Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Наследственные болезни. Полный справочник
.pdf
фиците активности фермента Г-6-ФД можно использовать
противомалярийный препарат делагил, а из сульфаниламидных препаратов — только фталазол. Некоторые препараты
в больших дозах вызывают гемолитические кризы, а в малых
могут быть использованы при дефиците активности фермента Г-6-ФД. К таким лекарствам относятся ацетилсалициловая
кислота (аспирин), амидопирин, фенацетин, левомицетин,
стрептомицин, артан, противодиабетические сульфаниламидные препараты.
Проявления болезни могут возникать на 2—3-и сутки от
начала приема лекарства. Вначале появляются легкое желтое
о крашивание глаз, моча становится темной. Если в этот период
прекратить прием лекарства, то тяжелый гемолитический криз
не развивается, в противном случае на 4-е или 5-е сутки может
возникнуть гемолитический криз с выделением мочи черного, иногда бурого, цвета, что связано с распадом эритроцитов
внутри кровеносных сосудов. Содержание гемоглобина в этот
период может снизиться на 20—30 г/л и более. При тяжелом
течении болезни повышается температура, появляются резкая
головная боль, боли в конечностях, рвота, иногда понос. Возникает одышка, снижается артериальное давление. Часто увеличивается селезенка, иногда печень.
В редких случаях массивный распад эритроцитов провоцирует внутрисосудистое свертывание крови с образованием
тромбов, закрывающих просвет сосудов. Это, в свою очередь,
может привести к нарушению кровообращения в почках и развитию острой почечной недостаточности.
При исследовании крови выявляется анемия с повышением
количества незрелых форм эритроцитов (ретикулоцитов). Увеличивается количество лейкоцитов. Иногда, особенно у детей,
количество лейкоцитов может стать очень большим (100 × 109/л
и выше). Уровень тромбоцитов обычно не меняется. При специальном исследовании эритроцитов в период тяжелого обострения болезни выявляют большое количество телец Гейнца.
В результате выраженного разрушения эритроцитов в сыворотке крови повышается содержание свободного гемоглобина,
часто повышено содержание билирубина. В моче также появляется гемоглобин.
У детей чаще наблюдаются тяжелые гемолитические кризы, чем у взрослых. При выраженном дефиците активности
фермента Г-6-ФД гемолитические кризы иногда возникают
374
сразу после рождения. Это гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с иммунологическим конфликтом между
ним и матерью. Она может протекать так же тяжело, как и гемолитическая анемия, связанная с резус-несовместимостью
матери и ребенка, способна спровоцировать тяжелую желтуху
с тяжелейшим поражением центральной нервной системы.
Гемолитические кризы при дефиците активности фермента
Г-6-ФД иногда возникают при инфекционных заболеваниях
(грипп, сальмонеллез, вирусный гепатит), независимо от приема лекарств, могут быть спровоцированы обострением при сахарном диабете или развитием почечной недостаточности.
У небольшой части лиц с дефицитом активности фермента
Г-6-ФД имеется постоянная гемолитическая анемия, связанная с приемом лекарств. В этих случаях происходит небольшое
увеличение селезенки, гемоглобин снижается не столь сильно,
несколько повышается уровень билирубина в крови. У таких
людей болезнь может обостряться либо после приема указанных выше лекарств, либо при инфекционных заболеваниях.
У некоторых лиц с недостаточностью Г-6-ФД развивается
гемолитическая анемия, связанная с употреблением в пищу
конских бобов, — фавизм. Проявления фавизма складываются из признаков быстрого разрушения эритроцитов, наступающего быстрее, чем после приема лекарств, и расстройств
пищеварения, связанных с непосредственным влиянием конских бобов на кишечник. Гемолитические кризы возникают
через несколько часов после употребления бобов, реже через
1—2 дня, их тяжесть зависит от количества съеденных бобов.
Фавизм чаще осложняется почечной недостаточностью. Летальность при фавизме выше, чем при формах, обусловленных
приемом лекарств. При вдыхании цветочной пыльцы гемолитические кризы чаще бывают легкими, но возникают через несколько минут после контакта с пыльцой.
Описаны единичные гемолитические кризы, обусловленные приемом мужского папоротника, употреблением в пищу
черники, голубики.
Основой для выявления недостаточности фермента Г-6-ФД
является определение активности фермента при помощи специальных методов исследования.
Лечение недостаточности фермента Г-6-ФД необходимо
лишь при выраженных признаках острого разрушения эритроцитов. При постоянной гемолитической анемии при дефиците
375
активности Г-6-ФД 1-го класса иногда производят удаление
селезенки. При нетяжелых гемолитических кризах с небольшим потемнением мочи, легкой желтизной склер и нерезким
снижением гемоглобина требуются отмена вызвавшего криз
лекарства, прием рибофлавина по 0,015 г 2—3 раза в день, ксилита по 5—10 г 3 раза в день, препаратов витамина Е.
При выраженных признаках внутрисосудистого распада
эритроцитов, особенно при фавизме, необходима профилактика острой почечной недостаточности. Профилактика почечной недостаточности проводится только в условиях стационара
или отделения реанимации и интенсивной терапии и зависит
от тяжести состояния.
Эритроциты переливают только при резко выраженной
анемии.
Профилактика гемолитических кризов сводится к отказу от
приема препаратов, способных вызвать обострение болезни.
В этом случае такие препараты необходимо заменить на аналоги, что должен сделать лечащий врач.
Прогноз. Лица с дефицитом фермента Г-6-ФД практически здоровы, и при соблюдении профилактических мер могут
быть здоровыми на протяжении всей жизни. Работоспособность у таких людей не страдает. Хроническая гемолитическая
анемия, связанная с дефицитом Г-6-ФД, обычно нетяжелая.
Как правило, работоспособность полностью сохраняется. Прогноз при острых гемолитических кризах зависит от быстроты
отмены лекарственного препарата, вызвавшего гемолитический криз, возраста, состояния сердечно-сосудистой системы.
При фавизме прогноз хуже, но профилактические мероприятия делают летальность небольшой даже в случаях, осложнившихся острой почечной недостаточностью.
Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности пируваткиназы эритроцитов
Наследственная гемолитическая анемия, связанная с недостаточностью фермента пируваткиназы эритроцитов, — сравнительно редкая форма гемолитической анемии, которая передается по аутосомно-рецессивному типу наследования.
Проявления дефицита активности пируваткиназы разнобразны. В одних случаях повышенный распад эритроцитов
проявляется уже с рождения и сопровождается частыми и тяжелыми гемолитическими кризами, требующими переливаний крови для поддержания гемоглобина на более или менее
376
нормальном уровне. В других случаях болезнь может быть почти бессимптомной, первые признаки повышенного распада
эри троцитов в виде пожелтения глаз и кожных покровов появляются в возрасте 17—30 лет. Почти во всех случаях увеличиваются размеры селезенки. Редко обнаруживается значительное увеличение печени. У некоторых больных могут возникать
язвы голеней.
Анемия в большинстве случаев умеренная, уровень гемоглобина составляет 70—100 г/л. Однако в период обострения содержание гемоглобина может снижаться до 50—60 г/л.
Гемолитические кризы могут быть обусловлены инфекцией. Описано усиление распада эритроцитов во время менструации. Содержание молодых незрелых форм эритроцитов
у большинства лиц высокое, иногда в период обострения повышается до 60—70%. СОЭ, содержание лейкоцитов и тромбоцитов в пределах нормы. Содержание билирубина, как правило, повышено.
Специфического лечения анемии, связанной с дефицитом
активности фермента пируваткиназы, пока не разработано.
Удаление селезенки не приводит к излечению, но у значительной части лиц дает определенный положительный эффект.
Содержание гемоглобина повышается, иногда нормализуется,
снижается уровень билирубина, но остается высокий уровень
незрелых форм эритроцитов. В крови после удаления селезенки иногда увеличивается количество эритроцитов.
Прогноз в отношении жизни благоприятный, хотя излечения обычно достигнуть не удается.
ТАЛАССЕМИИ
Талассемии — группа заболеваний с наследственным нарушением синтеза белка глобина, входящего в состав гемоглобина. Глобин состоит из нескольких цепей аминокислот, а именно из 2-х α- и 2-х β- цепей. При талассемии может происходить
нарушение синтеза любой из этих цепей. У лиц с данным заболеванием возникает выраженная или незначительная анемия,
а содержание железа в сыворотке крови остается нормальным
или повышается.
377
Впервые талассемия была описана в 1925 г. американскими
педиатрами. Они наблюдали 5 детей, у которых обнаруживались признаки тяжелой анемии, значительное увеличение селезенки и печени, костные изменения. После опубликования
их сообщения вышла в свет работа итальянских авторов, описавших сходную, но существенно более легкую форму болезни,
при которой люди доживали до зрелого возраста и имели детей.
Термин «талассемия» предложен в 1936 г. Впервые мысль о том,
что талассемия является результатом расстройства синтеза цепей белка глобина, высказали независимо несколько ученых.
Талассемия, при которой нарушается синтез β-цепи глобина,
называется β-талассемией. При α-талассемии нарушается синтез α-цепи белка. Чаще встречается β-талассемия.
При талассемии одна из цепей глобина образуется в малом
количестве или совсем не образуется. В норме образование
цепей белка глобина сбалансировано. Количество α- и β-це-
пей одинаково, и свободных цепей глобина в норме не бы вает.
Нарушенный синтез одной из них приводит к нарушению баланса. Цепь, которая производится в избыточном количестве, уплотняется и откладывается в эритрокариоцитах (клетки
красного костного мозга, являющиеся предшественниками
эритроцитов). С этим связана большая часть проявлений талассемии. Отсутствие α-цепи у плода приводит к развитию водянки и внутриутробной смерти.
В развитии проявлений талассемии основное значение
придается избыточному количеству какой-либо цепи глобина.
Так, при β-талассемии в связи с нарушением синтеза β-цепи
оказывается много свободных α-цепей. Если эти избыточные цепи не входят в состав гемоглобина плода, то они уплотняются и выпадают в осадок. Избыточное образование α-цепи
является главной причиной неэффективного образования зрелых эритроцитов при β-талассемии. Эритрокариоциты (предшественники эритроцитов) гибнут в костном мозге. Гибель
эритрокариоцитов костного мозга приводит к выраженному
малокровию. При этом в селезенке и в печени могут появляться
очаги дополнительного красного кроветворения. Избыточное
кроветворение в костях приводит к их деформации, выраженный дефицит кислорода (гипоксия) — к нарушению развития
ребенка. Между глубиной анемии и избытком α-цепи при
β-талассемии прослеживается четкая связь. При α-талассемии
в случае отсутствия образования α-цепи и в связи с этим гемо-
378
глобинов А (гемоглобин взрослого человека) и F (гемоглобин
плода) развивается водянка плода, которая приводит его к гибели. Избыток β-цепей при талассемии способен образовывать
гемоглобин, состоящий из 4 β-цепей — гемоглобин Н. Клетки,
содержащие гемоглобин Н, очень легко удаляются из крови селезенкой, в которой они разрушаются. Анемия при образовании гемоглобина Н обусловлена как разрушением эритроцитов
в селезенке, так и нарушением образования белка глобина.
Гомозиготная β-талассемия
При гомозиготной β-талассемии, которая впервые описана
в 1925 г., проявления отмечаются к концу первого или, реже,
второго года жизни ребенка. В первые месяцы жизни могут
выявить лишь умеренную анемию, и далеко не всегда ясно,
унасле довал ребенок болезнь от одного или обоих родителей.
Гомозиготная β-талассемия сопровождается значительным
увеличением селезенки, желтушностью и сероватым оттенком
кожи и слизистых оболочек, выраженной бледностью. Резкое
увеличение объема красного костного мозга (в качестве компенсации анемии с целью образования большего количества
эритроцитов) приводит к нарушениям скелета (почти квадратный череп, уплощенная переносица, выступающие скулы,
сужение глазных щелей). Дети физически развиваются плохо, у них снижена сопротивляемость различным инфекциям,
нарушается половое развитие. Содержание гемоглобина снижается до 30—50 г/л. Содержание ретикулоцитов (незрелые
формы эритроцитов) повышено. Для гомозиготной β-талассе-
мии характерно повышение уровня билирубина. Избыточное
отложение железа приводит к циррозу печени, сахарному диабету, поражению сердечной мышцы и обусловливает недоразвитие вторичных половых признаков.
Выявление гомозиготной β-талассемии основано на обна-
ружении в эритроцитах фетального гемоглобина.
Гетерозиготная β-талассемия
Гетерозиготная β-талассемия — результат наследования
болезни лишь от одного из родителей. Иногда протекает без
каких-либо проявлений, но чаще с нерезкими признаками,
реже — с выраженными проявлениями болезни. При гетерозиготной талассемии появляется повышенная утомляемость,
слабость, снижается работоспособность, что особенно заметно, если человек занимается физическим трудом. Иногда можно отметить появление бледности, возможно легкое желтушное
379
окрашивание кожи и склер. Небольшое увеличение селезенки
является частым проявлением гетерозиготной β-талассемии,
но значительным оно бывает редко. Иногда увеличивается печень.
Изменения со стороны при гетерозиготной талассемии
очень различны. Содержание гемоглобина может быть нормальным или близким к норме. Так называемая «малая талассемия» сопровождается показателями гемоглобина 110—120 г/л,
чаще он снижен до 90—100 г/л, редко до 70 г/л. Часто изменяются форма и размер эритроцитов, что определяется при микроскопическом исследовании крови. Содержание незрелых форм
эритроцитов при гетерозиготной талассемии обычно повышается до 2—5%. Уменьшено количество зрелых предшественников эритроцитов, содержащих гемоглобин. Содержание гранул железа в костном мозге увеличено или, реже, нормальное.
Выявление гетерозиготной β-талассемии основано на количественном определении различных видов гемоглобина.
Альфа-талассемия
Существует 4 гена, которые контролируют образование
в организме человека α-цепей глобина. При полном отсутствии α-цепи у плода не синтезируется фетальный гемоглобин,
развивается водянка, а затем наступает смерть. При нарушении
функции 1 или 2 генов развивается анемия, в большинстве случаев нетяжелая. Проявления α-талассемии с поражением 2 генов зависят от того, какие гены поражены, и почти пол ностью
повторяют гетерозиготную β-талассемию. Нередко увеличиваются размеры селезенки, реже — печени. Определяются умеренная анемия, небольшое повышение уровня ретикулоцитов
(незрелые формы эритроцитов), небольшое увеличение билирубина в крови и повышение железа сыворотки. Обычно кровные родственники имеют такую же анемию.
Однако, в отличие от β-талассемии, при α-талассемии не
увеличивается количество фетального гемоглобина и гемоглобина А.
α-талассемию можно выявить лишь при изучении образования цепей глобина в пробирке, что осуществляется в специализированных лабораториях. α-талассемию иногда можно
выявить у новорожденных при исследовании крови методом
электрофореза.
Гемоглобинопатия Н — один из вариантов α-талассемии.
Она сравнительно нетяжелая, проявляется существенным уве-
380
личением селезенки и печени, небольшой желтухой за счет
увеличения количества билирубина, анемией различной выраженности, но чаще содержание гемоглобина не ниже 70—80 г/л.
Гемоглобинопатия Н отличается от других форм талассемии
множественными мелкими включениями во всех эритроцитах,
которые видны под микроскопом при окрашивании эритроцитов.
А-β-талассемия
А-β-талассемия сопровождается нарушением синтеза как
α-, так и β-цепи белка глобина. По своим проявлениям гетерозиготная αβ-талассемия не отличается от гетерозиготной β-талассемии. Обычно при гетерозиготной β-талассемии увеличено количество гемоглобина А. Однако гемоглобин А содержит
α-цепь и, следовательно, при сочетании β- и α-талассемии нет
наиболее характерного лабораторного признака β-талассе-
мии — увеличения содержания гемоглобина А. Нередко при
этом обнаруживается увеличение гемоглобина F при нормальном или пониженном количестве гемоглобина А (так называемая HbF-талассемия). При гомозиготной β-талассемии, сочетающейся с α-талассемией, у ребенка есть только гемоглобин
F, в то время как гемоглобина А либо очень мало, либо вообще
нет.
Гемоглобинопатия Lepore
Гемоглобинопатия Lepore — формы талассемии, при которых синтез α-цепи белка глобина нормальный, а синтез второй
цепи нарушен. Вместо нормальной β-цепи синтезируется своеобразная цепь, состоящая из фрагментов как α-, так и β-цепи.
Существует 5 разных гемоглобинопатий из группы Lepore, которые отличаются друг от друга неправильными участками цепей белка глобина. Проявления гомозиготной формы гемоглобинопатии Lepore неотличимы от гомозиготной β-талассемии.
При этом обнаруживается около 70—80% фетального гемоглобина (гемоглобин F) и около 20% гемоглобина Lepore. Гетерозиготную форму гемоглобинопатии Lepore по возникающим
проявлениям невозможно отличить от гетерозиготной талассемии. Содержание гемоглобина в крови колеблется в пределах
от 90 до 100 г/л, нередко увеличиваются размеры селезенки.
Наследственное персистирование фетального гемоглобина (F) — значительное повышение его образования без какихлибо характерных проявлений. Такое состояние впервые было
описано в 1955 г. У большинства носителей данной патологии
381
немного снижено содержание гемоглобина (105—110 г/л) при
нормальном уровне эритроцитов. У некоторых содержание гемоглобина остается нормальным, иногда увеличиваются размеры селезенки. Содержание незрелых форм эритроцитов не
превышает норму, уровень билирубина не повышается.
Основная особенность наследственного персистирования
фетального гемоглобина — это отсутствие дисбаланса между
образованием α-цепи и другой цепи, с которой α-цепь должна
связываться. Лечение при этом заболевании не требуется.
Проведение дородовой диагностики β-талассемии необходимо тогда, когда оба родителя страдают этим заболеванием.
Для дородовой диагностики кровь плода получают из плаценты методом пункции при сроке беременности 18—23 недель.
Лечение талассемии
Лечение гомозиготной β-талассемии. С раннего возраста
проводятся переливания эритроцитарной массы. Массивное
переливание крови при талассемии не только улучшает общее
состояние, но и уменьшает изменения скелета, увеличение селезенки, улучшает развитие детей, снижает частоту тяжелых инфекционных заболеваний. Лечение гомозиготной талассемии
предусматривает обязательное применение препарата десферал
для выведения избытка железа. Значительное увеличение селезенки, снижение в крови количества лейкоцитов и тромбоцитов
может являться показанием к удалению селезенки. Лечение гомозиготной талассемии перечисленными методами улучшает
общее состояние и увеличивает продолжительность жизни.
Лечение гетерозиготной β-талассемии в большинстве случаев
не требуется. При падении гемоглобина в связи с инфекционными заболеваниями, а также при беременности целесообразно
принимать фолиевую кислоту по 0,005 г 1—2 раза в день.
Основным методом лечения гемоглобинопатии Н при выраженной анемии является удаление селезенки.
АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ
СТРУКТУРЫ ЦЕПЕЙ ГЛОБИНА
Анемии, связанные с нарушением структуры цепей белка
глобина (гемоглобинопатии) — группа болезней, обусловлен-
382
ных заменой одной или нескольких аминокислот в цепи глобина, отсутствием участка цепи или ее удлинением. Проявления
гемоглобинопатии могут быть различными и зависят от локализации замещения. Гемоглобинопатии могут проявляться
анемией, не вызывать никаких изменений крови или обусловливать повышение содержания гемоглобина и эритроцитов.
Первое описание гемоглобина с измененной структурой
относится к 1949 г. В 1959 г. было предложено называть гемоглобины буквами латинского алфавита. В дальнейшем стало
ясно, что количество патологических гемоглобинов намного
превышает количество букв, и в Токио в 1960 г. решили называть гемоглобин по городу, реке, протекающей в этом городе
или вблизи его, названию лаборатории или больницы, где гемоглобин был обнаружен. Большинство гемоглобинопатий не сопровождаются развитием каких-либо признаков этой болезни.
Это бывает тогда, когда аминокислотные замены не нарушают
окончательную структуру гемоглобина, и его основные функции при этом не страдают. При некоторых гемоглобинопатиях
возникают характерные проявления. Есть группа аномальных
нестабильных гемоглобинов, при которых признаки болезни
обнаруживаются у гетерозиготных носителей патологического
гена. При этих гемоглобинопатиях чаще заменяются наиболее
важные в функциональном отношении аминокислоты. Они
участвуют в прикреплении гема (железосодержащая часть гемоглобина) к белку глобину и соединении цепей глобина между собой.
Серповидноклеточная анемия
Наиболее частой аномалией структуры гемоглобина является гемоглобинопатия S. В случае гомозиготного носительства
мутантного гена данного заболевания говорят о серповидноклеточной анемии, а при гетерозиготном носительстве — о серповидноклеточной аномалии. Название этого типа анемии
произошло от того, что эритроциты при данном заболевании
приобретают серповидную форму, что определяется под микроскопом.
Гомозиготная форма гемоглобинопатии S проявляется умеренной анемией и рядом осложнений. Болезнь начинает проявляться лишь через несколько месяцев после рождения, так как
фетальный гемоглобин (F), присутствующий в крови ребенка в первые несколько месяцев после рождения, не содержит
аномальной β-цепи. Кроме того, высокий уровень фетального
383
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]