Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Наследственные болезни. Полный справочник
.pdf
ническими симптомами, с другой стороны, могут встречаться
довольно тяжелые, порой фатальные нарушения (синдром Лоу,
врожденная лизинурия). Имеются веские основания полагать,
что при этих патологических состояниях существует генетически запрограммированный дефект синтеза соответствующих
переносчиков. Можно предполагать существование 4 систем
транспорта и, следовательно, соответствующих переносчиков:
1) для всасывания нейтральных аминокислот (большинство
аминокислот);
2) для абсорбции основных аминокислот (аргинина, лизина,
орнитина, цистина);
3) для транспорта кислых аминокислот (аспарагиновой, глютаминовой);
4) для всасывания аминокислот пролина, гидроксипролина,
саразина, бетаина и глицина. Нельзя исключить и самостоятельной системы для всасывания метионина. Видимо, существует также самостоятельный механизм для транспорта
аминокислот, входящих в состав пептидов, что способст вует
компенсации генетического дефекта при некоторых заболеваниях.
Большое значение имеет тот факт, что при первичной патоло-
гии всасывания аминокислот в большинстве случаев имеет место
дефект транспорта этих веществ в почках. При этом отмечается
повышенная потеря определенных аминокислот с мочой.
При большинстве наследственно обусловленных дефектов
всасывательной функции тонкой кишки аномальный ген локализуется в той или иной из 22 аутосом. При некоторых патологических состояниях (синдроме Менкеса, семейном гипофосфатемическом рахите) аномальный ген локализован в половой
Х-хромосоме, т. е. имеет место сцепленная с полом аномалия, при
этом нарушения всасывания клинически проявляются главным
образом у лиц мужского пола, а у женщин — лишь в тех случаях,
когда аномальный ген присутствует в обеих Х-хромосомах.
Большинство наследственных нарушений кишечного вса-
сывания наследуются по рецессивному типу. Подобное наследование свидетельствует о том, что клинические проявления заболевания и выраженные биохимические сдвиги имеют
место у лиц, которые гомозиготны по данному аномальному
гену. Гетерозиготы, имеющие только один аномальный ген из
пары и один нормальный ген, обычно практически здоровы,
хотя у них могут наблюдаться латентные (скрытые) биохими-
224
ческие сдвиги. Среди родителей таких детей чаще, чем в популяции, встречаются родственные браки.
Причиной первичных нарушений всасывательной функции
тонкой кишки являются генетически обусловленные расстройства молекулярных механизмов кишечного транспорта питательных веществ. Изменения структуры слизистой оболочки тонкой
кишки, наблюдающиеся при некоторых формах подобных нарушений (синдроме Лоу, летальной семейной затянувшейся диарее,
абеталипопротеинемии, энтеропатическом акродерматите), развиваются вторично на фоне уже имеющихся нарушений.
Наличие селективных (избирательных) расстройств кишечного всасывания является важнейшим подтверждением существования самостоятельных транспортных систем для отдельных
веществ (глюкозы, галактозы, фруктозы, различных аминокислот, жиров, желчных кислот, витамина В12, цинка, магния, меди,
фосфатов, электролитов). О существовании общих механизмов
транспорта в кишечнике и почках свидетельствуют не только
селективные расстройства всасывания аминокислот, но и другие формы первичной мальабсорбции (мальабсорбции глюкозы
и галактозы, гипофосфатемический рахит), где наблюдаются
нарушения транспорта в тонкой кишке и в почках.
Незаменимыми для человека элементами пищи в настоящее время считают хром, медь, кобальт, марганец, молибден,
селен и цинк. Известно, что общая физиологическая роль
микроэлементов определяется их связью с ферментными системами в клетке. Микроэлементы обеспечивают стабильность
пространственной структуры молекул белка в организме, что
придает ей большую жизнеспособность и реактивность. Металлы входят в состав ферментов и их комплексов. Таким образом, микроэлементы жизненно важны для синтеза всех белков
в организме человека.
НАРУШЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ МИНЕРАЛЬНЫХ
ВЕЩЕСТВ
Энтеропатический акродерматит
Из заболеваний, связанных с дефектами транспорта минеральных веществ, следует выделить энтеропатический акро-
225
дерматит, проявляющийся поражением кожи, диареей и иногда появлением жира в кале, а также облысением. Поражение
кожи при данной патологии чаще всего имеет характер острого
дерматита, ограниченного обычно конечностями и областями
вокруг наружных отверстий (рта, анального отверстия, отверстия мочеиспускательного канала). В основе этого необычного сочетания клинических признаков лежит недостаточность
цинка вследствие нарушенного его всасывания.
Энтеропатический акродерматит наследуется по аутосомнорецессивному типу. Соотношение полов составляет примерно
1 : 1, отмечены случаи кровного родства родителей.
Клинические симптомы обычно появляются в раннем возрасте, но не ранее окончания грудного вскармливания. Женское молоко эффективно устраняет и уже развившиеся признаки заболевания у ребенка. При отсутствии лечения болезнь
принимает прогрессирующее течение, ребенок плохо прибавляет в массе, отмечаются повышенная склонность к грибковым
и бактериальным инфекциям, задержка полового развития,
низкий рост, возбудимость и беспокойство, сменяющиеся депрессией, светобоязнь и другие глазные нарушения. Концентрация цинка в сыворотке крови таких детей резко снижена, отсутствует повышенное его выделение из организма. Причина
дефицита цинка пока не выяснена. Исследование кишечника
больных энтеропатическим акродерматитом выявило нарушения, исчезающие после лечения цинком. При этом отмечаются
одновременное прекращение диареи и исчезновение кожных
проявлений.
В грудном молоке содержится вещество, связывающее цинк.
Данное вещество отсутствует в коровьем молоке. Этим различием
можно объяснить появление клинических симптомов после
отнятия от груди ребенка, у которого отсутствует собственное
цинкосвязывающее вещество. Функция последнего у человека
неясна: усиливает ли он всасывание, транспортирует цинк через
стенку кишечника до развития специфических механизмов или
защищает цинк от других компонентов пищи.
Лечение энтеропатического акродерматита сводится к назначению препаратов цинка на фоне диеты с повышенным
содержанием этого микроэлемента, что делает прогноз относительно благоприятным, способствует смягчению основных
клинических проявлений болезни и достижению большинством детей зрелого возраста.
226
Первичная недостаточность магния в крови (гипомагнезиемия) представляет собой генетически обусловленную патологию с аутосомно-рецессивным типом наследования. Кроме
того, не исключается сцепленное с Х-хромосомой наследование данного заболевания.
Заболевание проявляется в раннем детском возрасте судорогами и (или) периодически возникающими спазмами мышц
вследствие недостаточного содержания в крови кальция и магния. Многочисленными исследованиями было установлено,
что дефицит магния связан с первичным нарушением его всасывания в тонкой кишке. Остальные функции кишечника при
этом заболевании не изменены. Патология впервые проявляется у ребенка в возрасте нескольких недель и характеризуется
генерализованными судорогами и снижением мышечного
тонуса. У некоторых детей выявляют пониженное содержание белка в крови и периферические отеки вследствие сопутствующей белок-теряющей патологии кишечника. Симптомы
заболевания исчезают после введения больших доз магния,
прием которого необходимо продолжать неопределенно долгое время.
Болезнь Менкеса (синдром курчавых волос) наследуется по
рецессивному типу. Заболевание развивается в результате нарушения всасывания меди в кишечнике, в итоге которого возникает выраженный дефицит указанного металла в организме.
Поглощение меди клетками слизистой оболочки кишечника
не нарушено, следовательно, дефект относится к системам
транспорта меди в организме. Патологические изменения при
данном заболевании отмечаются в Х-хромосоме.
Как и при многих заболеваниях, проявляющихся в период
новорожденности, ранние симптомы болезни Менкеса относительно неспецифичны. Больные дети — это обычно недоношенные мальчики, медленно и вяло сосущие материнскую
грудь, страдающие перепадами температуры тела. Примерно
через месяц нарастает сонливость, кормление становится еще
более затрудненным, развиваются судороги на фоне сниженного или повышенного мышечного тонуса. Затем неврологические нарушения прогрессируют, судороги учащаются, часто
наблюдаются пневмонии и сепсис. Таким детям свойственны
определенные особенности лица: раздутые щеки, верхняя губа
в форме лука Купидона и согнутые под углом брови. Характерные изменения волос, давшие название этому нарушению,
227
включают «вылинявший» цвет, ломкость, приводящую к образованию щетины, имитирующей курчавые или стальные
волосы (волос закручен вокруг своей оси). Для постановки
правильного диагноза необходимо определение уровней меди
и церрулоплазмина в сыворотке крови даже при отсутствии
типичных изменений волос. Внутривенное введение меди при
болезни Менкеса устраняет ее дефицит при условии раннего
начала лечения, в поздние сроки терапия, как правило, безуспешна.
Врожденная хлоридная диарея
До настоящего времени четко описан единственный дефект
кишечного транспорта электролитов — врожденная хлоридная
диарея. Данное заболевание характеризуется тяжелой водной
диареей, снижением содержания в крови калия, хлоридов и нарушением кислотно-основного равновесия в организме. Отличительным и наиболее ярким признаком заболевания является
высокая концентрация хлора в кале.
Врожденная хлоридная диарея — редко встречающееся заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу.
Свидетельств указанного типа его наследования более чем достаточно: случаи рождения больных детей в кровнородственных браках, горизонтальная передача болезни в родословных
и равное распределение больных по полу. У носителей мутантного гена содержание хлоридов и калия в плазме, а также рН
крови нормальные.
Болезнь впервые проявляется в период беременности многоводием, что свидетельствует о начале диареи еще до рождения. У новорожденных отсутствует меконий. Концентрация
электролитов в околоплодной жидкости нормальная. Следовательно, врожденная хлоридная диарея — это заболевание,
при котором фенотип плода влияет на течение беременности.
Сообщений об успешной попытке диагностики в периоде беременности не имеется, хотя при наличии среди родственников больного лиц с такой же патологией (особенно у брата или
сестры) развитие многоводия с высокой вероятностью указывает на врожденную хлоридную диарею у плода. Дети всегда рождаются недоношенными с физическими параметрами,
соответствующими сроку беременности, с увеличенным уже
при рождении животом, с непроходимостью кишечника, которая продолжается в течение нескольких недель и не зависит
от потери калия. Дефект при данном заболевании обусловлен
228
нарушением транспорта хлоридов в подвздошной и ободочной кишках. Секреция хлора в желудке и его выделение через
почки нормальны. При рассматриваемом заболевании натрий
и хлор выделяются в просвет кишечника, причем последний
поступает более быстро, чем натрий, что ведет к уменьшению
рН в просвете кишечника. В первый месяц жизни ребенка
обычно наблюдается желтуха, повышенная потеря жидкости.
При отсутствии адекватного замещения электролитов развиваются тяжелое нарушение кислотно-основного состояния в организме, алкалоз, снижение количества хлора, калия и натрия
в крови. Позднее уровень натрия в сыворотке крови нормализуется в результате присоединения гормональных нарушений.
После первых нескольких месяцев жизни выделение электролитов с фекалиями принимает такой характер, когда концентрация хлора настолько высока, что диагноз уже не вызывает
никаких сомнений.
Лечение врожденной хлоридной диареи заключается в по-
жизненной замещающей терапии электролитами и жидкостью.
Экссудативная энтеропатия
Термином «экссудативная энтеропатия» обозначают патологическое состояние, характеризующееся потерей белков плазмы крови через желудочно-кишечный тракт. Обычно экссудативная энтеропатия сопровождается нарушением кишечного
всасывания (следствием чего является выраженное снижение
содержания белков крови), появлением отеков, непереваренного жира в кале. В отличие от других синдромов мальабсорбции при экссудативной энтеропатии могут отсутствовать резко
выраженные симптомы поражения тонкого кишечника. В редких случаях ребенок может отставать в физическом развитии.
Выделяют первичные и вторичные формы экссудативной
энтеропатии.
Первичные формы обусловлены феноменом потери лимфы
через тонкий кишечник, что может быть вызвано патологическим расширением лимфатических сосудов или генерализованным поражением лимфатической системы. Потеря лимфы может наблюдаться также в результате нарушения оттока
лимфы с блокадой изначально не измененных лимфатических
сосудов либо затрудненного венозного оттока (например, при
заболеваниях сердца).
Вторичные причины развития экссудативной энтеропатии,
приводящие к нарушению целостности слизистой оболочки
229
кишечника, включают в себя ряд заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта, со стороны почек, печени, легких.
Кроме того, в развитии экссудативной энтеропатии могут играть роль нарушения со стороны иммунной системы, наличие
аллергических реакций и многие другие заболевания.
Клинические проявления заболевания определяются потерей белков плазмы крови, выраженностью последующих
нарушений, а также возрастными особенностями. Выделение
определенного количества белка через кишечник является физиологической нормой. Снижение содержания белка в плазме
крови возникает тогда, когда потеря белка превысит скорость
его синтеза в организме. Из-за различий в скорости синтеза
различных фракций белков нарушение их соотношения носит
следующий характер: снижается количество альбуминов
и γ-глобулинов в сыворотке крови. Уровень фибриногена почти всегда остается в пределах нормы. Постоянная потеря лимфоцитов ведет к стойкому абсолютному или относительному
снижению их количества, что является важным критерием для
постановки диагноза. Вместе с белком теряются жиры, микроэлементы и некоторые витамины. Дефицит этих веществ
может изменить клиническую картину в сторону большей или
меньшей выраженности, а в некоторых случаях может быть ведущим (например, судороги на фоне выраженного снижения
количества кальция в крови).
Первичная кишечная лимфангиэктазия (расширение лимфатических сосудов тонкого кишечника) — особая форма
синдрома, протекающего с потерей белка плазмы крови. Эта
патология впервые была описана в 1966 г. Предполагается, что
она наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Однако не
исключена возможность и доминантного наследования с высокой частотой проявляемости и различной степенью выраженности патологического гена.
В клинической картине на первый план выступают массивные асимметричные отеки, сохраняющиеся длительное время,
располагающиеся главным образом на нижних конечностях,
а также в полостях тела (брюшной, полости перикарда, полости плевры), снижение количества белков плазмы, нарушение
соотношения их фракций, симптомы нарушения функции желудочно-кишечного тракта, вторичное иммунодефицитное состояние. У некоторых детей заболевание начинает проявляться
уже при рождении. Расширение лимфатических сосудов при
230
синдроме Нунан сопровождается тяжелой формой постоянно
появляющихся отеков кистей и стоп, ногти на ногах желтеют,
становятся выпуклыми, появляется их поперечная исчерченность. Имеются случаи сочетания расширения лимфатических
сосудов кишечника с синдромом Ди Джорджа, недоразвитием
зубной эмали.
Диагностика при данном заболевании основывается на
обнаружении сниженного количества лимфоцитов в крови,
изменений биохимических параметров крови. Диагностика
возможна при определении белков сыворотки крови в кале.
Количественно потерю белка в кишечнике можно определить
специальными технически сложными методами исследования,
проводимыми в крупных стационарах. Исследование состояния лимфатической системы путем введения контрастного
вещества часто выявляет недоразвитие ее периферических отделов и видимое замедление движения лимфы (вплоть до полного его отсутствия в некоторых сосудах). В некоторых случаях
возможны отсутствие лимфатических узлов вблизи аорты,
а также закупорка грудного лимфатического протока с поступлением контрастного вещества в просвет кишечника. Большое
диагностическое значение придается выяснению состояния
слизистой оболочки кишечника. При эндоскопическом исследовании кишечника выявляется следующая картина: складки
слизистой оболочки тощей кишки сохранены, бледно-розового или розового цвета с выраженным сосудистым рисунком,
иногда определяются точечные кровоизлияния, увеличение
лимфатических узлов, наблюдается также своеобразное разрастание слизистой оболочки в виде многочисленных выбуханий. Характерным для рассматриваемого заболевания является обнаружение при гистологическом исследовании кусочков
слизистой оболочки кишечника, взятых при эндоскопическом
исследовании, расширенных лимфатических сосудов.
Лечебные мероприятия при экссудативной энтеропатии
сводятся к внутривенному введению белковых препаратов,
резкому ограничению животных жиров в пищевом рационе
с заменой их растительным маслом. Используют препараты,
содержащие жиры, которые легко расщепляются ферментами
поджелудочной железы без участия желчных кислот и всасываются в венозную систему, способствуя уменьшению образования лимфы и облегчая ее движение. Признаки воспалительного процесса в виде ускорения СОЭ, повышения уровня
231
циркулирующих иммунных комплексов диктуют необходимость применения гормональных препаратов, лечение которыми может привести к ликвидации клинических проявлений
экссудативной энтеропатии. При выраженном отечном синдроме необходимы диуретики (мочегонные средства). Кроме
того, необходимым является применение препаратов калия,
кальция, железа и витаминов.
Прогноз зависит от протяженности поражения тонкого кишечника, степени выраженности патологии лимфатической
системы, возможности коррекции основного заболевания при
вторичных формах данного заболевания.
ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
ПРИ НАРУШЕНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Острая диарея и мальабсорбция развиваются у большинства
детей с нарушением функции иммунной системы. Заболевания, в основе которых лежит первичная недостаточность системы иммунитета, имеют различные клинические проявления,
но их общей чертой является склонность к тяжелым рецидивирующим (с периодическими обострениями) бактериальным,
вирусным и (или) грибковым инфекциям с хроническим течением. Приобретенные иммунодефицитные состояния в большинстве случаев представляют собой наследственные дефекты
иммунитета.
В организме человека существуют две системы иммунитета: клеточная и гуморальная. Первая система представляет
собой определенные клетки, непосредственно участвующие
в иммунном ответе. Вторая система — гуморальная (от лат.
humor — «жидкость») — представлена антителами (иммуноглобулинами), которые представляют собой белки различных типов, циркулирующие в крови и также принимающие участие
в реакциях иммунитета.
Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия (снижение количества белков γ-глобулинов в крови, участвующих в иммунитете) — группа иммунодефицитных состояний, развитие
которых связывается с нарушением способности В-лимфоцитов трансформироваться в клетки, синтезирующие имму-
232
ноглобулины (антитела, принимающие участие в иммунном
ответе). Кроме рецидивирующих или хронических микробновоспалительных процессов лор-органов, легких, кожи и других гнойных процессов, основными проявлениями при данной
патологии являются хронические расстройства пищеварения.
Синдром мальабсорбции часто обусловлен лямблиозной инфекцией. В 30% семей больных с общей вариабельной гипогаммаглобулинемией у родственников имеются аутоиммунные
заболевания. Общее содержание γ-глобулинов в крови снижено
не до крайних значений, но все же существенно отклоняется от
средней возрастной нормы. Сроки первого проявления заболевания значительно варьируют, хотя чаще возникают в раннем
детстве. Поздние формы общей вариабельной гипогаммаглобулинемии у подростков и взрослых относят не к моногенным,
а к мультифакториальным заболеваниям. Заболевание с одинаковой частотой наблюдается у мальчиков и девочек. Наследуется данная патология по аутосомно-рецессивному типу.
При первичной агаммаглобулинемии (отсутствии γ-глобули-
нов в крови), передающейся по Х-сцепленному с полом типу,
с 5—6-месячного возраста у детей возникают различные нарушения функции кишечника: выявляют лямблиоз, дисахаридазную недостаточность, дисбактериоз тонкого кишечника.
Дефицит антител обнаруживается у 50% больных первичными формами иммунодефицитных состояний, очень часто —
при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии. Дефицит
антител у детей старшего возраста проявляется, как правило, хронической пневмонией и синдромом мальабсорбции.
Существует несколько типов антител в организме человека.
Иммунодефицитные состояния могут развиваться при недостатке любого из типов антител, но при этом в большинстве
случаев при определении содержания общего количества антител оно остается в пределах нормы, а иногда даже несколько повышено.
При недостаточности клеточных иммунных реакций также
наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного
тракта.
При синдроме Ди Джорджа выявлено, что слизистая обо-
лочка тонкой кишки имеет отечный вид, с уплощенными
ворсинками, при этом уровень иммуноглобулинов (антител)
нормальный. У больных могут развиться мальабсорбция и необъяснимая водная диарея, они предрасположены к инфи-
233
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]