Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Наследственные болезни. Полный справочник
.pdf
ной нефропатии показано применение аллопуринола, уродана,
магурлита, а также назначение диеты с низким содержанием
нуклеиновых кислот, пуринов. Для повышения растворимости
мочевой кислоты и ксантина применяются гидрокарбонатные
минеральные воды, нитратные смеси. Улучшение динамики
мочи достигается путем применения методов бальнео- и фитотерапии.
ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ЛИПИДОЗАХ
Семейная недостаточность лецитин-холестерол-ацилтранс-
феразы (ЛХАТ)
Синдром характеризуется помутнением роговицы, анемией, протеинурией (появлением белка в моче), значительным
снижением уровня эфиров холестерина и лецитина в сыворотке крови. Впервые данная патология была выявлена в 1966 г.
у женщины, поступившей на обследование по поводу хронического нефрита. К 1987 г. в разных странах мира описано
18 семей с общим числом больных 35. Заболевание наследуется
по аутосомно-рецессивному типу.
Протеинурия (появление белка в моче) является наиболее
ранним признаком заболевания. Кроме белка (в основном
альбумина), в моче обнаруживаются гиалиновые цилиндры
и эритроциты. В биоптатах почечной ткани обнаруживаются
«пенистые» клетки. Умеренно выраженная анемия и помутнение роговицы выявляются обычно уже в зрелом возрасте
(после 30 лет). Скопления мелких точечных инфильтратов,
сливаясь, образуют своеобразную дугу в зрачковой зоне роговицы. Поражение роговицы, эритроцитов и почек связывается с накоплением в тканях неэстерифицированного
холестерола. В плазме крови повышено общее содержание
холестерола. В норме эфиры холестерола плазмы составляют
примерно 60—70% от его общего количества. Отмечаются
изменения в спектре липопротеинов плазмы (отсутствие липопротеинов высокой плотности). Увеличено содержание
свободного холестерола и лецитина в мембранах эритроцитов, в результате чего они могут принимать очертания мишени. При исследовании ткани костного мозга обнаруживают-
324
ся «пенистые» клетки. Однако в отличие от других болезней
накопления при дефиците лецитин-холестерол-ацилтрансферазы не бывает увеличения лимфатических узлов, размеры печени и селезенки остаются в пределах нормы. Фермент
лецитин-холестерол-ацетилтрансфераза синтезируется в печени и поступает в кровь, где осуществляет перенос жирных
кислот от лецитина к свободному холестерину. С помощью
лецитин-холестерол-ацилтрансферазы осуществляется обмен фосфолипидов и холестерола, что имеет существенное
значение для жизнедеятельности клеток крови и тканей.
Низкая активность лецитин-холестерол-ацилтрансферазы
устанавливается путем инкубации плазмы крови больных
при температуре 37 °С в течение нескольких часов. У здоровых лиц при этом повышается содержание эфиров холестерина и лецитина. У больных данным заболеванием липидный профиль не изменяется.
Дефицит лецитин-холестерол-ацилтрансферазы приводит в конечном итоге к развитию хронической почечной недостаточности и атеросклеротическим изменениям сосудов.
При значительном снижении уровня альбуминов (белков)
плазмы крови возможно формирование отечного синдрома.
Методы лечения пока не разработаны, однако периодические
трансфузии (переливания) донорской плазмы позволяют корригировать показатели липидного обмена.
Болезнь Фабри (Андерсона—Фабри), диффузная ангиокератома, гликосфинголипидоз, недостаточность α-галактозидазы А
Заболевание диффузная ангиокератома известно еще с конца XIX в., когда одновременно в 1898 г. и независимо друг от
друга его описали Фабри в Германии и Андерсон в Англии, но
впоследствии за ним закрепилось наименование болезни Фабри. Частота болезни — 1 : 40 000 новорожденных. Заболевание
наследуется по сцепленному с полом типу. Хотя встре чается
оно исключительно у мальчиков и мужчин, но отдельные
признаки обнаруживаются и у женщин (боли в конечностях,
кожные изменения). Патологический ген локализован на
Х-хромосоме.
Основные проявления болезни — поражение сосудов
кожи, глазного дна и почек. Ранним проявлением болезни
Фабри служат боли в конечностях и телеангиэктазии (появление сосудистого рисунка в результате расширения сосудов), которые обнаруживаются на коже туловища, бедер,
325
ягодиц, генитальной области в виде темно-красных точек
и пятен, обычно симметрично расположенных и не бледнеющих при надавливании. Описаны варианты болезни без
кожных проявлений. Поражение почек проявляется вначале
протеинурией (белок в моче), эритроцитурией (эритроциты
в моче), на последующих этапах обнаруживаются гипоизостенурия (монотонно низкий удельный вес мочи) и признаки почечного несахарного диабета. Обычно уже в зрелом
возрасте развиваются азотемия (поступление в кровь азотистых веществ) и хроническая почечная недостаточность.
Отложения гликосфинголипидов определяются в сетчатке
и роговице глаза, хотя зрение при этом существенно не страдает. Отложения этого липида выявляются при исследовании
биоптатов кожи, почек. В патологический процесс могут
быть вовлечены и другие органы и системы, довольно часто
легкие (бронхиты, воспаления легких), сердечно-сосудистая
система. О поражении сосудов могут свидетельствовать отеки ног, варикозное расширение вен. Диагноз подтверждается при исследовании активности определенных ферментов в крови и моче. Возможен пренатальный (дородовый)
диагноз данной патологии путем определения активности
ферментов в амниоцитах и лейкоцитах.
Гломерулярный мезангиолипидоз (синдром Алажилла)
Синдром Алажилла впервые описан в 1975 г. Данное заболевание представляет собой артерио-печеночную дисплазию
(недоразвитие или отсутствие внутрипеченочных желчных
ходов), являясь при этом одной из наиболее частых причин холестаза (отсутствия оттока желчи) у детей. До 1987 г.
известно около 80 наблюдений за лицами с этим заболеванием. Тип наследования синдрома Алажилла предположительно аутосомно-рецессивный. Морфологической основой
болезни является недоразвитие (или отсутствие) внутрипеченочных желчных ходов, сочетающееся с патологическими
изменениями и липидозом почек. Характерные признаки
этого синдрома:
1) лицевой дизморфизм: выдающаяся часть черепа, малень-
кий подбородок, глубоко посаженные глазницы, седловид-
ный нос;
2) аномалии тел позвонков, по форме напоминающих ба-
бочку;
3) гипогонадизм (недоразвитие половых органов);
326
4) задержка физического развития;
5) высокий голос, менее задерженное умственное развитие.
Синдром часто сочетается со стенозом (сужением просве-
та) легочной артерии. Почечные дефекты включают незрелые
клубочки, кистозные изменения, артериальную гипертензию
с недоразвитием почечных артерий, гиперазотемию (большое
количество азотистых веществ в крови), тубулоинтерстициальный нефрит.
При исследовании биоптатов (кусочков ткани, взятых при
проведении биопсии) почечной ткани выявляются увеличенные в размерах клубочки, «пенистые» клетки. В крови повышено содержание билирубина, холестерола, липидов. Отмечено
появление липопротеина X, характерного для холестаза. В моче постоянно присутствует белок, что поначалу объяс няется
как проявление гломерулонефрита.
Многие наблюдения синдрома Алажилла рассматрива-
лись как гепаторенальный (печеночно-почечный) синдром,
так как для него характерны признаки холестаза (нарушения
оттока желчи), который может проявиться уже в периоде
новорожденности, увеличение размеров печени, тогда как
поражение почек первоначально отступает на второй план.
Течение заболевания длительное, постепенно развивается
хроническая почечная недостаточность. В основе заболевания лежит нарушение липидного (жирового) обмена. В отличие от типичных форм приобретенного гепаторенального
синдрома при синдроме Алажилла не наблюдается нарушений функций печени.
Лечение заключается в применении жирорастворимых ви-
таминов А, Д, Е, холестирамина, фенобарбитала.
Лоу-синдром (окуло-церебро-ренальный синдром)
Характеризуется врожденной катарактой, умственной
отсталостью, снижением мышечного тонуса (мышечной гипотонией), нарушением обратного всасывания в почечных
канальцах гидрокарбоната, неорганического фосфата, аминокислот. Заболевание наблюдается почти исключительно
у мальчиков, что указывает на сцепленное с полом наследование. У девочек — носительниц мутантного гена в 80% регистрируется точечное помутнение хрусталика. Природа дефекта пока не установлена. Ген синдрома Лоу распола гается
в Х-хромосоме.
327
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Трансплантационная иммунология
Прогноз почечного заболевания связан прежде всего с развитием недостаточности функциональной способности почек.
Именно поэтому специальные исследования ведутся по изучению факторов риска прогрессирования нефропатий и формирования хронической почечной недостаточности. В настоящее
время четко определено, что уже в детском возрасте фактором
риска развития хронической почечной недостаточности является наличие у ребенка признаков структурного почечного
дизэмбриогенеза (нарушение развития почечной ткани), который может зависеть от генетических и тератогенных влияний.
К группам риска хронической почечной недостаточности у детей относятся многие врожденные заболевания почек.
Одним из основных методов терапии хронической почечной недостаточности при наследственных и врожденных заболеваниях почек является почечная трансплантация. Однако
при решении вопроса о почечной трансплантации должны
быть обследованы родители как возможные доноры, так как
генетический дефект у них может быть в скрытом виде.
Трансплантаты могут быть разделены на 4 группы:
1) аутологичные (взятые у того же самого индивидуума), что
при почечной трансплантации не осуществляется;
2) сингенные (взятые от иммуногенетически идентичного ин-
дивидуума, например от однояйцового близнеца);
3) аллогенные (от особи того же вида, иммунологически от-
личного от реципиента);
4) ксеногенные (от особи другого биологического вида, имму-
нологически отличного от реципиента).
При проведении аутотрансплантации от монозиготного
близнеца не происходит иммунологически обусловленного
отторжения трансплантата. За трудности, возникающие при
пересадке органа в условиях аллогенной и ксеногенной трансплантации, ответственны антигены совместимости тканей различных живых организмов. Сумма всех трансплантационных
антигенов, контролируемых определенным генетическим локусом, представляет систему тканевой совместимости.
Генетически запрограммированные антигены — системы
HLA (гены гистосовместимости, т. е. совместимости тканей
328
между собой) представляют собой самое большое препятствие
на пути успешной аллогенной трансплантации почки. Число
известных в настоящее время (несколько десятков) различных
антигенов позволяет реализовать очень большое число комбинаций.
Еще целый ряд систем (малый комплекс тканевой совместимости) имеет значение для трансплантации, их следует
учитывать при выборе донора и реципиента. Сюда относятся
группы крови ABO, Rh-фактор и Lewis-фактор, поскольку они
встречаются не только в эритроцитах, но и в других клетках.
Антитела, располагающиеся внутри клеток, играют при трансплантации более подчиненную роль.
Некоторые иммунологические процессы имеют очень
большое значение для трансплантации почки. Иммунологическая толерантность (терпимость), что наблюдается у плода
или у новорожденного ребенка, может быть достигнута и при
специальном иммунологическом воздействии на организм
взрослого человека. Одним из подобных методов является
иони зирующее облучение всего тела с последующим замещением костного мозга.
Многие механизмы могут оказаться пригодными в этих
целях, например предупреждение выхода чужеродных для реципиента (т. е. человека, которому осуществляется пересадка
донорского органа) антигенов из трансплантата, предупреждение иммунного ответа на антигены трансплантата или защита органа с помощью специфических антител. Успехи, достигнутые на пути совершенствования мер, направленных на
предупреждение отторжения трансплантата, ближе к практике, чем надежды на достижение полной иммунотолерантности
(терпимости иммунитета реципиента при пересадке донорских
органов и тканей).
Наряду со стероидами (гормональными препаратами) и цитостатиками при почечной трансплантации большое предупреждающее значение для профилактики отторжения имеет
циклоспорин А.
Лечение. Лечение заболеваний почек, связанных с генетическими и тератогенными (патогенными для плода во внутриутробном периоде) воздействиями, — очень сложная, но не
безнадежная задача.
Число заболеваний, касающихся органов мочевой системы,
которые могут быть диагностированы с использованием мето-
329
дов антенатальной (дородовой) диагностики, невелико. Однако в связи с развитием фетальной хирургии (хирургии плода)
возможности выявления тяжелых врожденных пороков развития ультразвуковыми методами исследования приобретают решающее значение. Среди различных пороков, которые могут
быть диагностированы эхолокацией плода, несомненно, перспективным является выявление пороков развития органов мочевыделительной системы. С нарастающей частотой в литературе сообщается об успешности оперативного вмешательства
еще при нахождении ребенка, страдающего наследственным
заболеванием, в утробе матери. Кроме такого неинвазивного
метода исследования, как УЗИ, с целью пренатальной (дородовой) диагностики в настоящее время применяются амниои фетоскопия, контрастная рентгенография, биопсия клеток
хориона и амниоцентез с последующим цитогенетическим,
биохимическим и иммунологическим исследованием амниотической жидкости и культивированием клеток. Своевременное определение в амниотической жидкости α-фетопротеина
практически решило в Финляндии проблему финского варианта врожденного нефротического синдрома. Столь же перспективно определение α-фетопротеина для диагностики такого
тяжелейшего синдрома с почечным поликистозом, каким является синдром Меккеля. В семьях групп высокого риска подобного заболевания проводится такого рода исследование
у беременной, и при обнаружении указанного белка беременность своевременно прерывается. В тех случаях, когда диагноз
моногенно наследуемого заболевания у ребенка подтвержден,
то решение о рождении ребенка должно приниматься семьей,
что вызывает множество этических проблем. Последнее обусловлено в большой мере тем, что представление о фатальности
течения болезни органов мочевыделительной системы в популяции минимально, а болезнь может проявиться не только
в детстве, но и в поздние возрастные периоды. По мере развития медицины и клинической генетики в будущем будет возможно воздействие на уровне ДНК клетки.
В настоящее время используются паллиативные воздействия. Широкое распространение имеет диетотерапия, которая
носит название «инженерия среды». В частности, при оксалатной нефропатии широкое распространение имеет антиоксалурическая диета, которую рекомендуется использовать 3—4-недельными курсами уже в раннем возрасте при обнаружении
330
признаков оксалатного диатеза. Эта диета рекомендуется и для
ближайших родственников, так как истоки заболевания — семейные.
Паллиативные методы терапии — это использование препаратов, стабилизирующих мембраны клеток организма,
преду преждая тем самым развитие многих патологических
процессов. К таким препаратам относятся димсфосфон, ксидифон, а также комплексы витаминов группы В, А и Е, которые являются и антиоксидантами. Улучшение функции почек
достигается использованием АТФ, кокарбоксилазы, что показано при некоторых вариантах почечного дизэмбриогенеза
(нарушения внутриутробного развития почек). При развитии
нефропатии (патологии почек) в связи с нарушениями обмена
пуринов широкое распространение получает аллопурин, который блоки рует образование мочевой кислоты. Это клинически проявляется уже через 24—48 ч снижением уровня уратов
в крови и моче. Правда, нужно помнить о возможном осложнении — повышении уровня ксантина в крови, что чревато
своими осложне ниями.
Установление диагноза наследственной или врожденной
патологии без наслоения поражения почек при нарушениях
функции иммунной системы предусматривает и ограничение
терапевтической активности, прежде всего в плане использования стероидных препаратов (гормонов) и иммунодепрессантов (препаратов, снижающих активность системы иммунитета). Иммунодепрессанты и кортикостероиды противопоказаны
при наследственном нефрите, по-видимому, потому, что они
могут вызвать нарушение баланса тех механизмов адаптации,
которые развиваются в случаях почечного порока генетического происхождения. Обнаружение в биоптате почки признаков
структурного нарушения является противопоказанием для назначения индометацина, так как у таких детей выявляется снижение почечных функций. При развитии терминальной стадии
хронической почечной недостаточности у детей с наследственными и врожденными нефропатиями может быть проведена
трансплантация почек, приводящая к отчетливому улучшению
состояния больных, частично зависящего от того, что трансплантированный орган компенсирует недостающий синтез
белков и ферментов, отсутствующих или имеющихся в минимальных количествах при наследственном поражении почек.
Однако в настоящее время появились данные о возможности
331
развития быстро прогрессирующего гломерулонефрита у лиц
с синдромом Альпорта после почечной трансплантации, что
связано с наличием в трансплантате антигена, отсутствовавшего у больных до пересадки органа. Для улучшения развития
детей с почечным трансплантатом используется гормон роста.
Детям, находящимся на диализе, применяется эритропоэтин
(вещество, стимулирующее образование в костном мозге и выход в кровоток зрелых эритроцитов), использование которого
решает также и проблему лечения анемии.
В связи с малыми возможностями медикаментозной терапии наследственных нефропатий на первое место выдвигаются проблемы профилактики их развития. В настоящее
время определен спектр заболеваний и состояний, при которых необходимо проведение медико-генетического консультирования в плане возможного развития патологии органов
мочевыделительной системы. В задачи медико-генетического
консультирования входят как определение роли наследственности в развитии обнаруженной нефропатии, так и определение прогноза заболеваемости у потомства. Все эти вопросы все
шире изучают ся в нефрологии и должны быть предметом пристального внимания педиатра, терапевта-нефролога, акушерагинеколога и уролога.
ГЛАВА 5. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
Скелет человека представляет собой высокоорганизованную соединительную ткань, подверженную тяжелым наследственным заболеваниям. Это генетически обусловленные
расстройства, при которых поражаются кость и хрящ. Наследственные заболевания скелета составляют более половины всех
врожденных заболеваний и пороков развития у детей. Большая
часть заболеваний опорно-двигательной системы в той или
иной степени являются наследственными.
Наследственные заболевания скелета можно разделить на
хромосомные и генные. Большинство хромосомных болезней
сопровождается множественными тяжелыми пороками развития скелета ( синдром Дауна, Эдвардса, Шерешевского—Тернера, Клайнфельтера, Патау). Генные заболевания скелета могут
проявляться с момента рождения ( ахондроплазия, диастрофическая дисплазия, врожденная косолапость) или несколько
позднее, когда ребенок рождается без видимых костных аномалий, а заболевание развивается постепенно, и первые проявления можно заметить в последующие годы жизни. Кроме
того, существует ряд заболеваний, которые проявляются уже
с момента рождения, но внешний вид ребенка резко отличается от характерной для данного заболевания картины, развивающейся в более позднем возрасте (метатропическая дисплазия,
врожденная спондило-эпифизарная дисплазия).
Среди наследственных болезней опорно-двигательной системы особое место занимают наследственные системные заболевания скелета. Эта тяжелейшая категория наследственных
болезней составляет обширную группу. Наследственные системные заболевания скелета относятся к генерализованным
(распространенным) заболеваниям соединительной ткани,
в связи с чем в патологический процесс могут быть вовлечены
333
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]