Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Наследственные болезни. Полный справочник
.pdf
перечисленных веществ в моче (гипераминоацидурией, глюкозурией, гиперфосфатурией), а также нарушением кислотно-основного равновесия в организме, а именно происходит
сдвиг его в кислую сторону (отмечается метаболический ацидоз). Полный спектр таких нарушений характерен для болезни
и синдрома де Тони—Дебре—Фанкони. Кроме того, возможны
дефекты отдельных транспортных систем, что может проявиться либо только глюкозо- или фосфатурией (появлением в моче
глюкозы или фосфора соответственно), метаболическим ацидозом. Петля Генле и дистальные извитые канальцы обеспечивают регуляцию гомеостаза — постоянства ионного состава и осмотического давления крови и жидкостей тела. Здесь
осуществляются процессы экономии воды и выброса избытка
(секреции) осмотически активных веществ, секреция избытка
ионов водорода и натрия, экономия или секреция ионов калия.
Поэтому проявления дефектов дистального нефрона в основном характеризуются нарушениями гомеостаза — почечным
канальцевым ацидозом, дегидратацией — потерей жидкости
организмом (почечный сахарный диабет), потерей соли или
гипокалиемией (снижением количества калия к крови).
Повышенное выведение с мочой органических и неорганических веществ нередко обусловлено не только пораже нием
канальцев почек, но общим нарушением обмена веществ в организме, когда концентрация этих субстанций повышается
в крови и, соответственно, в клубочковом ультрафильтрате
(в первичной моче). Поэтому для диагностики почечного происхождения метаболических или гомеостатических нарушений
необходимо проведение исследования содержания соответствующих веществ не только в моче, но и в плазме крови.
Кроме того, дефекты транспортных систем могут оказаться идентичными в почках и в кишечнике (хотя не всегда), поэтому в условиях клиники производятся специальные исследования, позволяющие установить возможность совместного
вовлечения в патологический процесс транспортных систем
кишечника и почек.
Тубулопатии, проявляющиеся рахитоподобным синдромом
Витамин D-резистентный рахит (фосфат-диабет). Ве-
дущими признаками являются рахитоподобные изменения
скелета, преимущественно нижних конечностей. Чаще всего
первые признаки витамин D-резистентного рахита появляются на втором году жизни и носят прогрессирующий характер.
294
Однако манифестация (первое проявление) витамин D-резистентного рахита может быть на первом году жизни (ранняя
манифестация) и в 6—8-летнем возрасте (поздняя манифестация). Изменения костной системы сопровождаются задержкой
физического развития и нарушением походки ребенка («утиная походка»). Изменения скелета носят прогрессирующий
характер и способствуют задержке развития статико-моторных
функций больного ребенка. Интеллект детей, как правило, не
страдает. Характерными биохимическими признаками фосфатдиабета являются: низкий уровень фосфора сыворотки крови,
повышенное выделение фосфатов с мочой; уровень кальция
крови остается, как правило, нормальным. Активность щелочной фосфатазы крови повышена.
Резистентность (устойчивость) организма к витамину D
впервые описана в 1937 г. Вначале ее связывали с наруше нием
всасывания кальция в кишечнике, вторичным гиперпаратиреозом (повышенной функцией паращитовидных желез)
и снижением реабсорбции (обратного всасывания) фосфатов
в почках. Однако в последующем этот механизм не подтвердился, обычно содержание кальция в крови больных не изменяется, активность паратгормона (гормона паращитовидной
железы) существенно повышается.
Снижение величины концентрации фосфатов в плазме
крови приводит к усилению их реабсорбции в проксимальных
канальцах. Основную регулирующую роль при этом играет паратгормон (гормон паращитовидных желез), его повышение
концентрации в крови подавляет реабсорбцию фосфатов, что
ведет к появлению его избыточного количества в моче. В дистальных канальцах реабсорбция фосфатов также подавляется
паратгормоном.
Витамин D усиливает реабсорбцию фосфатов в почечных
канальцах, т. е. действие этого вещества оказывается противоположным влиянию паратгормона и локализуется в проксимальных канальцах.
В настоящее время имеется 4 гипотезы, согласно которым
в основе фосфат-диабета могут лежать следующие метаболические и функциональные нарушения:
1) первичный дефект нарушения процессов всасывания каль-
ция и фосфора в кишечнике;
2) тубулопатия с первичным нарушением реабсорбции фос-
фатов в почечных канальцах;
295
3) генетически обусловленный сочетанный дефект почечных
канальцев и кишечника;
4) нарушение синтеза витамина D и недостаточное образование его активных форм в печени.
В результате генетических дефектов транспорта фосфатов
при фосфат-диабете развивается значительный дефицит фосфора и кальция в организме, что приводит к формированию
рахитоподобных изменений скелета. Этому способствует в ряде случаев избыточная секреция паратиреоидного гормона
(гормона паращитовидных желез). Фосфат-диабет отличается
выраженным разнообразием клинических проявлений. В зависимости от сроков манифестации (первого проявления),
клинико-биохимических особенностей, характера ответной
реакции на введение витамина D выделяется 4 варианта заболевания.
1-й вариант характеризуется ранней манифестацией забо-
левания (на 1-м году жизни), незначительной степенью костных деформаций, снижением содержания кальция в крови, повышением выделения фосфора с мочой, повышением уровня
паратиреоидного гормона в крови, хорошей переносимостью
витамина D. Развитие данного варианта заболевания связано с одновременным вовлечением в патологический процесс
кишечника и почечных канальцев и значительными потерями
фосфора и кальция через кишечник и почки.
2-й вариант характеризуется более поздней мани фе ста-
цией — на 2-м году жизни, выраженными костными изменениями, снижением количества фосфора в сыворотке крови,
выделением с мочой значительного количества фосфатов, резистентностью (устойчивостью) к высоким дозам витамина D.
Развитие данного варианта болезни обусловлено преимущественным дефектом почечных канальцев (снижением интенсивности
обратного всасывания фосфатов) и потерями фосфатов, главным
образом с мочой.
3-й вариант отличается поздней манифестацией заболева-
ния — в 5—6-летнем возрасте, тяжестью скелетных аномалий,
выраженным снижением количества кальция в сыворотке крови, значительным снижением всасывания фосфата в кишечнике при нормальном или незначительном выведении этих
соединений с мочой. Отмечается выраженная резистентность
(устойчивость) к витамину D. Развитие данного варианта заболевания связано с преимущественным вовлечением в па-
296
тологический процесс кишечника и нарушением всасывания
и усвое ния фосфора и кальция в кишечнике.
4-й вариант — свойственны повышенная чувствительность
к витамину D и склонность к развитию клинико-биохимической картины гипервитаминоза D (рвота, тошнота, жажда,
повышение содержания кальция в крови, а также усиление его
выведения из организма с мочой) в ответ на небольшие дозы
витамина D. Клинически характеризуется манифестацией на
2-м году жизни и умеренной степенью костных деформаций.
Контингент для специального обследования на фосфат-
диабет составляют дети:
1) с клиникой витамин D-дефицитного рахита и отсутствием
эффекта от обычной антирахитической терапии витамином D;
2) имеющие одного из родителей, больного рахитоподобным
заболеванием;
3) с костными деформациями нижних конечностей;
4) из семей с нарушением фосфорно-кальциевого обмена.
Основными критериями диагностики фосфат-диабета служат:
1) клинические проявления:
а) прогрессирующий характер костных деформаций ниж-
них конечностей;
б) отставание в физическом развитии;
2) тип наследования:
а) доминантный;
б) сцепленный с Х-хромосомой;
3) биохимические отклонения:
а) низкий уровень фосфора сыворотки крови;
б) увеличение выведения фосфора с мочой;
в) нормальные показатели общего кальция крови;
г) повышение активности щелочной фосфатазы крови;
д) повышение уровня паратиреоидного гормона в крови;
е) снижение всасывания кальция и фосфора в кишечнике.
Особенности лечения фосфат-диабета. Применяют консер-
вативные и хирургические способы лечения. Медикаментозное
лечение должно проводиться с учетом индивидуальной переносимости препаратов, активности процесса в костной ткани
и клинико-биохимических вариантов заболевания.
Показаниями для консервативной терапии служат: актив-
ный процесс в костной ткани (по рентгенологическим данным), повышение активности щелочной фосфатазы крови,
297
повышенное выведение фосфатов с мочой, подготовка детей
к хирургической коррекции.
Противопоказаниями для консервативной терапии витамином D являются индивидуальная непереносимость витамина D, чрезмерное выведение кальция с мочой, отсутствие
активного процесса в костной ткани по данным лабораторных
и рентгенологических исследований.
Основными препаратами в терапии являются витамин D
и его метаболиты. Начальные дозы витамина D составляют
10 000—15 000 ЕД в сутки. Повышение начальных доз витамина D должно проводиться под контролем показателей
кальция и фосфора сыворотки крови и мочи, активности
щелочной фосфатазы крови, исследование уровня которых
должно проводиться каждые 10—14 дней. Повышение уровней фосфора крови, снижение активности щелочной фосфатазы крови, а также восстановление структуры костной
ткани по рентгенологическим данным дают основание не
увеличивать дозу витамина D. Максимальные суточные дозы
витамина D в зависимости от вариантов фосфат-диабета составляют: при 1-м варианте — 85—100 тыс. ЕД в сутки, при
2-м — 150—200 тыс. ЕД в сутки, при 3-м — 200—300 тыс. ЕД
в сутки. При 4-м варианте назначение витамина D противопоказано. Из метаболитов витамина D используется отечественный препарат — оксидевит в суточной дозе 0,25—3 мкг.
При его применении необходим особенно строгий контроль
за уровнем кальция крови (определяется 1 раз в 7—10 дней);
в амбулаторных условиях для этих целей можно использовать пробу Сулковича.
В комплексном лечении фосфат-диабета обязательно используются препараты кальция (глюконат кальция или хлористый кальций) и фосфора (неорганические фосфаты, фитин
или глицерофосфат кальция). Для улучшения процессов всасывания кальция и фосфата в кишечнике рекомендуется длительное (5—6 месяцев) применение внутрь цитратных смесей
(лимонная кислота, цитрат натрия и дистиллированная вода)
по 20—50 мл в сутки. В активную фазу болезни, когда могут
наблюдаться боли в костях и суставах, рекомендуется двухнедельный постельный режим. В период клинико-лабораторной
ремиссии и наблюдения в поликлинических условиях рекомендуется ограничение физических нагрузок (запрещение
прыжков, занятия физическими упражнениями по специаль-
298
ной щадящей программе), проведение лечебного массажа, соляно-хвойных ванн, санаторно-курортное лечение.
Показателями эффективности консервативной терапии
являются: улучшение общего состояния, повышение темпов
роста детей, нормализация либо существенное улучшение показателей фосфорно-кальциевого обмена, понижение активности щелочной фосфатазы крови и положительное развитие
структурных изменений костной ткани (по данным рентгенологического исследования).
Комплексное лечение с использованием массивных доз
витамина D должно проводиться под постоянным врачебным контролем за индивидуальными реакциями ребенка
(каждо дневный контроль) и показателями кальция и фосфора крови и мочи (определение их уровней проводится каждые
10—14 дней). Появление клинических признаков гипервитаминоза D (жажда, рвота, боли в животе, отказ от еды) или
биохимиче ских признаков (повышение кальция крови, усиление его выведения с мочой) служит показанием к отмене витамина D или его метаболитов.
Обязательным условием для проведения хирургического лечения является достижение стойкой клинико-биохимиче ской
ремиссии в течение не менее 2-х лет.
Витамин D-зависимый рахит (псевдовитамин D-дефицитный
рахит). Первые признаки витамин D-зависимого рахита ха-
рактеризуются функциональными изменениями центральной
нервной системы, что проявляется повышенной потли востью,
нарушением сна, вздрагиванием. Позднее присоединяются костные изменения (деформации нижних конечностей,
грудной клетки, черепа, рахитические «четки», «браслетки»).
Иногда на фоне этих изменений у детей наблюдаются кратковременные судороги, нередко провоцируемые повышением
температуры тела. Чаще всего витамин D-зависимый рахит
развивается в первые 3—5 месяцев жизни ребенка и носит прогрессирующий характер, несмотря на ранее проведенную профилактику рахита или обычно проводимое антирахитическое
лечение. Реже заболевание может начинаться в 3—5-летнем
возрасте.
Заболеванию свойственны следующие биохимические
нарушения: низкий уровень кальция сыворотки крови, нормальный или слегка сниженный уровень фосфатов крови,
повышенная активность щелочной фосфатазы крови, значи-
299
тельное уменьшение выделения кальция с мочой, увеличение
количества выводимых за сутки аминокислот с мочой. Дефицит витамина D и его активных метаболитов сопровождается
повышением выработки паратиреоидного гормона, что приводит к появлению в моче фосфатов и аминокислот (фосфатурия
и аминоацидурия соответственно).
Витамин D-зависимый рахит обусловлен аутосомно-рецессивным типом наследования, но часто наблюдаются спорадические случаи заболевания, которые характеризуются,
видимо, свежими первичными мутациями. В зависимости от
глубины обменных нарушений выделяют два клинико-биохимических варианта D-зависимого рахита с тяжелой и умеренной степенью выраженности обменных расстройств и костных деформаций.
Первичный вариант характеризуется тяжелыми костными
изменениями (отмечаются деформации нижних конечностей,
деформации грудной клетки, предплечий), выраженным снижением концентрации кальция в крови (гипокальциемией),
высокими показателями активности щелочной фосфатазы
крови, глубокими нарушениями структуры костной ткани по
рентгенологическим данным.
Второму варианту присущи легкие либо умеренные деформации костей, особенно нижних конечностей, умеренное
снижение содержания кальция в сыворотке крови, негрубые
изменения в строении костной ткани по рентгенологическим
данным.
Развитие первого варианта связывается с выраженным дефицитом витамина D, а второго варианта — со снижением
чувствительности органов к этому соединению.
Симптомы для специального обследования:
1) выраженные и прогрессирующие рахитические изменения
скелета;
2) отсутствие лечебного эффекта от профилактических лечеб-
ных доз витамина D;
3) судорожный синдром неясного происхождения в сочетании
с рахитическими изменениями у детей раннего возраста.
Особенности расстройств обмена веществ при данной патологии включают в себя:
1) снижение содержания кальция в сыворотке крови (гипо-
кальциемия);
2) повышение активности щелочной фосфатазы крови;
300
3) повышенное выделение фосфатов и аминокислот с мочой;
4) нормальные уровни витамина D крови.
Эффективность антирахитического лечения: отсутствие
эффекта, несмотря на проводимое антирахитическое лечение
витамином D.
Наибольшие трудности возникают при разграничении вита-
мин D-зависимого и обычного рахита у детей раннего возраста. Основными аргументами в пользу витамин D-зависимого
рахита являются: прогрессирующий характер костных деформаций, несмотря на традиционное антирахитическое лечение,
низкий уровень кальция сыворотки крови и нормальное содержание витамина D. В качестве диагностического теста использовано контрольное введение витамина D в дозе 4000 ЕД в сутки в течение 6—8 недель. При витамин D-дефицитном рахите
происходит нормализация клинико-биохимических показателей, а при D-зависимом эта доза оказывается неэффективной.
В связи с тем, что ведущим в развитии заболевания является
дефицит витамина D, наиболее целесообразна заместительная
терапия оксидевитом, являющимся аналогом биологически
активного витамина D. Суточные дозы оксидевита назначают
в зависимости от индивидуальной переносимости и тяжести
течения заболевания. При отсутствии оксидевита может быть
использован витамин D. Начальные дозы составляют 10—
15 тыс. ЕД, максимальные — 40—60 тыс. ЕД в сутки.
В комплекс лечебных средств обязательно рекомендуется
включать препараты кальция (глюконат кальция) и фосфора
(фитин), витамины А, С, Е, цитратные смеси курсами по 3—
5 месяцев.
При использовании препаратов витамина D, особенно его
активных метаболитов, необходим систематический (1 раз
в 10—14 дней) контроль за уровнем кальция и фосфора крови
и их выделением с мочой. Повышение кальция крови или его
выделения с мочой свидетельствует о развитии гипервитаминоза D и требует отмены препарата. Повторное назначение
витамина D или оксидевита возможно лишь спустя 7—10 дней
в половинной (от первоначальной) дозе при тщательном клиническом и лабораторном контроле.
У детей с витамин D-зависимым рахитом положительная
динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена на фоне
лечения обычно наступает через 4—6 недель после начала комплексной терапии. Следует иметь в виду, что после отмены
301
препаратов витамина D у детей (чаще через 3—6 месяцев) может наступить обострение, повторное появление клиниче ских
симптомов заболевания, поэтому лечение больных должно
проводиться непрерывно в течение нескольких лет. При рано
назначенной и адекватной терапии, особенно при использовании оксидевита, клинико-биохимические признаки болезни
у детей раннего возраста подвергаются обратному развитию.
В случаях поздней диагностики, когда уже развились тяжелые
и грубые костные деформации нижних конечностей, затрудняющие передвижение, показано оперативное лечение.
Почечный несахарный диабет
Первичная моча поступает через проксимальные извитые
канальцы в петлю Генле. В восходящем отделе петли Генле осуществляется активное обратное всасывание (реабсорбция) натрия и других осмотически активных веществ, благодаря чему
в паренхиме почки создается высокий уровень осмотического давления. Свободная вода по законам осмоса может переходить из просвета канальцев через их стенки в направлении
высокого осмотического давления, однако изменения проницаемости канальца позволяют регулировать этот процесс. Регулирующую роль при этом играет антидиуретический гормон,
образующийся в задней доле гипофиза. Его действие на проницаемость дистальных канальцев для воды состоит в том, что
под его влиянием она подвергается интенсивному обратному
всасыванию, и количество суточной мочи уменьшается. Прекращение секреции или снижение активности антидиуретического гормона ведут к тому, что стенки канальцев становятся
непроницаемыми для воды, количество суточной мочи существенно возрастает.
Почечный несахарный диабет характеризуется устойчивостью почек по отношению к действию антидиуретического
гормона. Чаще это наследственное заболевание, хотя могут
встречаться и приобретенные его формы, обусловленные токсическими воздействиями на почку.
Наследственные формы несахарного диабета проявляются
в первые 3—6 месяцев жизни, хотя при грудном вскармливании клиническая симптоматика появляется позднее, чем у детей, находящихся на раннем искусственном вскармливании.
Это объясняется более высокой (в 2—3 раза) концентрацией
осмотически активных соединений и ионов в коровьем молоке по сравнению с женским. Суточный объем мочи даже
302
у грудного ребенка достигает 2 л и более. Первые признаки
болез ни — повышение температуры тела (солевая лихорадка)
и недостаточная прибавка массы тела, ведущие к снижению
массы тела и потере жидкости организмом. Кожа ребенка отличается сухостью и мраморностью, наблюдаются запоры,
рвота. Чувство жажды у грудного ребенка не проявляется, поэтому многие дети подвергаются излишним диагностическим
исследованиям и лечению антибиотиками. Прогрессирование
дистрофии и увеличение количества теряемой жидкости ведут к нарушениям нервно-психического развития, кроме того,
способствуют внутричерепным кровоизлияниям и органическим поражениям мозга. У многих детей отмечаются частый
диурез, гиперактивность, отсутствие внимания, беспокойство.
Поведение несколько улучшается, когда жажда ребенка удовлетворяется. Диурез составляет 10—12% фильтруемой плазмы
(в норме около 1%). Проба с вазопрессином (или синтетическим аналогом) не влияет на осмолярную концентрацию мочи
(не более 100 осмоль/кг) и на уменьшение диуреза, что подтверждает диагноз почечного несахарного диабета. В норме
реакция на вазопрессин сопряжена с активацией мембранной
аденилатциклазы и повышением выведения цАМФ с мочой,
чего не наблюдается при почечном несахарном диабете. Активность ренина в плазме больных может быть повышена, уровень
альдостерона на нижних границах нормы. Почки макроскопически не изменены, но при гистологиче ском исследовании
обнаруживаются более короткие проксимальные извитые канальцы. С точки зрения патофизиологии следует различать
3 типа полиурии: нарушение секреции АДГ, угнетение осморецепторов и чувства жажды, дефекты почечных механизмов
концентрации мочи.
Причины полиурии (механизмы и синдромы)
1. Нарушения секреции АДГ.
1.1. Патология осморецепторов.
1.2. Нарушения синтеза АДГ.
1.3. Ускоренный распад АДГ.
2. Потеря чувства жажды.
2.1. Поражения ЦНС (инфекция, травма, лейкозы).
2.2. Психогенная полидипсия.
3. Дефекты в системе концентрации мочи в почках.
3.1. Отсутствие осмотического градиента в почечной парен-
химе.
303
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]