Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Наследственные болезни. Полный справочник
.pdf
кортикостероидов. Иногда в качестве синонима врожденной
дисфункции коры надпочечников используют термин «адреногенитальный синдром». Данное утверждение является не вполне правильным, так как адреногенитальный синдром обозначает патологическое изменение наружных половых органов
из-за нарушения выработки надпочечниковых гормонов, что
может происходить и при других состояниях, например при
некоторых опухолях.
Сущностью термина «дисфункция» применительно к коре
надпочечников является угнетение выработки только кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других гормонов этого органа. В соответствии с дефектом того или
иного фермента, принимающего участие в образовании гормонов надпочечников (стероидогенез), в настоящее время описано 5 основных типов врожденной дисфункции коры надпочечников. Кроме того, по наличию или отсутствию увеличения
образования мужских половых гормонов (надпочечниковых
андрогенов) врожденную дисфункцию коры надпочечников
подразделяют на: врожденную дисфункцию с увеличенным образованием андрогенов и врожденную дисфункцию коры надпочечников без увеличения образования андрогенов (мужских
половых гормонов).
В результате воздействия избытка надпочечниковых андрогенов, которое начинается уже на ранних стадиях развития
плода, у новорожденных девочек имеется интерсексуальное
строение наружных гениталий. Такое состояние носит название женского псевдогермафродитизма. Выраженность изменений варьирует от простой гипертрофии клитора до полной
маскулинизации гениталий, т. е. их изменения по мужскому
типу. При этом клитор становится пенисообразным, а отверстие мочеиспускательного канала перемещается на его головку. Строение внутренних гениталий у плодов с женским генотипом при врожденной дисфункции коры надпочечников
всегда нормальное. У генотипических мальчиков с вирильной
и сольтеряющей формами дефицита фермента стероидогенеза
отмечается увеличение размеров пениса и потемнение мошонки за счет отложения большого количества пигмента.
При отсутствии лечения после рождения ребенка происходит быстрое появление мужских черт под влиянием мужских
гормонов. Быстро закрываются зоны роста костей, в результате чего у взрослых, как правило, отмечается низкорослость.
464
Указанные изменения обозначаются как ускоренный псевдопубертат. У девочек при отсутствии лечения определяется первичная аменорея (отсутствие менструаций), что также объясняется действием избыточного количества мужских гормонов
(андрогенов).
Выделяют две наиболее часто встречающиеся формы врожденной гиперплазии коры надпочечников. Они различаются
между собой по типу фермента, принимающего участие в образовании гормонов надпочечниками. Первой формой является недостаточность фермента под названием 21-гидроксилаза,
второй — недостаточность 11-гидроксилазы.
Недостаточность 21-гидроксилазы
Снижение активности этого фермента сопровождается недостаточным синтезом таких гормонов, как кортизол и альдостерон, а также накоплением промежуточных веществ (метаболитов) в результате нарушения обмена веществ. Недостаток
гормона кортизола приводит к избыточной секреции адренокортикотропного гормона гипофиза (железа головного мозга),
что вызывает разрастание той зоны коры надпочечников, которая ответственна за образование мужских гормонов (андрогенов), приводя тем самым к увеличению их образования в организме. Дефицит альдостерона, регулирующего водно-солевой
обмен, также приводит к некоторым сдвигам в гормональном
фоне.
По особенностям характерных проявлений и времени появления признаков заболевания выделяют явные (простую вирильную и сольтеряющую) и стертую (поздно проявляющуюся) формы недостаточности фермента 21-гидроксилазы.
Простая форма составляет 1/3 всех случаев заболевания при
нарушении именно этого фермента. У новорожденного ребенка отмечаются признаки внутриутробно начавшегося увеличения образования андрогенов, что у девочек проявляется в виде
увеличения размеров клитора и формирования мошонкообразных половых губ, в то время как у мальчиков отмечается
увеличение половых органов. Помимо изменений со стороны
наружных половых органов, можно выявить признаки хронической недостаточности надпочечников и избыточного образования адренокортикотропного гормона. Последнее нарушение гормонального фона приводит к отложению избыточного
количества пигмента в коже (гиперпигментация), в результате
чего она приобретает темную окраску. В дальнейшем у ребенка
465
отмечается ускорение физического развития и темпов окостенения, ложное преждевременное половое развитие. При этом
и у мальчиков, и у девочек половое развитие происходит по
мужскому типу. Окончательная длина тела при условии отсутствия лечения редко достигает 150 см, так как происходит
раннее закрытие зон роста. Любая стрессовая ситуация (инфекционное заболевание, операция, травма) может вызвать
у этих больных криз острой надпочечниковой недостаточности. Этот криз в первую очередь проявляется быстрым прогрессирующим снижением артериального давления. При этом
ребенок ощущает сердцебиение. Пульс становится очень трудно прощупать в связи с малым наполнением кровью сосудов
при сокращении сердца. При осмотре ребенка можно увидеть
синюшность кожи вокруг рта, а также на кончиках пальцев,
кончике носа и ушей. Так как при данном состоянии происходит нарушение кровообращения во всех сосудах, даже в самых
мелких, которые питают кожу, то она приобретает «мраморный» вид, появляются синюшно-багровые пятна в результате
застоя крови. В результате появляется нарушение кровообращения в почках, что приводит к снижению количества образующейся мочи. Это проявляется уменьшением ее выделения
вплоть до полного отсутствия. Сознание ребенка длительное
время остается неизмененным, однако при отсутствии лечения развиваются судороги и коматозное состояние. Помимо
перечисленных признаков, острая надпочечниковая недостаточность может проявляться схваткообразными болями в животе, повторной рвотой, диареей, довольно быстро развивается
дефицит жидкости в организме (эксикоз). Также снижается тонус мышц, ребенок становится малоподвижным.
Сольтеряющая форма встречается у 2/3 больных с явным
дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Наряду с симптомами
повышенного образования андрогенов и потемнением кожных
покровов, на 1—4 неделе жизни ребенка развивается картина
острой надпочечниковой недостаточности. При этом ребенок
плохо прибавляет в весе, а иногда даже наоборот, происходит
прогрессивная потеря массы тела. Отмечаются частые срыгивания, рвота «фонтаном», диарея, дегидратация (потеря организмом избыточного количества жидкости), нарушение кровообращения в мелких сосудах, падение артериального давления,
учащение сердцебиения. При отсутствии адекватного лечения
дети погибают в возрасте 1—3 месяцев.
466
При стертой форме болезни первые признаки появляются
до и в период полового созревания. У девочек отмечают некоторое ускорение физического развития и «костного возраста»,
умеренно выраженную вирилизацию (изменение по мужскому
типу), что проявляется в повышенном оволосении (гирсутизм),
увеличении мышечной массы, преждевременном образовании
мужских половых гормонов в надпочечниках, возникновении
всевозможных нарушений менструального цикла. Довольно часто в репродуктивном возрасте выявляется бесплодие.
У мальчиков эта форма заболевания протекает практически
бессимптомно, но может приводить к уменьшению количества
образующейся спермы и бесплодию.
Недостаточность 11-гидроксилазы
Фермент 11-гидроксилаза также участвует в синтезе гормонов надпочечников (как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов). Недостаток гормона кортизола сопровождается избыточной продукцией адренокортикотропного гормона
гипофиза и мужских гормонов (андрогенов). Промежуточные
продукты синтеза гормонов надпочечников, накапливающиеся в результате в организме в избыточном количестве, обладают
минералокортикоидной активностью, т. е. оказывают влияние
на водно-солевой обмен. Увеличенное их количество приводит
к задержке в организме натрия и воды, и, как следствие переполнения жидкостью кровеносного русла, развивается артериальная гипертензия.
При рождении ребенка отмечают признаки внутриутробно
начавшейся гиперпродукции андрогенов, признаки хронической недостаточности надпочечников (быстрая потеря массы
тела, снижение аппетита, срыгивания, потемнение сосков,
срединной линии живота и наружных половых органов) в сочетании с повышением артериального давления, устойчивым
к гипотензивным препаратам. Поэтому данная форма носит
название гипертензионной. На первом году жизни могут быть
кризы острой надпочечниковой недостаточности (т. е. эта форма становится по своим проявлениям сходной с сольтеряющей
формой).
Наиболее надежными методами выявления врожденной гиперплазии коры надпочечников являются выявление
в клетках больных дефектного гена, а также определение
в сыворотке крови и моче промежуточных продуктов образования гормонов надпочечников. При аномальном строе-
467
нии наружных половых органов необходимо определить генетический пол ребенка.
Для того чтобы выявить врожденную дисфункцию коры
надпочечников, а также определить тип фермента, дефект которого и привел к развитию данного заболевания, необходимо
пройти особо тщательное исследование биохимических показателей сыворотки крови, а в некоторых случаях и мочи, что
производится в специализированных эндокринологических
стационарах. При этом весь план необходимого обследования
в каждом случае заболевания является строго индивидуальным
и определяется лечащим врачом.
Лечение. При врожденной дисфункции коры надпочечников проводят заместительную терапию гормонами глюкокортикоидами. В случае сольтеряющей формы заболевания в терапию также добавляются и другие гормоны надпочечников
в связи с тем, что их образование в этом органе также нарушается. Это гормоны носят название минералокортикоидов.
Глюкокортикоидом выбора является кортизол, выпускаемый
в виде таблеток. Суточная доза этого препарата составляет
15—20 мг/м2 поверхности тела. При этом суточная доза разбивается на 2—3 приема, большая часть гормона принимается утром. Детям синтетические глюкокортикоиды, такие как
преднизолон и дексаметазон, лучше не принимать, поскольку
на их фоне наблюдается задержка роста. В ряде случаев вполне оправдан прием синтетических глюкокортикоидов вечером
или на ночь. Это позволяет добиться снижения повышенной
продукции адренокортикотропного гормона. Последний является гормоном гипофиза (железа головного мозга) и оказывает влияние на надпочечники, стимулируя образование ими
гормонов, в том числе и андрогенов. При сольтеряющих формах необходимо назначение такого препарата, как кортинеф,
в суточной дозе 20—200 мкг.
Положительный эффект при лечении гормональными препаратами, а именно глюкокортикоидами, заключается в том,
что все признаки болезни (симптомы) постепенно исчезают
либо становятся менее выраженными. Кроме того, рост и развитие ребенка также улучшаются, приближаясь все больше
к возрастным нормам. Помимо этих данных, необходим лабораторный контроль за показателями уровня гормонов в сыворотке крови, а также некоторых других веществ, принимающих
участие в обмене.
468
При сольтеряющем кризе (острая надпочечниковая недостаточность) одномоментно вводится преднизолон в дозе 10 мг
у новорожденных, 25 мг у детей, 50 мг у взрослых. Одновременно осуществляется переливание 0,9%-ного раствора хлорида натрия (физ. раствор) и 5%-ного раствора глюкозы в объеме
100—200 мл/кг массы тела в сутки.
При позднем выявлении форм врожденной дисфункции
коры надпочечников с появлением мужских черт у лиц с генетически женским полом могут понадобиться хирургиче ские
вмешательства для пластики наружных половых органов.
У взрослых людей, а также в том случае, если заболевание развивается уже после окончания периода полового созревания,
в случае прекращения роста наиболее часто назначаются синтетические глюкокортикоиды, например дексаметазон 0,25 мг
в сутки. Как правило, дополнительно назначаются препараты,
снижающие активность и уменьшающие эффект мужских гормонов надпочечников. Такие препараты носят название антиандрогенов, и к ним относятся, к примеру, ципротерон (андрокур).
При выявлении врожденной дисфункции коры надпочечников у ребенка еще до рождения необходимо сразу же начать
лечение этого заболевания (пренатальная терапия). Препаратом выбора в таком случае является дексаметазон, который
проникает через плаценту в неизмененной форме. Если диагноз был установлен на 5—6-й неделе беременности, препарат
назначается 3 раза в день в дозе 0,5 мг. Если в дальнейшем выясняется, что плод имеет женский пол и он гомозиготен, то
лечение продолжается до конца беременности. В противном
случае лечение постепенно отменяется.
При простой форме прогноз заболевания благоприятный
для жизни, а в случае раннего начала лечения — и для нормального роста и полового развития. При гипертензионной форме
может наступить смерть в результате кровоизлияния в мозг,
а также развития почечной недостаточности. Прогноз всегда серьезный у детей с сольтеряющей формой. В случае такой
формы болезни смертность составляет около 10% всех случаев.
Прогноз улучшается, если ребенок, благодаря правильному лечению, доживет до одного года.
Дородовую диагностику врожденной гиперплазии коры
надпочечников вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы проводят в два этапа. Первое исследование про-
469
водят на 9—10 неделе беременности путем определения пола
плода и проведения специального генетического исследования
материала, полученного при биопсии хориона. На 13—16 неделе беременности исследуют уровень 17-гидроксипроге стерона
в околоплодной жидкости. Показанием к дородовой диагностике служит наличие в данном браке ребенка с доказанным
дефицитом 21-гидроксилазы, брак двух известных носителей
дефектного гена или больного с известным носителем. Высокий уровень 17-гидроксипрогестерона в околоплодной жидкости указывает на наличие у плода недостаточности фермента
21-гидро ксилазы. Назначение гормонального препарата дексаметазона таким женщинам с 5—6-недельного срока беременности и вплоть до наступления родов способно предотвратить или существенно уменьшить интенсивность появления
мужских черт у плодов женского пола. Существует также возможность дородовой диагностики недостаточности фермента
11-гидроксилазы.
ГИПЕРГОНАДОТРОПНАЯ АМЕНОРЕЯ
Данное заболевание заключается в прекращении менструаций в результате чрезмерного образования в организме женщины гормонов гипофиза (железа головного мозга), стимулирующих функцию яичников. В норме овариальная (яичниковая)
недостаточность наблюдается у всех женщин в менопаузе, когда происходит физиологическое истощение яичников. Гипергонадотропная аменорея может быть обусловлена различными
генетическими нарушениями. Врожденные аномалии полового развития, как правило, сопровождаются высоким уровнем
гонадотропинов (гормоны гипофиза, влияющие на половые
железы женщины) и отсутствием менструаций (аменорея).
Синдром истощенных яичников — наступление необратимой
аменореи у женщин моложе 37—38 лет, имевших в прошлом
нормальную менструальную и репродуктивную функции,
вследствие генетически обусловленной патологии яичников.
В развитии данного заболевания ведущим фактором считается наличие хромосомных аномалий, которые приводят
к формированию малых яичников с дефицитом фолликулярно-
470
го аппарата. В 46% случаев заболевания родственницы первой
и второй (мать и дочь или сестры) степеней родства имели нарушения менструальной функции и раннее развитие климакса.
Вероятно, на фоне генетической предрасположенности любые
внешние воздействия (стресс, инфекция, интоксикация, облучение, голодание) могут привести к нарушению функции фолликулярного аппарата яичников. Различные неблагоприятные
факторы, влияющие на женский организм, способствуют в период до и после полового созревания разрушению зародышевых клеток, повреждению половых желез и замещению их соединительной тканью.
Заболевание начинается с того, что менструации становятся, в сравнении с обычными, более скудными и менее
продолжительными. Такие изменения, как правило, продолжаются от шести месяцев до трех лет. Другим началом заболевания может явиться резкое прекращение менструаций вообще. На фоне возникающего дефицита женских яичниковых
гормонов (овариальная гипоэстрогения) после прекращения
менструаций у женщин развивается комплекс симптомов,
типичный для климактерического синдрома. При этом появляются следующие проявления: головные боли, депрессия,
«приливы», нарушение концентрации внимания, тревожность, снижение либидо и трудоспособности, сухость во влагалище, воспаления вагины, урогенитальные расстройства,
различные нарушения обмена веществ, повышается частота
развития сердечно-сосудистых и заболеваний, довольно часто развивается остеопороз.
При гинекологическом осмотре выявляют уменьшение размеров матки и яичников. Ректальная температура (температура
в прямой кишке) в любое время измерения остается неизменной. Изменения, наблюдаемые при УЗИ, идентичны изменениям, возникающим после наступления менопаузы. При этом
имеет место прогрессивное уменьшение размеров матки и яичников. Фолликулы яичников не выявляются. При гормональном исследовании отмечают резкие изменения гормонального
фона.
Для выявления заболевания проводится гистологическое
исследование ткани яичников, при котором обнаруживаются
характерные изменения. Кроме того, необходимым является
проведение проб с гормонами. При этом циклическое введение женских половых гормонов приводит к улучшению само-
471
чувствия женщины и появлению реакции организма, идентичной наступлению менструаций.
Критериями постановки диагноза синдрома истощенных
яичников являются следующие признаки: необратимое прекращение менструаций и бесплодие в возрасте до 37 лет; нормальная менструальная функция в прошлом; характерные
проявления климактерического синдрома; характерные изменения гормонального фона при лабораторном исследовании
крови; отсутствие фолликулов и атрофия яичников, определяемые при гистологическом исследовании ткани органа.
Синдром истощенных яичников необходимо отличать отсиндрома резистентных (устойчивых) яичников. Синдром резистентных яичников характеризуется прекращением менструаций, бесплодием, нормальным развитием вторичных половых
признаков, женским набором половых хромосом (46,ХХ),
умеренным повышением уровня гонадотропных гормонов гипофиза, умеренным снижением женских половых гормонов
(эстрогена). При этом синдроме выявляются правильно сформированные, несколько недоразвитые яичники с достаточным
количеством фолликулов. Предполагают, что это заболевание
передается по аутоиммунному типу наследования, при котором происходит образование в организме женщины антител
к рецепторам для влияющих на яичники гормонов гипофиза.
Считается, что при длительном введении больших доз гонадотропинов может происходить активация функции яичников
вплоть до полного ее восстановления.
Критерием постановки диагноза синдрома резистентных
яичников является наличие у женщины следующих признаков:
обратимое (в отличие от вышерассмотренного заболевания)
прекращение менструаций и бесплодие в возрасте до 37 лет;
нормальная менструальная функция в прошлом; наличие всех
признаков климактерического синдрома; характерные изменения гормонального фона при исследовании сыворотки крови;
достаточное количество фолликулов, определяемых при гистологическом исследовании ткани органа.
Причиной снижения функциональной активности яичников также могут быть различные поражения этого органа,
включающие облучение или воздействие химиотерапевтических препаратов (особенно используемых при лечении различных онкологических заболеваний). Менструальный цикл
и овуляция у некоторых женщин могут самостоятельно восста-
472
новиться даже после длительного существования заболевания
и выраженного снижения содержания женских половых гормонов (эстрогена).
В литературе описаны случаи возникновения яичниковой
недостаточности у женщин, перенесших инфекционный паротит, а также после тяжелых воспалительных процессов в области малого таза. Хирургическая кастрация также приводит
к развитию гипергонадотропной аменореи.
Лечение. Всем женщинам с гипергонадотропной аменореей, независимо от наличия или отсутствия у них проявлений
снижения образования эстрогенов, назначают заместительную
терапию половыми гормонами, которая проводится до возраста естественной менопаузы и после него. При отсутствии противопоказаний беременность у женщин с данным заболеванием возможна при искусственном оплодотворении донорских
яйцеклеток сперматозоидами мужа в пробирке с последующим
переносом образовавшегося эмбриона в подготовленную матку. Такие методы стали возможными в результате разработки
программ экстракорпорального оплодотворения.
Врожденная аплазия матки и влагалища
Врожденная аплазия матки и влагалища (синдром Рокитанского—Кюстнера) — редкое заболевание, развивающееся
у женщин с нормальным набором хромосом ( кариотип 46,ХХ)
еще на ранней стадии внутриутробного развития. Лица с этим
заболеванием имеют нормальный женский тип телосложения.
Характерным признаком синдрома является отсутствие менструаций при своевременном и нормальном развитии вторичных
женских половых признаков и наружных гениталий. Однако
влагалище может отсутствовать полностью либо представлять
собой укороченный слепой мешок. Изменения во внутренних
половых органах могут колебаться от полного отсутствия матки
и маточных труб до наличия одного или двух рогов матки с тонкими недоразвитыми трубами. Яичники имеют нормальную
структуру и совершенно адекватно выполняют свои функции,
что подтверждается правильным и своевременным развитием
женских вторичных половых признаков, грудных желез и характерными для здоровой женщины перепадами температуры
в прямой кишке, что происходит при смене фаз менструального цикла.
При исследовании сыворотки крови никаких нарушений
гормонального фона у женщины не обнаруживается. Гинеко-
473
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]