Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Наследственные болезни. Полный справочник
.pdf
при полном дефекте (тип I синдрома Криглера—Найяра), хотя
другие функциональные печеночные пробы нормальные, в том
числе результаты исследования обмена билирубина, печеночного поглощения накопления. Желчный пузырь хорошо выявляется при холецистографии. При другом варианте патологии
(тип II) уровень неконъюгированного (несвязанного) билирубина незначительно повышен. Под влиянием фенобарбитала
способность больных конъюгировать билирубин увеличивается, введение препарата в течение 2—3 недель позволяет снизить
концентрацию билирубина в плазме. Таким образом, реакция
на фенобарбитал является лучшим как диагностическим, так и
лекарственным тестом для различия двух форм синдрома Криглера—Найяра, который наследуется аутосомно-рецессивно при
полном ферментном блоке, а в случаях с неполным дефектом
передача является аутосомно-доминантной с неполной выраженностью (пенетрантностью и экспрессией).
Данный дефект не всегда легко отличить от физиологической желтухи новорожденных. Отличие синдрома Криглера—Найяра от билиарной атрезии и врожденного гепатита
заключается в повышении уровня конъюгированного билирубина при затрудненном оттоке желчи и наличии признаков
повреждения гепатоцитов. Кроме того, во всех случаях следует
исключить такое заболевание, как гипотиреоз, в качестве причины повышенного содержания билирубина (гипербилирубинемии).
Как правило, данное заболевание протекает тяжело, в большинстве случаев заканчивается летальным исходом в результате развития ядерной желтухи либо присоединения других
заболеваний. Прогноз напрямую обусловлен эффективностью
мероприятий, направленных на предупреждение ядерной желтухи.
В тех случаях, когда при помощи различных видов терапии
(фототерапии и заместительного переливания крови) не удается поддерживать уровень сывороточного билирубина ниже
340 мкмоль/л, назначают фенобарбитал по 5—8 мг/кг массы
тела в сутки на протяжении 2—3 недель под контролем уровня
билирубина. Учитывая наибольшую чувствительность нерв ной
системы в этот период роста мозга, а также этапов его функционального созревания к токсическому влиянию билирубина,
вместе с приемом фенобарбитала рекомендуют фототерапию,
несмотря на то, что последняя затрудняет постановку и правиль-
254
ную оценку фармакологической пробы. Тем не менее задержка
с постановкой диагноза считается весьма оправданной, поскольку речь идет о целостности и нормальном функционировании мозга. При продолжительном лечении фенобарбиталом
показано дополнительное введение препаратов витамина D.
При полном отсутствии фермента (УДФ-глюкуронилтрансферазы), а также отсутствии положительных результатов терапии фенобарбиталом у больных детей с помощью фототерапии
и заменного переливания крови можно удерживать уровень
билирубина в пределах 70—140 мкмоль/л, что позволяет уберечь мозг от токсического действия билирубина. Если спустя
первые месяцы жизни в течение нескольких лет систематически проводить фототерапию по 12 ч ежедневно, концентрация
билирубина сохраняется в довольно приемлемых пределах
(170—290 мкмоль/л), что совместимо с нормальным развитием
ребенка.
Под синдромом Дубина—Джонсона понимают хроническую
семейную конъюгированную гипербилирубинемию, которая
проявляется желтухой при уровне билирубина в пределах 30—
85 мкмоль/л. Также заболевание характеризуется увеличением
печени, такими общими симптомами, как слабость, быстрая
утомляемость, плохой аппетит, тошнота, боли в животе.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу
наследования, частота кровного родства в отягощенных семьях
повышена. Родители больных детей, как правило, здоровы
либо имеют легкие проявления заболевания.
Сущность дефектов, определяющих основу данного синдрома, выяснена не полностью, однако известно, что основу патологии составляют нарушения транспорта конъюгированного
билирубина и других веществ гепатоцитами в желчь.
Разновидностью болезни Дубина—Джонсона является синд-
ром Ротора, наследуемый по аутосомно-рецессивному или
смешанному типу. Сходный генетический механизм возникновения обеих разновидностей дефекта экскреторной (выделительной) функции печеночных клеток подтверждается случаями обоих заболеваний в одной и той же семье. Известны
также описания случаев и с переходной клинико-лабораторной картиной обоих синдромов.
При синдроме Дубина—Джонсона желчный пузырь при
внутривенной и пероральной (при введении через рот) холецистографии не определяется, синдром же Ротора характери-
255
зуется нормальным раскрытием желчного пузыря при пероральной холецистографии.
После установления диагноза специального лечения, кроме
рекомендаций гепатопротекторного лечебного режима (режима, направленного на поддержание нормального функционирования печени), обычно не проводится, так как аномалии не
влияют на продолжительность жизни, заболеваемость, трудоспособность.
Картина печеночного гепатоза может развиться и при других наследственных и приобретенных заболеваниях обмена
веществ: амилоидозе, гликогенозах, липидозах, цистинозе,
галактоземии, фруктоземии, нарушениях белкового обмена
(например, белка порфирина) и многих других обменных нарушениях.
Гепатолентикулярная дегенерация ( болезнь Вильсона—Коновалова)
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу
и служит одной из наиболее важных причин тяжелого поражения печени в детском возрасте. Заболевание обычно носит
семейный характер, поэтому предполагается наследственно
обусловленный дефект, выражающийся в пониженном образовании в печени транспортного белка, связывающего в крови
медь (церулоплазмина). Основа нарушения выведения меди
на молекулярном уровне на настоящий момент полностью не
изучена. Кроме церулоплазмина, печень и другие органы содержат металлотионеин — серусодержащий белок, имеющий
сродство с медью. Он может играть роль во внутриклеточном
транспорте меди, ее накоплении и утилизации. Уровни церулоплазмина, металлотионеина и меди стабилизируются к двухлетнему возрасту.
Фенотипические признаки болезни Вильсона—Коновалова
начинают выявляться в возрасте 4-х лет, когда уже сформировываются и созревают системы, отвечающие за поддержание
постоянного уровня меди и ее выделение с желчью. Наряду
с этой гипотезой существуют другие, объясняющие нарушение выведения из организма меди аномалией металлотионеина, а также дефектом гена-регулятора, в результате чего сохраняется фетальный (такой же, как у плода) метаболизм меди.
Классическая форма болезни Вильсона—Коновалова представлена триадой нарушений: неврологическими расстройствами, кольцами Кайзера—Флейшера (зелено-коричневая
256
окраска лимба роговицы) и циррозом печени (происходит преимущественное накопление меди в печени, мозге, роговице,
почках).
Обычно первым проявлением заболевания является дистония, проявляющаяся повышением мышечного тонуса, ригидностью, нарушениями речи, изменениями почерка или затруднениями при игре на музыкальных инструментах.
При другой форме болезни (вариант Вестфаля—Штрюмпелля) преобладает крупноразмашистый тремор запястий и плеч,
иногда наблюдаются судороги, нейропсихические нарушения
с агрессивным поведением.
Нарушения функций печени в возрасте 6—14 лет изредка
принимают форму молниеносного гепатита, однако наиболее
часто встречается не столь острое течение, которое имитирует
хронический активный гепатит со слабостью, утомляемостью,
быстрым истощением, желтухой, снижением аппетита, увеличением печени и селезенки и изменением биохимических показателей функций печени. У лиц с болезнью Вильсона—Коновалова (у старших детей с увеличенной печенью) появляются
все характерные проявления синдрома Фанкони, сопровождающиеся увеличением количества глюкозы, мочевой кислоты,
кальция и фосфора в моче. Заболеванию присущи низкие концентрации меди и церулоплазмина в сыворотке крови, а также
стойкое повышение суточного количества выведенной меди
с мочой. Определение количества меди в ткани печени, полученной при биопсии, окончательно подтверждает поставленный ранее диагноз, однако у гетерозиготных носителей мутантного гена и пациентов с заболеваниями печени концентрация
меди может превышать нижний предел, принятый в качестве
диагностического критерия болезни Вильсона—Коновалова.
Необходимо отметить, что низкие концентрации меди и церулоплазмина в крови характерны для всех здоровых новорожденных и некоторых больных с нарушением питания (в том
числе нарушенным кишечным всасыванием) и заболеванием
почек. Биопсия печени показана всем больным, у которых подозревается болезнь Вильсона—Коновалова. Часть материала
используют для количественного определения меди в печени,
а другую подвергают гистологическому исследованию. Изменения в печени неспецифичны, но в сочетании с клиническими и лабораторными данными помогают поставить правильный диагноз.
257
Лечение. Терапия заболевания проводится в основном
с помощью Д-пеницилламина, образующего с медью растворимый комплекс, легко выводимый с мочой, он удаляет
избыток меди из печени. Препарат принимают в суточной
дозе до 1,5—2,0 г длительно (даже после того, как содержание
меди в моче достигает нормального уровня). У большинства
больных выделение меди с мочой нормализуется в течение
6—12 месяцев, чему сопутствуют улучшение функционального состояния печени, нервной системы, исчезновение колец
Кайзера—Флейшнера.
Осложнениями при лечении Д-пеницилламином могут
служить разнообразные заболевания: лейкопения, лихорадка,
сыпь, лимфаденопатия, апластическая анемия, мембранозный
гломерулонефрит, которые, как правило, развиваются довольно редко и требуют отмены препарата до их исчезновения;
после чего прием препарата возобновляется. Введение кортикостероидов помогает предупредить рецидивы осложнений.
Требуется дополнительное введение витаминов, в частности
витамина В6.
Прогноз заболевания в большей степени определяется своевременностью начатого лечения, что в свою очередь характеризуется сроками постановки диагноза, а также зависит от
индивидуальной чувствительности пациента к препарату. Оптимальные результаты достигаются, когда больных начи нают
лечить в бессимптомный период болезни. Больные с острой
печеночной недостаточностью, тяжелым поражением нервномышечного аппарата, сформировавшимся циррозом печени
обычно крайне тяжело поддаются терапии.
Среди нарушений обмена веществ, приводящих к развитию
печеночного гепатоза, выделяют недостаточность ингибитора
фермента трипсина и других протеолитических ферментов.
Данное вещество (гликопротеин) синтезируется в печени.
Основные клинические проявления патологии у детей до
3-месячного возраста — холестатическая желтуха и увеличение
печени (гепатомегалия). Наряду с неспецифическим повышением в сыворотке уровня билирубина, ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы) отмечается снижение активности
α1-ингибитора протеина до 10—20% от нормы. Другие гистоли-
ческие признаки заболевания достаточно изменчивы и могут
включать недоразвитие (гипоплазию) желчных протоков, воспаление в области печеночной вены и др.
258
У большинства детей с недостаточностью α
-антитрипси-
1
на развивается цирроз печени, во взрослом состоянии у таких
больных значительно возрастает риск развития карциномы печени.
Лечение сводится к гепатопротективным мероприятиям
с периодическим использованием ингибиторов протеолиза.
Гликогенозы
Активность многих ферментов гликогенолиза (ферментов,
участвующих в процессе распада гликогена) в печени плода
значительно ниже, чем у взрослых людей, тогда как активность
фермента амилоглюкозидазы (под влиянием которой происходит дальнейший распад гликогена с образованием глюкозы)
приближается к таковой у взрослых. Этим объясняется высокая потенциальная способность у плода мобилизовать глюкозу
из гликогена.
Строение гликогена в виде открытой разветвленной структуры делает его легко доступным для ферментов, в связи с чем
гликоген в мышцах является готовым источником для немедленного обеспечения энергией. В печени, которая в качестве
энергетического субстрата использует прежде всего жирные
кислоты, гликоген расщепляется, обеспечивая бесперебойное
снабжение глюкозой мозга и эритроцитов. Подобное различие
подчеркивает центральную роль печени в поддержании постоянного уровня (гомеостазе) глюкозы на уровне организма.
К числу нарушений углеводного обмена, для которых характерны увеличение печени (гепатомегалии) и снижение уровня
глюкозы в крови (гипогликемии), относят гликогеноз I А типа
(известный еще под такими названиями, как дефект глюкозо6-фосфатазы, болезнь Гирке).
Причина разнообразных симптомов, возникающих при
гликогенозе I А типа, — недостаточность мультифункционального фермента глюкозо-6-фосфатазы, который действует на
последнем этапе образования глюкозы (глюконеогенеза). Этот
фермент обеспечивает образование более 90% глюкозы, освобождаемой в печени; следовательно, ему принадлежит центральная роль в нормальном гомеостазе глюкозы. При распаде
гликогена или вследствие синтеза глюкозы образуется глюкозо-6-фосфат, отщепление части молекулы от которого превращает это соединение в глюкозу, поступающую в кровоток.
Постоянными симптомами болезни Гирке являются гипогликемия и низкий уровень инсулина.
259
Выделяют псевдогликогеноз I типа, при котором дефект касается не глюкозо-6-фосфатазы, а системы переноса глюкозо-6фосфата.
Клиническая картина болезни Гирке характеризуется гипотрофией (снижением массы тела), сочетающейся с увеличе нием
печени (гепатомегалией), гипогликемией, а также другими
биохимическими изменениями в организме. Часто наблюдается
увеличение почек, которому может сопутствовать выделение
глюкозы с мочой (глюкозурия). Иногда выявляется выделение
кетоновых тел с мочой (кетонурия), однако развитие тяжелого состояния, такого как кетоацидоз, нехарактерно. Довольно
часто развиваются такие осложнения, как длительные кровотечения, характеризующиеся нарушением функции тромбоцитов. В старшем возрасте развиваются ксантомы. Больные дети
отличаются характерным лицом, напоминающим китайскую
куклу.
Постановка диагноза основана на наличии триады нарушений, таких как гипогликемия, гиперлактатемия и гиперурикемия.
Определение активности ключевого фермента в материале,
взятом при биопсии печеночной ткани, позволяет подтвердить
диагноз и выбрать правильное лечение. Последнее предполагает ограничение пищевых продуктов, содержащих лактозу
и сахарозу, из которых образуется дополнительное количество
глюкозо-6-фосфата.
Гликогеноз II типа (также называемый недостаточность
кислой мальтазы, болезнь Помпе) описан Помпе в 1932 г.
Симптомы заболевания проявляются уже в начале 1-го года жизни в виде плохой прибавки массы тела, повышенной
возбудимости, гипотонии, нарушения дыхания с цианозом,
увеличения языка; развивается кардиомегалия (увеличение
размеров сердца). Как правило, такая патология со стороны
сердечно-сосудистой системы выявляется рентгенологически
(характерна шаровидная форма сердца) и при ультразвуковом
исследовании сердца.
Болезнь быстро прогрессирует, лечение этого заболевания, в большинстве случаев приводящего к летальному исходу, только симптоматическое. Имеются описания более
легкого варианта патологии, проявляющейся в старшем возрасте, при котором поражается только поперечно-полосатая
мускулатура.
260
В основе гликогеноза III типа (болезнь Кори, болезнь Форб-
са) лежит дефект фермента амило-1,6-глюкозидазы. При отсутствии вышеуказанного фермента не происходит полного
расщепления гликогена.
Клиническая картина складывается из увеличения печени,
мышечной слабости и других расстройств, гипогликемии натощак, а также кукольного лица, как и при болезни Гирке. Почки
не увеличиваются, но иногда отмечают увеличение селезенки
и ксантомы.
Результаты лабораторного исследования аналогичны таковым при гликогенозе I типа. Оптимальный лечебный эффект
дает богатая белком диета с частыми приемами пищи. В грудном возрасте и во время течения инфекционных заболеваний
большое значение приобретают ночные кормления. Прогноз
сравнительно благоприятный, гораздо благоприятнее, чем при
болезни Гирке.
Гликогеноз IV типа (амилопектиноз, болезнь Андерсена) —
редко встречающаяся тяжелая форма болезни накопления гликогена, развивающаяся в результате недостаточности фермента амило-1,4,1,6-трансглюкозидазы. При дефиците данного
фермента образуется структурно измененный гликоген.
Для болезни Андерсена типичен цирроз печени с желтухой
и печеночной недостаточностью, развивающийся в грудном возрасте. Гликоген откладывается также в сердце, почках, селезенке,
лимфатических узлах, скелетных мышцах; в результате последнего довольно часто отмечают мышечную слабость, которая может
предшествовать тяжелому нарушению функции печени.
Лечение заболевания только симптоматическое.
Гликогеноз V типа (недостаточность миофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла) впервые описан в 1951 г. Такое заболевание
было выявлено у больного с болями в мышцах после незначительной физической нагрузки, в то время как в покое симптомы отсутствовали. При этом заболевании имеет место дефицит фермента (мышечной фосфорилазы). Данный фермент
отличается от печеночной фосфорилазы, поэтому печень при
болезни Мак-Ардла не поражается, а в мышцах в избытке откладывается гликоген, который после физической нагрузки
распадается, в связи с чем болезненность, отмечаемая до этого
пациентами, проходит.
Первые признаки заболевания, как правило, развиваются
в конце второго — начале третьего десятилетия жизни. Иног-
261
да это эпизодическая миоглобинурия, особенно после интенсивной физической нагрузки. Диагноз основывается на
определении повышенной активности мышечных ферментов
в сыворотке крови после физического напряжения (таких как
лактатдегидрогеназа, альдолаза, креатинфосфокиназа) и определении миоглобина в моче. Повышения концентрации молочной кислоты в сыворотке крови не наблюдается, так как
энергетические потребности мышц удовлетворяются жирными кислотами, а не глюкозой.
Лечение заключается в ограничении тяжелых физических
нагрузок. Прогноз в целом относительно благоприятный, в тяжелых случаях болезнь приводит к инвалидности.
Гликогеноз VI типа (недостаточность печеночного фосфорилазного комплекса, болезнь Херса) характеризуется мутацией структурного гена, кодирующего активность фермента
печеночной фосфорилазы и сцепленного с 14-й хромосомой.
Клинические проявления менее выражены, чем при гликогенозах I и III типов. Отмечают гепатомегалию, незначительное замедление темпов роста, т. е. по сравнению с другими
гликогенозами это легкий вариант болезни накопления гликогена. Гипогликемия не характерна. Иногда повышен уровень
ферментов трансаминаз.
Для подтверждения диагноза необходимо исследовать активность ферментной системы в лейкоцитах периферической
крови либо в биопсированной ткани печени.
Основой лечения является диета с повышенным содержанием белка (15—20% от общей калорийности), а также частыми
приемами пищи. На долю жиров должно приходиться 30—35%
калорий, углеводы рекомендуют в виде крахмала и глюкозы.
В подростковом возрасте размеры печени уменьшаются. Диетотерапия предотвращает возможную гипогликемию. Прогноз
для жизни хороший, умственное развитие не страдает.
Гликогеноз VII типа (нарушение функции фермента мышечной фосфофруктокиназы). Этот тип гликогеноза напоминает
болезнь Мак-Ардла тем, что интенсивная физическая нагрузка
вызывает повышение уровней молочной кислоты в крови, могут наблюдаться боли в мышцах и их деструкция, сопровождающаяся выделением с мочой белка миоглобина (миоглобинурией) — основного структурного белка мышечной ткани.
Лечение заключается в ограничении физической активности, предотвращающем появление клинических симптомов.
262
Гликогеноз VIII типа характеризуется дефицитом фермента
печеночной фосфорилазы, киназы; наследуется в сцеплении
с Х-хромосомой. Клинические проявления соответствуют таковым при гликогенозе VI типа.
К числу других врожденных нарушений обмена углеводов,
часто приводящих к увеличению печени, относятся наследственная непереносимость сахара фруктозы, а также галактоземия (развивающаяся в результате недостаточности фермента
галактозофосфат-уридилтрансферазы).
Увеличение печени, как правило, обусловлено жировой дегенерацией, происходящей в результате реакции печеночной
ткани на накопление избыточных количеств токсичных промежуточных продуктов метаболизма фруктозы.
При печеночных расстройствах, когда концентрация желчных кислот в полости кишки падает ниже критического уровня
вследствие прекращения выделения желчи в двенадцатиперстную кишку, усвоение пищевых жиров резко снижается, и вторично развивается стеаторея (выделение с калом большого количества жира).
Желчь синтезируется печенью и собирается в желчном пузыре, одной из главных функций которого является концентрация желчи путем удаления из нее части воды. Выброс желчи
из желчного пузыря во время пищеварения происходит благодаря веществу холецистокинину, в то время как гепатокринин
стимулирует образование желчи печенью. Оба этих гормона
секретируются верхними отделами тонкой кишки в ответ на
попадание туда пищи. Желчные кислоты, относящиеся по
своей природе к стероидам, являются важными конечными
продуктами обмена холестерина, которые удаляются из крови
печенью и используются для процесса синтеза. Однако следует
отметить, что и сам холестерин также присутствует в желчи.
Желчные кислоты не выводятся в свободной форме в просвет
кишечника, а связываются печенью с другими веществами, такими как аминокислоты (глицин и таурин), и в виде сложных
связанных соединений выделяются с желчью. Такое связывание повышает растворимость желчных кислот, которые облегчают процесс образования в водной среде веществ, содержащих холестерин и фосфолипиды.
Связывание желчных кислот влияет на их всасывание в тощей кишке, благодаря чему их концентрация в верхней части
тонкой кишки поддерживается выше критического уровня.
263
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]