-ACTH-кортизола могут
быть связаны с атрофией гиппокампа (смотрите Рисунок 6-39),
возможно также соотносятся с редукцией доступности факторов роста
(Рисунки 6-37 и 6-38). Изменения факторов роста могут быть связаны
с отчетами о сокращении объема серого вещества при хронических
болевых синдромах (фибромиалгия и боль в пояснице), но в других
областях мозга (DLPFC, темпоральная кора, и таламус: Рисунок 10-
10), нежели относительно депрессии (Рисунок 6-39B). Плотность
серого вещества может на самом деле быть увеличена в других
областях мозга при хронической боли.
https://t.me/med1917
Хотя это и предварительные данные, представляется возможным,
что структурные последствия супрасегментарной центральной
сенсибилизации (Рисунок 10-10), отличаются от тех, которые
происходят при депрессии и стрессе (Рисунок 6-39). Аномальная
обработка боли, преувеличенные болевые респонсы, и непрерывная
боль могут гипотетически быть связанными с нарушениями цикла
DLPFC и его дофаминовой регуляции. Это дает потенциальное
объяснение относительно причины когнитивных нарушений при
хронической боли, особенно так называемого “фибро-тумана”
(Рисунок 10-8). Таламические аномалии может быть гипотетически
связаны с проблемами со сном и невосстанавливающим сном, которые
наблюдаются при хронических болевых синдромах (Рисунок 10-8).
Таким образом, синдром хронической боли также вызывает такие
проблемы, как усталость, нарушения умственной концентрации и сна,
а также депрессию и тревогу (Рисунок 10-8). Структурные аномалии
мозга, связанные с неэффективной обработкой информации в областях
мозга, которые опосредуют эти явления (Рисунок 10-9) могут
объяснить, почему эти различные симптомы (Рисунок 108) часто
ассоциируются с хроническими болевыми синдромами.
Нисходящие спинальные синапсы в дорсальных рогах и лечение
хронической боли Периакведуктальное серое вещество (PAG) является
местом происхождения, и регулирования значительной части
нисходящего торможения, что проецируется на спинной мозг к
дорсальным рогам (Рисунок 10-2). Периакведуктальное серое
вещество в отношении его связей с миндалиной и моторной
составляющей реакции страха обсуждается в Главе 9 и показано на
Рисунке 9-9. Это вещество также объединяет ноцицептивные пути и
лимбические структуры, такие как миндалина и лимбическая кора, и
отправляет результаты к ядрам ствола мозга и
ростровентромедиальному мозгу, с целью управления нисходящими
тормозными путями. Некоторые из этих нисходящих путей
высвобождают эндорфины, которые действуют преимущественно
через пресинаптические ^-опиоидные рецепторы для ингибирования
нейропередачи от ноцицептивных первичных афферентных нейронов
(Рисунок 10-2). Спинальные ^-опиоидные рецепторы являются одной
из мишеней для опиоидных анальгетиков; так называемые ^-
опиоидные рецепторы в периакведуктальном сером веществе (Рисунок
https://t.me/med1917
1011). Интересно, что Aß-волокна (Рисунок 10-1) не экспрессируют ^-
опиоидные рецепторы, это может объяснять, почему опиоидные
анальгетики сохраняют нормальный сенсорный вход. Энкефалины,
которые действуют и через 5-опиоидные рецепторы, также являются
антиноцицептивными, тогда как динорфины, действующие на к-
рецепторы, могут быть либо анти-, либо проноцицептивными.
Интересно также, что опиоиды в целом не только не более эффективны
при хронической нейропатической боли чем СИОЗСиН или а
2
5-
лиганды, но во многих случаях, например, при фибромиалгии, не
доказали свою эффективность вообще.
Два других важных нисходящих тормозных пути также показаны
на Рисунке 10-2. Один нисходящий норадреналинергический путь
(NE) (Рисунок 10-12), который относится к голубому пятну (LC), а
особенно к норадренергическим клеточным телам в нижней
(каудальной) части нейротрансмиттерных центров ствола мозга
(латеральная тегментальная норадреналинергическая клеточная
система) (Рисунок 6-32). Другим важным путем является нисходящий
спинальный серотонинергический (5HT) путь (Рисунок 10-13),
который возникает в ядре ростровентромедиального мозга и особенно
в нижних (каудальных) серотониновых ядрах (большое ядро шва,
бледное ядро шва и темное ядро шва) (Рисунок 6-33). Нисходящие
норадренергические нейроны напрямую ингибируют высвобождение
нейротрансмиттера от первичных афферентных нейронов через
ингибирующие а
2
-адренергические рецепторы (Рисунок 10-2). Это
объясняет, почему а
2
-агонисты прямого действия, такие как клонидин
могут быть полезны для облегчения боли у некоторых пациентов.
Серотонин ингибирует первичные афферентные терминали через
постсинаптические 5НТ
1В/0
-рецепторы (Рисунок 10-2). Эти
ингибирующие рецепторы связаны с G-протеином, и косвенно влияют
на ионные каналы с целью гиперполяризации нервных выводов и
ингибирования ноцицептивного высвобождения нейротрансмиттера.
Однако серотонин также является крупным медиатором на
нисходящих содействующих путях к спинному мозгу. Серотонин
выпущенный на некоторые первичные афферентные нейронные
терминали в определенных областях спинного рога действует
преимущественно через возбуждающие 5НТ
3
-рецепторы для усиления
https://t.me/med1917
медиаторного высвобождения из этих первичных афферентных
нейронов (Рисунок 10-2). Комбинация тормозной и содействующей
серотониновой активности могут объяснить, почему СИОЗС, с
действиями, которые увеличивают только уровень серотонина, не
всегда полезны при лечении боли, тогда как СИОЗСиН, с действиями
одновременно на серотонин и норадреналин, имеют доказанную
эффективность при различных состояниях нейропатической боли,
включая диабетическую периферическую нейропатию и
фибромиалгию.
Нисходящее торможение, главным образом через серотониновые
и норадреналиновые пути, как правило, активно в состоянии отдыха и,
как полагают, действует на физиологическом уровне, с целью
маскировки восприятия нерелевантного ноцицептивного входа
(например, от системы пищеварения, движения суставов и так далее:
Рисунки 10-12А и 10-13A). Одна из гипотез о том, почему пациенты с
депрессией, фибромиалгией или же связанными с ними хроническими
болевыми расстройствами воспринимают боль, когда нет очевидных
признаков периферической травмы, является то, что нисходящее
торможение может не действовать должным образом, с целью
маскировки нерелевантного ноцицептивного входа. Это приводит к
восприятию стимулов, которые на самом деле является нормальными
или же обычно игнорируются (Рисунок 10-12В и 10-13В). Если же это
нисходящее моноаминергическое торможение, усиленное с помощью
СИОЗСиН, подавляет нерелевантные ноцицептивные входы от
суставов, мышц и спины при фибромиалгии и депрессии, а также от
системы пищеварения и желудочно-кишечного тракта при синдроме
раздраженного кишечника, они игнорируются и, следовательно, не
воспринимаются более как болезненные (Рисунок 10-12C и 10-13C).
СИОЗСиН включая дулоксетин, милнаципран, венлафаксин,
десвенлафаксин и некоторые ТЦА подробно обсуждаются в Главе 7.
Нисходящее торможение также активируется во время тяжелой
травмы при поступлении ноцицептивного входа и при опасных
“конфликтных” ситуациях через лимбические структуры, вызывая
высвобождение эндогенных опиоидных пептидов (Рисунок 10-11В),
серотонина (Рисунок 10-13А) и норадреналина (Рисунок 10-12А). Во
время этого происходит не только редукция высвобождения
ноцицептивных нейротрансмиттеров в дорсальных рогах (Рисунок 10-
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана