36)Лекарственная токсикология. Основные клинические синдромы острых отравлений лекарствами. Специфические антидоты.

Лекарственная токсикология. - раздел фармакологии, который изучает токсические эффекты этих средств.

Политропный синдром поражения центральной нервной системы (судороги,

гипертермия, коматозное состояние), нарушения дыхания и сердечной

деятельности, психомоторное возбуждение, острые интоксикационные психозы.

Синдром нарушения дыхания может проявляться развитием дыхательной

недостаточности со значительным угнетением дыхательного центра, иннервации

дыхательной мускулатуры, развитием генерализованных судорог, стеноза гортани,

отека легких, бронхореи. При отравлении угарным газом или синильной кислотой

тормозится перенос кислорода гемоглобином с развитием гипоксии.

Синдром поражения сердечно-сосудистой системы проявляется острой

сердечно-сосудистой недостаточностью с развитием коллапса, отека легких,

токсического шока, аритмии.

Синдром поражения желудочно-кишечного тракта проявляется в виде рвоты,

боли в животе, диареи, ожогов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта,

пищеводно-желудочных кровотечений, признаков панкреатита.

Синдром поражения печени и почек развивается при отравлении ядами,

избирательно действующими на печень или почки (гепатотоксические и

нефротоксические яды), но может развиваться и при отравлениях другими ядами

при развитии синдрома полиорганной недостаточности. Проявляется в виде

развития острой печеночной и почечной недостаточности, нарастания явлений

интоксикации, развития олигурии, анурии, появлением кровоточивости за счет

нарушений свертываемости крови.

Болевой синдром возникает под влиянием прижигающих и раздражающих

ядов.

При сочетанном нарушении функции органов и систем организма может

наблюдаться токсическая кома

Классификация антидотов:

1. Химические (токсикотропные) антидоты влияют на физико-химическое состояние вещества в ЖКТ (активированный уголь) и гуморальной среде организма (унитиол).

2. Биохимические (токсикокинетические) антидоты обеспечивают выгодное изменение метаболизма токсических веществ в организме или направления биохимических реакций, в которых они участвуют, не влияя на физико-химическое состояние самого токсического вещества (реактиваторы холинэстеразы при отравлении ФОС, метиленовый синий при отравлении метгемоглобинообразователями, этанол при отравлении метанолом).

3. Фармакологические (симптоматические) антидоты оказывают лечебное действие в силу фармакологического антагонизма с действием токсина на одни и те же функциональные системы организма (атропин при отравлении фосфорорганическими соединениями (ФОС), прозерин при отравлении атропином).

37) Нитраты. Классификация, механизм действия, основные фармакодинамические эффекты, фармакокинетические особенности, побочные эффекты, противопоказания. Применение при различных формах ибс.

К нитратам относят органические соединения, содержащие группы - O-N0₂.

Фармакодинамика и механизм действия. Нитраты вызывают периферичес­кую вазодилатацию и снижают венозный тонус. Снижение тонуса сосудов свя­зано с прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов и с центральным действием на симпатические отделы ЦНС. Нитраты оказывают отрицательное инотропное действие на кардиомиоциты, что также обеспечивает антиишемический эффект. Нитраты снижают преднагрузку, расширяют коронарные артерии (преиму­щественно мелкого калибра, особенно в местах их спазма), улучшают колла­теральный кровоток, очень умеренно снижают постнагрузку.

Фармакокинетика. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, максимальная концентрация достигается через 5 мин. Нит­роглицерин подвергается выраженной пресистемной элиминации: быстро метаболизируется в печени путем денитрации глутатионредуктазой, находящей­ся в печени и эритроцитах. Биодоступность при приеме внутрь составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык, поэто­му внутрь его можно принимать только в виде специальных лекарственных форм, обеспечивающих его медленное высвобождение. В результате биотрансформации образуются глицерилдинитрат, облада­ющий вазодилататорной активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Нитроглицерин имеет очень большой объем распределения. Период полувы­ведения нитроглицерина 4-5 мин. Время действия до 20 мин. Обычно для купирования приступа стенокардии нитроглицерин назначают по 1 таблетке под язык. При необходимости (недостаточная эффективность, повторное воз­никновение болей) прием нитроглицерина можно повторять, увеличивая дозу до 30 таблеток в сутки.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) нитратов чаще представлены давящей, распирающей головной бо­лью, которая сопровождается головокружением, шумом в ушах, приливом крови к лицу. Обычно это наблюдается в начале лечения и связано с расширением сосудов кожи лица и головы, уменьшением кровоснабжения мозга, повыше­нием внутричерепного давления вследствие расширения вен. Повышение внут­ричерепного давления может ухудшить течение глаукомы. Прием препаратов, содержащих ментол (в частности, валидола), ведет к сужению сосудов и умень­шению головной боли (капли Вотчала).. Прием β-адреноблокатора за 30 мин до нитроглицерина также уменьшает головную боль.

Противопоказания к назначению нитратов. К абсолютным противопоказани­ям относятся повышенная чувствительность и аллергические реакции, артери­альная гипотензия, гиповолемия, низкое конечное диастолическое давление в левом желудочке у больных острым инфарктом миокарда и левожелудочковой недостаточностью, инфаркт миокарда правого желудочка, констриктивный перикардит, тампонада сердца, выраженная цереброваскулярная недостаточ­ность, геморрагический инсульт.

Относительные противопоказания: повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная глаукома, ортостатическая артериальная гипотензия, гипер­трофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта, выражен­ный стеноз аорты или левого атриовентрикулярного отверстия.

Нитраты применяются при различных формах ИБС: Нестабильная стенокардия (НС). Применение нитратов при НС считается общепризнанным методом лечения. Внутривенная инфузия НГ в большинстве случаев эффективно купирует и предупреждает появление стенокардии покоя. При остром инфаркте миокарда или острой левожелудочковой недостаточности Изокет-спрей принимают только под контролем АД, ЧСС и наблюдением врача. В начале 1--3 дозы с интервалов 30 с, при отсутствии эффекта в течение 10 мин -- еще дополнительную дозу (только под контролем врача). Внутривенная инфузия ИД (изокет 0,1%) более эффективна при НС, чем прием пероральных препаратов. Применение нитратов при инфаркте миокарда показано при сохраняющихся признаках ишемии миокарда, а также при сердечной недостаточности застойного типа.

Однако нитраты не следует назначать при систолическом АД < 90 мм рт. ст. или при его снижении более 30 мм рт. ст. от исходного, выраженной брадикардии (ЧСС < 50 уд/мин) или тахикардии (ЧСС >100--110 уд/мин). При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия, в частности нитратов, у пожилых больных следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности.

38)Бета-адреноблокаторы. Классификация, механизм действия, основные фармакодинамические эффекты, фармакокинетические особенности, побочные эффекты, противопоказания. Синдром отмены бета-адреноблокаторов. Применение при различных формах ИБС. Место бета-блокаторов в лечении ХСН.

Кардионеселективные без СМА (симпатомиметическая активность)

Пропранолол Тимолол Надолол Соталол Лабетолол* Карведилол*

Кардионеселективные с СМА Буциндолол* Пенбуталол, Дилевалол*, Пиндолол, Окспреналол Бопиндолол

Кардиоселективные без СМА

Бетаксолол МетопрололБисопролол АтенололНебиволол* Эсмолол

Кардиоселективные с СМА Целипролол* Ацебутолол Талипролол Талинолол

• бета1-адренорецепторы, которые расположены в сердце и через которые опосредуются стимулирующие влияния катехоламинов на деятельность сердца — насоса: учащение синусового ритма, улучшение внутрисердечной проводимости, повышение возбудимости миокарда, усиление сократимости миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты);

• бета2-адренорецепторы, которые расположены преимущественно в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, скелетных мышцах, в поджелудочной железе; при их стимуляции реализуются бронхо- и вазодилятационные эффекты, релаксация гладких мышц и секреция инсулина;

• бета3-адренорецепторы, локализованные преимущественно на мембранах адипоцитов, принимают участие в термогенезе и липолизе.

Основной механизм действия БАБ - обратимое связывание с β-адренорецепторами и конкурентная блокада адренергических влияний на различные органы и ткани (табл. 1.3). Именно блокада симпатических влияний лежит в основе главного благоприятного эффекта препаратов этой группы, а именно - способности снижать смертность от сердечно-сосудистых причин.

Фармакодинамика. Кардиальные эффекты: Отрицательный хронотропный эффект Отрицательный дромотропный эффект, снижение коронарный кровоток. Некардиальные эффекты: Влияние на почечную гемодинамику, сужение периферического кровотока, ↑

Фармакокинетика. Липофильные. Связь с белками высокая, проникает через гэб, метаболизируется в печени. Гидрофильные. Не подвержены метаболизму, выводятся почками.

Побочные эффекты БАБ Кардиальные брадикардия, синдром слабости синусового узла, Артериальная гипотония, Усугубление проявлений сердечной недостаточности, Синдром отмены Некардиальные Бронхоспазм, гипогликемия при сахарном диабете I типа, Отрицательное действие на липидтранспортную систему, Нарушение половой функции, Усиление проявлений перемежающейся хромоты. Желудочно-кишечные расстройства.

Противопоказания брадикардия. Артериальная гипотония. Умеренная и тяжелая СН. Признаки периферической гипоперфузи. АВ-блокада 2-3 степени без функционирующего искусственного водителя ритма. БА или сохраняющаяся бронхообструкция при ХОБЛ. Феохромоцитома без одновременного приема α-адреноблокаторов.

Предпочтительнее назначать β-адреноблокаторы больным, страдающим ИБС с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией, суправентрикулярными тахикардиями, желудочковыми экстрасистолиями. Учитывая, что стабильность антиангинального эффекта β-адреноблокаторов определяется не столько силой воздействия на β1-адренорецепторы, сколько равномерностью нейрогуморальной блокады, для уверенного подавления приступов стенокардии предпочтительны препараты с длительным периодом полувыведения.

Пациентам с ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, более целесообразно назначение липофильных β-адреноблокаторов, для которых доказана возможность снижения летальности в отдаленные сроки после ИМ, - метопролола, тимолола, пропранолола и смешанного БАБ карведилола. При этом метопролол и тимолол являются препаратами выбора у больных с неизмененной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), а карведилол и метопролола сукцинат - у больных со сниженной ФВ ЛЖ.

Основной механизм действия бета-адреноблокаторов при ХСН заключается в ослаблении неблагоприятных эффектов активации симпатической нервной системы. На ранних стадиях ХСН активация симпатической нервной системы направлена на поддержание деятельности пораженного сердца, однако длительная активация этой системы дает ряд неблагоприятных эффектов на сердечно-сосудистую систему и почки. В ранней фазе своего действия БАБ за счет отрицательного инотропного действия могут незначительно снижать сердечный выброс. Однако, при этом как за счет уменьшения сократимости, так и за счет уменьшения ЧСС и токсического влияния катехоламинов БАБ экономят кислород. Это позволяет включиться в активный сократительный процесс тем кардиомиоцитам, которые были в спячке, и улучшить диастолическое расслабление тех, которые оставались живы и сокращались. В итоге зона сократительного миокарда увеличивается и за счет этого сердечный выброс начинает расти. Многочисленные плацебо-контролируемые исследования у больных с ХСН показали, что БАБ при длительном лечении не только не снижают, но и повышают (ФВ ЛЖ). Кроме этого к основным положительным эффектам терапии БАБ при ХСН относятся: уменьшение ЧСС (тахикардии), антиаритмическое и антифибрилляторное действие, уменьшение электрической нестабильности миокарда, блокирование процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение размеров полостей сердца), нормализация диастолической функции ЛЖ, уменьшение ишемии и гипоксии миокарда, опосредованное уменьшение выраженности застойных явлений (через блокаду РААС), восстановление чувствительности бета-рецепторов к внешним стимулам, уменьшение гибели кардиомиоцитов (пути некроза и апоптоза), уменьшение фиброза миокарда и деградации коллагенового матрикса.