Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Наследственные болезни. Полный справочник
.pdf
СИНДРОМ ИМЕРСЛУНД—ГРЕСБЕКА
Это редкая наследственная форма анемии с нормальным
или почти нормальным образованием желудочного сока, нормальным содержанием в желудке внутреннего фактора Кастла,
нарушением всасывания витамина В12 без нарушения всасывания других веществ. Кроме того, в большинстве случаев данный
тип анемии сопровождается появлением белка в моче (протеинурия). В настоящее время описано более 100 случаев данного синдрома. Болезнь передается по аутосомно-рецессивному
типу наследования. При этом болеют дети обоего пола. Чаще
всего синдром Имерслунд—Гресбека проявляется в возрасте до
двух лет, хотя иногда и значительно позже. Признаки болезни
и все изменения со стороны крови — такие же, как и при других формах витамин В12-дефицитной анемии. Имеется лишь
один дополнительный симптом — белок в моче без каких-либо
других изменений.
Всасывание витамина В12 резко нарушено, хотя активность
внутреннего фактора Кастла в желудочном соке остается нормальной. Прибавление желудочного сока здорового человека
и концентрата внутреннего фактора не приводит к нормализации всасывания витамина. Нарушение всасывания витамина В12 может быть связано с изменением структуры рецептора
в тонкой кишке, который присоединяет комплекс витамина В12
с внутренним фактором. Также нарушение всасывания витамина В12 может быть связано с нарушением процесса его прохождения через клетки слизистой оболочки тонкой кишки.
Лечение этой формы анемии не отличается от лечения других форм витамин В12-дефицитной анемии.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Наследственный микросфероцитоз
Наследственный микросфероцитоз, известный под названием болезни Минковского — Шоффара, передается по
ауто сомно-доминантному типу наследования. При этом виде
анемии происходит изменение формы и укорочение продол-
364
жительности жизни эритроцитов. При этом эритроциты приобретают вид микросфероцитов. Заболевание описано более
100 лет назад. В конце XIX в. установлен тип наследования
болезни. Болезнь широко распространена в различных странах
Европы с частотой 1 случай на 5000 населения. Значительно
реже болезнь встречается в Японии и странах Африки. В большинстве случаев у одного из родителей удается обнаружить
микросфероцитоз. Иногда у ребенка заболевание протекает
тяжело, а у отца или матери болезнь выявляется лишь после
исследования мазка крови. Однако у родителей 20—25% детей
с микросфероцитозом самый тщательный анализ не выявляет
никаких признаков заболевания.
В основе нарушений при микросфероцитозе лежит дефект
структуры мембраны эритроцитов (красных кровяных клеток).
Установлено, что у мышей с наследственным микросфероцитозом отсутствует особый белок мембраны эритроцитов — спектрин. Изменения в структуре данного белка приводят к повышению проницаемости мембраны красных кровяных клеток
и избыточному поступлению в эритроциты ионов натрия.
Ионы натрия, в свою очередь, являются осмотически активными, т. е. «тянут» за собой воду. Это приводит к избыточному
ее накоплению внутри эритроцитов. Сферическая форма эритроцитов и особенности структуры белка спектрина нарушают
способность эритроцитов деформироваться в узких участках
кровотока, например в мелких капиллярах селезенки.
Способность селезенки разрушать эритроциты связана со
своеобразием селезеночного кровообращения. При прохождении через узкие капилляры селезенки патологически измененные эритроциты не могут деформироваться. Это ведет к замедленному их продвижению и застою в селезеночных связках.
В конечном итоге каждый эритроцит проходит через узкий капилляр, но при этом может потерять часть своей поверхности.
При микросфероцитозе утрата части оболочки и поверхности
клетки приводит к постепенному уменьшению эритроцита.
Для разрушения необходимо, чтобы эритроцит вновь попал
в узкий капилляр селезенки. Несколько таких оборотов приводят эритроцит к гибели.
Как и при многих других формах наследственной гемолитической анемии, при микросфероцитозе происходит распад эритроцитов. Это обусловливает появление характерных
признаков болезни: желтуха, увеличение размеров селезен-
365
ки, выраженная в той или иной степени анемия, склонность
к образованию камней в желчном пузыре, морфологические
изменения эритроцитов, ретикулоцитоз (увеличение в крови
количества ретикулоцитов, являющихся молодыми, еще незрелыми формами эритроцитов, усиленное образование которых
происходит в красном костном мозге при быстрой и обильной
гибели эритроцитов для восстановления их количества в крови — механизм компенсации избыточной потери красных кровяных клеток).
Наиболее тяжелые формы микросфероцитоза проявляются в подростковом периоде или у взрослых, а у детей его находят тогда, когда обследуют семьи. Если болезнь с детства
имеет выраженные проявления, то могут возникать различные
деформации скелета, особенно черепа. У людей с данным заболеванием можно заметить башенный квадратный череп,
уменьшенные размеры глаз, высокое небо, изменяется расположение зубов. У некоторых людей укорочены мизинцы. Эти
признаки наблюдаются и при других формах наследственных
гемолитических анемий.
Увеличение селезенки (от незначительного до выраженного) очень характерно для микросфероцитоза. В большинстве
случаев неосложненный микросфероцитоз не приводит к увеличению печени. У подавляющего большинства лиц, страдающих данным заболеванием, появляются боли в правом подреберье, что связано с образованием камней в желчном пузыре
и желчевыводящих путях. Это одно их самых частых осложнений микросфероцитоза. Образование камней связано с высоким содержанием билирубина в желчи. Камни чаще билирубиновые, но встречаются и смешанные, в которых содержится
холестерин. Сравнительно редкое осложнение микросфероцитоза — трофические язвы голени.
Выраженность анемии при микросфероцитозе различная,
хотя в большинстве случаев она небольшая. Содержание гемоглобина обычно составляет 90—100 г/л, в период обострения
снижается до 40—50 г/л, особенно у маленьких детей. Гемолитические кризы при микросфероцитозе чаще всего провоцируются инфекционным заболеванием. В мазках крови при осмотре их под электронным микроскопом определяют характерные
формы эритроцитов — сфероциты. Содержание ретикулоцитов (молодых форм эритроцитов) при микросфероцитозе может быть различным, в зависимости от тяжести заболевания,
366
времени обследования, и обычно не превышает 10%. Однако
бывают случаи, когда количество ретикулоцитов повышается
до 50—60% (после обострения заболевания).
Уровень билирубина в крови при микросфероцитозе зависит от тяжести заболевания и периода обследования. Вне обострений содержание билирубина может быть в пределах нормы,
в период обострения сильно повышается.
Многим людям с микросфероцитозом долго ставят диагноз хронического гепатита или даже цирроза печени, а анемию считают следствием этих заболеваний. Во всех случаях
желтуха с увеличением селезенки требует проведения тщательного обследования больного, независимо от уровня гемоглобина.
Лечение. Основным методом лечения микросфероцитоза является удаление селезенки. При микросфероцитозе резко укорочена продолжительность жизни эритроцитов. Разрушение
этих клеток крови происходит преимущественно в селезенке.
Показанием к удалению селезенки при микросфероцитозе являются постоянная или возникающая в виде обострений анемия, значительное увеличение уровня билирубина в сыворотке
крови даже без анемии, появление болей в правом подреберье,
отставание детей в развитии. После удаления селезенки практически у всех лиц, страдающих микросфероцитозом, нормализуются общее состояние и уровень гемоглобина в крови.
Уровень билирубина и содержание молодых форм эритроцитов
значительно снижаются.
Наиболее серьезными, хотя и редкими осложнениями послеоперационного периода, не связанными с техникой операции, являются тромбозы легочных и кишечных кровеносных
сосудов. Повышение содержания тромбоцитов (белых кровяных телец) в послеоперационном периоде выше 700—800 × 109/л
требует приема препаратов, способных уменьшать «склеивание» тромбоцитов, что приводит к закупорке сосудов (например, курантил). Целесообразным также является использование такого препарата, как гепарин в виде инъекций в кожу
живота. Данный препарат также препятствует свертыванию
крови и образованию тромбов, закрывающих просвет кровеносных сосудов.
При выявлении микросфероцитоза у беременных при умеренной анемии и спокойном течении болезни беременность
можно сохранить и не прибегать к кесареву сечению. В даль-
367
нейшем у таких женщин, если имеется необходимость, проводится удаление селезенки.
Прогноз для жизни всегда хороший при своевременном
удалении селезенки.
Наследственный эллиптоцитоз
Наследственный эллиптоцитоз (овалоцитоз) — передающаяся по аутосомно-доминантному типу наследования аномалия
эритроцитов, связанная с нарушением строения их мембраны.
У большинства носителей мутантного гена аномалия не дает
никаких проявлений, но у части лиц сопровождается гемолитической анемией с распадом эритроцитов преимущественно
в селезенке.
Овальные либо эллипсообразные эритроциты в норме выявляются у птиц, рептилий, верблюдов и лам. У здоровых людей содержание овальных эритроцитов может достигать 10%.
В случае наследственного эллиптоцитоза неправильной формы эритроциты составляют 25—75%.
Какие-либо проявления в большинстве случаев отсутствуют.
Заболевание выявляется при случайном анализе крови. Самое
тщательное обследование этих людей не показывает никаких
признаков повышенного разрушения эритроцитов. Признаки
эллиптоцитарной гемолитической анемии практически не отличаются от проявлений микросфероцитоза. Часто увеличена
селезенка, так как в ней происходит преимущественное разрушение эритроцитов. Анемия может иметь различную степень
тяжести, также происходит увеличение содержания молодых
форм эритроцитов (в качестве компенсации их недостатка
в крови) и билирубина.
Лечение: при эллиптоцитарной гемолитической анемии
удаление селезенки приводит к таким же эффектам, как и при
микросфероцитозе.
Наследственный стоматоцитоз
Наследственный стоматоцитоз — заболевание, которое
передается по аутосомно-доминантному типу наследования.
Данная болезнь связана с дефектом структурных белков мембраны эритроцитов, что сопровождается у некоторых людей
развитием анемии с преимущественным разрушением эритроцитов селезенкой и характерной формой этих клеток крови. Эта форма наследственной гемолитической анемии была
впервые описана в 1961 г. У матери и дочери были увеличены
селезенки, резко понижена продолжительность жизни эритро-
368
цитов. Удаление селезенки в этом случае положительного эффекта не дало. Большая часть эритроцитов у дочери и матери
имела своеобразную форму: в центре эритроцита располагался
неокрашенный участок, ограниченный двумя изогнутыми линиями, соединенными по бокам. Внешне такие клетки крови
напоминали форму рта, и авторы назвали такие эритроциты
стоматоцитами (от лат. stomat — «рот»). Анемия у обеих женщин была довольно выраженной. Содержание гемоглобина
составляло 70—90 г/л, а в период обострения снижалось до
30—50 г/л.
Клинических проявлений аномалия не дает у большинства носителей мутантного гена. У лиц с развитием гемолитической анемии все проявления заболевания напоминают таковые при микросфероцитозе (повышение билирубина, увеличение селезенки).
Повышено содержание молодых форм эритроцитов. Уровень
гемоглобина вне обострения составляет 80—100 г/л, а в период
обострения он нередко резко падает и повышается уровень билирубина. Так же, как и при микросфероцитозе, есть склонность
к образованию камней. Имеются изменения скелета.
Выявление наследственного стоматоцитоза основывается
на обнаружении стоматоцитов в мазке крови. При выявлении
аномалии еще несколько раз берут кровь для исследования,
чтобы убедиться в отсутствии ошибки.
Лечения не требуется, если стоматоцитоз протекает без каких-либо проявлений. При тяжелых обострениях, с постоянно низким уровнем гемоглобина, при выраженной желтухе,
склонности к образованию камней проводится удаление селезенки. Состояние после такой операции значительно улучшается, у большинства лиц повышается уровень гемоглобина,
однако признаки повышенного разрушения эритроцитов чаще
всего остаются.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ,
СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ АКТИВНОСТИ
ФЕРМЕНТОВ ЭРИТРОЦИТОВ
В начале 40-х гг. XX в. появились отдельные описания случаев наследственной гемолитической анемии без основного,
369
как считали в тот период, ее признака — появления микросфероцитов (см. выше). Такие гемолитические анемии получили
название несфероцитарных. Основными их признаками считали отсутствие изменения форм эритроцита, некоторую тенденцию к увеличению диаметра эритроцита, неэффективность
или неполный эффект от удаления селезенки, аутосомно-рецессивный тип наследования. В дальнейшем было установлено, что значительная часть так называемых наследственных
несфероцитарных гемолитических анемий связана с разнообразными нарушениями ферментов эритроцитов.
В результате недостаточной активности ферментов эритроцитов нарушается выработка энергии, необходимой для нормального функционирования эритроцитов, что в свою очередь укорачивает продолжительность их жизни или приводит к недостаточной
способности красных клеток крови противостоять воздействию
окислителей. Это вызывает окисление гемоглобина и быструю
гибель эритроцитов. Причиной повышенного разрушения эритроцитов может быть и нарушение активности ферментов, участвующих в обмене АТФ (молекула, при расщеплении которой вырабатывается энергия, необходимая для жизнедеятельности всех
органов и тканей человеческого организма).
Проявления гемолитической анемии при дефиците ферментов эритроцитов могут быть различными — от тяжелых до
бессимптомных форм болезни. В большинстве случаев по возникающим проявлениям один ферментный дефицит невозможно отличить от другого. В большинстве случаев отмечается
нетяжелая гемолитическая анемия с постоянным снижением
гемоглобина до 90—110 г/л и периодическими обострениями
при инфекции или беременности. У некоторых лиц содержание гемоглобина может не снижаться, и болезнь проявляется
лишь небольшим желтушным окрашиванием глаз. Значительно реже при таком виде анемий бывает выраженная желтуха.
Практически во всех случаях на осмотре выявляют увеличение размеров селезенки, у некоторых лиц очень значительное.
У некоторых может увеличиваться печень.
Описаны сочетания дефицита активности ферментов эритроцитов с другими наследственными заболеваниями. Возможно сочетание с поражением мышечной, а в некоторых случаях и тяжелым поражением нервной системы.
Показатели крови при данном виде анемии могут различаться, в зависимости от тяжести болезни. Содержание гемо-
370
глобина и эритроцитов может быть нормальным, но возможна
и выраженная анемия, когда уровень гемоглобина составляет
всего лишь 40—60 г/л. Количество лейкоцитов и тромбоцитов
остается в пределах нормы. СОЭ также обычно нормальна.
Для всех форм гемолитической анемии с постоянным разрушением эритроцитов характерно раздражение костного мозга,
что проявляется компенсаторным увеличением количества незрелых форм эритроцитов (ретикулоцитов), которые выходят
из костного мозга в кровоток.
Лечение назначают лишь тогда, когда этого требуют проявления гемолитической анемии. Переливания крови требуются
только при тяжелых обострениях заболевания с признаками
нарушения кровообращения. Удаление селезенки дает определенный, хотя и неполный, эффект.
Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов
Дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
(Г-6-ФД) — наиболее распространенная наследственная аномалия эритроцитов, приводящая к гемолитическим кризам
(обострение в результате интенсивного разрушения эритроцитов), связанная с приемом ряда лекарств. Вне криза (обострения) самочувствие и состояние человека с данным заболеванием полностью компенсировано. Известно, что ряд лекарств,
прежде всего противомалярийные средства, могут вызывать
у некоторых лиц острую гемолитическую анемию. Непереносимость лекарств нередко наблюдается у членов одной
семьи. Установлено, что после гемолитического криза у людей в эритроцитах появляются крупные включения, которые
носят название телец Гейнца. После помещения эритроцитов
лиц, перенесших острый гемолитический криз, обусловленный приемом какого-либо лекарства, в пробирку с веществом
ацетилфенилгидразин, в эритроцитах появляется много телец Гейн ца (намного больше, чем у здоровых людей). Первое
описание дефицита активности фермента Г-6-ФД относится
к 1956 г. Низкая активность фермента была обнаружена у лиц,
принимавших с профилактической целью противомалярийный
препарат примахин. При этом развивался острый гемолитический криз. Независимо от этих исследований, другой ученый
в 1957 г. обнаружил дефицит этого же фермента в эритроцитах
молодого человека из Ирана, у которого периодически бывали
гемолитические кризы без приема каких-либо лекарств.
371
Передается дефицит активности этого фермента всегда сцепленно с Х-хромосомой. Сцепленность мутантного
гена с полом дает значительное преобладание мужчин среди
лиц с данным заболеванием. Она проявляется у мужчин, унаследовавших данную патологию от матери с ее Х-хромосомой, у женщин, унаследовавших болезнь от обоих родителей,
и у части женщин, унаследовавших заболевание от одного из
родителей.
Наиболее часто дефицит Г-6-ФД встречается в странах Европы, находящихся на побережье Средиземного моря — в Греции, в Италии. Широко распространен дефицит активности
фермента в некоторых странах Латинской Америки и Африки.
В нашей стране дефицит активности Г-6-ФД распространен
неравномерно. Высокая концентрация патологического гена
обнаружена в Азербайджане, среди различных народно стей
Дагестана, в Узбекистане, в Армении и в Грузии. Возможно,
высокому накоплению аномального гена в данных населенных
пунктах способствует сохранившийся до наших дней обычай
родственных браков. Это приводит к накоплению в популяции женщин с двумя мутантными Х-хромосомами, у которых
распад эритроцитов после приема лекарств проявляется тяжелее, чем у носительниц одной мутантной Х-хромосомы. Кроме
того, увеличивается вероятность рождения мужчин с мутант
ной Х-хромосомой. Этому также способствовало большое
распространение в прошлом в этих местах тропической малярии. Существует гипотеза, что дефицит Г-6-ФД дает некоторые преимущества в борьбе с тропической малярией, и лица,
имеющие такой дефицит, реже умирали от этого заболевания.
В пользу данной гипотезы говорит неодинаковое распространение паразита среди эритроцитов гетерозиготной женщины:
в нормальных клетках паразитов намного больше, чем в патологически измененных.
Первый этап обмена лекарственного препарата в организме
заключается в его переходе в активную форму, которая может
вызвать изменения в структуре мембраны эритроцита. Активная форма лекарства вступает во взаимодействие с гемоглобином. При этом образуется некоторое количество перекиси
водорода. У здоровых людей острый гемолитический криз развивается при введении значительного количества лекарства
(токсическая доза). Криз может возникнуть тогда, когда системы восстановления не в состоянии справиться с избытком
372
перекиси водорода, образующейся в эритроцитах. При этом
в красных клетках крови появляются тельца Гейнца. Селезенка освобождает эритроциты от этих телец, при этом теряется
часть поверхности эритроцитов, что приводит к их преждевременной гибели.
Эксперты Всемирной организации здравоохранения подразделяют варианты дефицита фермента Г-6-ФД на 4 класса
в соответствии с возникающими проявлениями и уровнем активности фермента в эритроцитах.
1-й класс — варианты, которые сопровождаются хронической гемолитической анемией.
2-й класс — варианты с уровнем активности фермента
в эритроцитах 0—10% от нормы, носительство которых обусловливает отсутствие гемолитической анемии вне обострения,
а обострения связаны с приемом лекарств или употреблением
в пищу конских бобов.
3-й класс — варианты с уровнем активности фермента
в эритроцитах 10—60% от нормы, при которых могут быть легкие признаки гемолитической анемии, связанные с приемом
лекарств.
4-й класс — варианты с нормальным или близким к норме
уровнем активности фермента без каких-либо проявлений.
Гемолитическая анемия при рождении ребенка бывает при
дефиците фермента Г-6-ФД как 1-го, так и 2-го класса. Активность Г-6-ФД в эритроцитах не всегда соответствует тяжести
возникающих проявлений болезни. При многих вариантах
1-го класса определяется 20—30%-ная активность фермента,
а при нулевой активности у некоторых носителей не наблюдается никаких проявлений болезни. Это связано, во-первых,
со свойствами самих мутантных ферментов, а во-вторых, со
скоростью обезвреживания лекарств в печени.
Чаще всего дефицит активности фермента Г-6-ФД не дает
никаких проявлений без провокации. В большинстве случаев
гемолитические кризы начинаются после приема некоторых
лекарств, в первую очередь сульфаниламидных препаратов
(норсульфазол, стрептоцид, сульфадиметоксин, альбуцид натрий, этазол, бисептол), противомалярийных средств (примахин, хинин, акрихин), нитрофурановых производных (фуразалидон, фурадонин, фурагин, 5-НОК, неграм, невиграмон),
препаратов для лечения туберкулеза (тубазид, фтивазид),
противоглистного препарата ниридазола (амбилхар). При де-
373
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]