54) Тромбоцитарный гемостаз. Лекарственные средства препятствующие образованию тромбоцитарного тромба: классификация, механизм действия, показания и противопоказания
Гемостаз - это система различных компонентов организма, которая постоянно поддерживает структурную целостность сосуда, сохраняет жидкое состояние крови и ее способность к свертыванию в случае повреждения сосудов.
Первичный (сосудисто-тромбоцитарный, микроциркуляторный) гемостаз.
Он начинает все реакции гемостаза в капиллярах, венозных и артериальных сосудах до 100 мкм в диаметре. При травмах и повреждениях в реакцию остановки кровотечения первыми включаются кровеносные сосуды и тромбоциты.
При травме сосудистой стенки оголяется коллаген, имеющий положительный заряд, на границе тромбоцит-сосудистая стенка образуется потенциал, способствующий прилипанию тромбоцитов и эритроцитов к эндотелию и субэндотелиальным структурам (адгезия тромбоцитов). Под влиянием АДФ, который выделяется из поврежденного сосуда, наступает агрегация тромбоцитов по 3 и более клеток как у места поврежденного сосуда, так и в кровотоке.
Антиагреганты – группа лекарственных средств, влияющих на свертывание крови путем предотвращения агрегации клеточных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов) и разрушение таких агрегатов.
Классификация антиагрегантов зависимости от механизма действия
–Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты:
ингибиторы циклооксигеназы:
АСК, индобуфен, трифлузал;
блокаторы тромбоксана:
пикотамид, ридогрел, вапипрост;
–Препараты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах:
ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тромбоцитов:
дипиридамол, трифлузал;
стимуляторы аденилатциклазы:
илопрост.
–Блокаторы АДФ-рецепторов (тиенопиридины):
тиклопидин; клопидогрель.
–Антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов:
абциксимаб; эптифибатид, тирофибан, ламифибан.
Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)
Клопидогрель
Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 ч. Экскретируется с мочой и фекалиями.
Ингибиторы циклооксигеназы – АСК
Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50–68 %, максимальная концентрация в плазме создается через 15–25 мин. (4–6 ч. для кишечнорастворимой формы с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты – более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает
Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол
Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество) Почти полностью связывается с белками плазмы. Cmax – в течение 1 ч. после приема. T1/2 – 20–30 мин. Накапливается в первую очередь в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида.
Фармакодинамика
Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин).
Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию. Через 2 ч. после приема внутрь разовой дозы клопидогрела наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40 %). Максимальный эффект (60 % подавление агрегации) наблюдается на 4–7 сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7–10 дней.
Ингибиторы циклооксигеназы – АСК
АСК ингибирует циклооксигеназу в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок (в течение 7–10 дней), что обусловливает значительную продолжительность эффекта и после вывода лекарств из организма. В дозах свыше 300 мг/сут. АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганты и вазодилататоры простациклина, что служит одной из дополнительных оснований для использования ее низших доз (75–160 мг/сут.) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы АСК до 7 мг вероятные менее эффективны, а дозы от 160 мг/сут. повышают угрозу кровотечений.
Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол
Препарат снижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей
иартериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток, повышает концентрацию аденозина и синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз), нормализует венозный отток. уменьшает сопротивление мозговых сосудов, корректирует плацентарный кровоток; при угрозе преэклампсии предупреждает дистрофические изменения в плаценте, устраняет гипоксию тканей плода,
Лечение ОКС.
–Вторичная профилактика инфаркт миокарда (ИМ), тромбозов периферических артерий.
–Профилактика тромбоза и реокклюзии после чрезкожного вмешательства (ЧКВ), после аортокоронарного шунтирования (АКШ).
Побочные эффекты
–Диспепсия и диарея.
–Желудочно-кишечные кровотечения.
–Эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны.
–Внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения).
–Аллергические реакции (кожная сыпь).
–Бронхоспазм.
–Острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов.
–Шум в голове, головокружение, головная боль.
–Мимолетная гиперемия лица.
–Боль в области сердца.
–Тахиили брадикардия.
Противопоказания
–Индивидуальная непереносимость.
–Активное кровотечение.
–Эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей.
–Склонность к кровотечениям.
–ОИМ, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, декомпенсированная сердечная недостаточность, гипотензия (тяжелые формы), аритмия (для дипиридамола).
–Тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т. ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с риносинусопатией, – «аспириновая астма»).
–Гемофилия и тромбоцитопении; активные кровотечения, в т. ч. кровоизлияния в сетчатку.
–Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ).
–Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.
–Геморрагический диатез.
–Гематологические нарушения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (и указания на них в анамнезе).
55)Коагуляционный гемостаз. Нефракционные и низкомолекулярные гепарины. Классификация, механизм действия, фармакокинетические особенности, показания и противопоказания к назначению. Контроль гепаринотерапии.
Первичный гемостаз не может обеспечить остановку кровотечения из макрососудов и сосудов среднего калибра. Под давлением крови кровотечение будет продолжаться. Первичный тромб рыхлый и не в состоянии закрыть просвет крупных сосудов. На базе тромбоцитарного тромба в результате взаимодействия плазменных факторов формируется окончательный кровяной тромб или фибриновый сгусток, способствующий остановке кровотечения. Образование фибринового сгустка является результатом каскада ферментативных реакций, которые приводят к образованию фибрина из фибриногена (фибрин не растворим в плазме).
Антикоагулянты– это ЛС которые тормозят биологическую активность основных плазменных факторов свертывающей системы или их синтез.
Классификация
Все антикоагулянты подразделяются на две основные группы:
Прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин (надропарин, эноксапарин и др.)
Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.)
НМГ имеют следующие преимущества перед НФГ:
более предсказуемый антикоагуляционный эффект;
более высокая биодоступность при подкожном введении;
более продолжительное действие и меньшая кратность введения;
возможность применения без лабораторного контроля;
геморрагические осложнения и тромбоцитопения наблюдаются значительно реже;
удобнее для применения, так как выпускаются в шприцах в фиксированных дозах.
Фармакодинамика
Гепарин, вводимый в человеческий организм, действует также, как и эндогенный: активирует антитромбин III и липопротеинлипазу.
Показания
Профилактика и терапия тромбоэмболических заболеваний и их осложнений, тромбообразования при операциях на сердце и кровеносных сосудах, при остром инфаркте миокарда. Также для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях,тромбоз глубоких вен.
Побочное действие
Гепарин способен вызывать побочное действие со стороны различных систем организма:
Действуя на свертывающую систему гепарин способен спровоцировать тромбоцитопению, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах.
Со стороны пищеварительной системы отмечается тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.
Возможны также аллергические реакции: гиперемия кожи, кожный зуд, лихорадка, крапивница, ринит, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.
При длительном применении побочное действие выявляется и со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, спонтанные переломы.
Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.
Противопоказания к применению
Кровотечения, заболевания, сопровождающиеся нарушением процессов свертывания крови, подозрение на внутричерепное кровоизлияние, аневризма сосудов головного мозга, геморрагический инсульт, расслаивающая аневризма аорты, антифосфолипидный синдром, злокачественная артериальная гипертензия, подострый бактериальный эндокардит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, тяжелые поражения паренхимы печени, цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода, злокачественные новообразования в печени, шоковые состояния, недавно проведенные хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной железе, печени и желчных путях, состояние после пункции спинного мозга, менструация, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), повышенная чувствительность к гепарину.
INST – NIKIDREAMTOS