53)Петлевые, тиазидные, калийсберегающие и ингибиторы карбоангидразы(классификация, фармакодинамические особенности). Тактика назначения при хсн. Спиролактон как нейрогуморальный регулятор

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики оказывают действие преимущественно на уровне восходящего отдела петли Генле. Через этот сегмент нефрона реабсорбируется 20-30% всего профильтрованного натрия, поэтому, угнетая реабсорбцию натрия, они вызывают наиболее сильный диуретический эффект, зависящий от дозы. Одновремен­но тормозится реабсорбция калия, кальция и магния. Обычно петлевые диуретики применяются у больных артери­альной гипертензией при резистентности к тиазидным диурети­кам, для купирования гипертонических кризов, при тяжелой по­чечной недостаточности.

Наиболее часто из петлевых диуретиков применяются фуро­семид.

Фуросемид — выпускается в таблетках по 5, 20, 40 и 80 мг и растворах для инъекций по 10 мг в 1 мл (в ампулах по 2 мл).

При приеме внутрь действие фуросемида начинается через 20-40 мин, максимум действия наступает через 1-2 ч, продолжи­тельность действия составляет 6-8 ч. При внутривенном введении фуросемида начало действия — через 5-30 мин, максимум дейст­вия — через 30 мин, длительность действия — 2-4 ч. При приеме внутрь начальная доза фуросемида составляет 40 мг 1 раза в день, однако у многих больных начальная доза может быть 20 мг. При гипертонических кризах, сопровождающихся отеком легких, а также при острой почечной недостаточности на­чальная доза составляет 100-200 мг внутривенно. Фуросемид является препаратом выбора в лечении больных с нарушенной функцией почек (клубочковая фильтрация менее 25 мл/мин).

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Наиболее часто тиазидные диуретики применяются у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. При лечении этими препаратами в первые 2-3 дня развивается большой натрийурез, способствующий выведению из организма большого количе­ства воды, что приводит к снижению ОЦК, уменьшению притока крови к сердцу и, следовательно, сердечного выброса.

Максимальный гипотензивный эффект развивается через несколько недель после начала лечения. Тиазидные диуретики неэффективны, если скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин. В этих случаях следует применять более сильные петле­вые диуретики.

Гидрохлортиазид(гипотиазид, дигидрохлортиазид, эзидрекс) — выпускается в таблетках по 25, 50 и 100 мг. Гипотензивное дей­ствие гипотиазида начинается через 2 ч, максимум действия — через 4 ч, продолжительность составляет 6-12 ч.

При прерывистой терапии артериальной гипертензии поддерживающая доза может составить 12.5-25 мг в 1 прием в ут­ренние часы с частотой 1-3 раза в неделю.

На фоне приема гипотиазида и других тиазидных диуретиков необходимо придерживаться гипонатриевой и обогащенной кали­ем диеты. При соблюдении такой диеты требуется применение меньших доз препаратов, следовательно, уменьшаются вероятность возникновения побочных эффектов и их выраженность. Ограни­чение соли в пище способствует также меньшей потере калия в связи с уменьшением секреции его в дистальных канальцах в об­мен на натрий.

При лечении тиазидными мочегонными средствами могут развиться следующие нежелательные лекарственные явления:

•гипокалиемия (проявляется мышечной слабостью, парестезиями, иногда судорогами в мышцах, тошнотой, рвотой, экстрасистолией, уменьшением уровня калия в крови, снижени­ем амплитуды зубца Т на ЭКГ преимущественно в левых грудных отведениях);

•гипонатриемия и гипохлоремия (основные проявления: тош­нота, рвота, выраженная слабость, снижение уровня натрия и хлоридов в крови);

•гипомагниемия (основными клиническими признаками яв­ляются мышечная слабость, иногда мышечные подергивания, рвота);

•гиперкальциемия (развивается редко);

•гиперурикемия;

•гипергликемия (развитие ее находится в прямой зависимости от дозы гипотиазида и длительности его приема; прекращение лечения гипотиазидом может восстановить толерантность к глюкозе, однако у части больных не полностью; добавление солей калия к лечению гипотиазидом может уменьшить вы­раженность гипергликемии или даже устранить ее. Установ­лено, что сочетание гипотиазида с ингибиторами АПФ оказы­вает благоприятное действие, предупреждающее снижение то­лерантности к углеводам);

•повышение уровня холестерина и β-липопротеинов в крови. В последние годы установлено, что гидрохлортиазид нарушает толерантность к углеводам и повышает содержание в крови холестерина и триглицеридов только на протяжении первых двух месяцев регулярного приема этих препаратов. В даль­нейшем при продолжении лечения возможна нормализация этих показателей;

Калийсберигающий диуретик

Фармакологическое действие

Калий-, магнийсберегающий диуретик. Является конкурентным антагонистом альдостерона по влиянию на дистальные отделы нефрона (конкурирует за места связывания на цитоплазматических белковых рецепторах, снижает синтез пермеаз в альдостерон-зависимом участке собирательных трубочек и дистальных канальцев), повышает выведение Na⁺, Cl^- и воды и уменьшает выведение K⁺ и мочевины, снижает титруемую кислотность мочи. Усиление диуреза вызывает гипотензивный эффект, который непостоянен. Гипотензивный эффект не зависит от уровня ренина в плазме крови и не проявляется при нормальном АД.

Диуретический эффект проявляется на 2-5 день лечения.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывается из ЖКТ, абсорбция составляет 90%. Метаболизируется в печени, основным активным метаболитом является канренон.

T_1/2 составляет 13-24 ч. Выводится главным образом почками, некоторое количество выводится с желчью.

Показания активных веществ препарата Спиронолактон

Отеки при хронической сердечной недостаточности, цирроз печени (особенно при одновременном наличии гипокалиемии и гиперальдостеронизма), при нефротическом синдроме.

Отеки во II и III триместрах беременности.

Артериальная гипертензия, в т.ч. при альдостеронпродуцирующей аденоме надпочечников (в составе комбинированной терапии).

Первичный гиперальдостеронизм. Альдостеронпродуцирующая аденома надпочечников (длительная поддерживающая терапия при противопоказании к хирургическому лечению или в случае отказа от него). Диагностика гиперальдостеронизма.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, гастрит, изъязвления и кровотечения в ЖКТ, кишечная колика, диарея или запоры.

Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость, летаргия, головная боль, заторможенность, атаксия.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперурикемия, нарушение водно-солевого обмена и КЩР (метаболический гипохлоремический ацидоз или алкалоз).

Со стороны системы кроветворения: мегалобластоз, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: при длительном применении - гинекомастия, нарушение эрекции у мужчин; у женщин - дисменорея, аменорея, метроррагия в климактерическом периоде, гирсутизм, огрубение голоса, болезненность молочных желез, карцинома молочной железы.

Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезные и эритематозные высыпания, лекарственная лихорадка, зуд.

Прочие: мышечные спазмы, снижение потенции.

Противопоказания к применению

Болезнь Аддисона, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, хроническая почечная недостаточность, анурия, печеночная недостаточность, сахарный диабет при подтвержденной или предполагаемой хронической почечной недостаточности, диабетическая нефропатия, I триместр беременности, метаболический ацидоз, нарушение менструального цикла или увеличение молочных желез, повышенная чувствительность к спиронолактону.

К ингибиторам карбоангидразы относится ацетазоламид (диакарб).

Фармакокинетика. Ацетазоламид хорошо всасывается из желудочно-кишеч­ного тракта, достигая максимальной концентрации через 2 ч, продолжитель­ность действия до 12 ч. Распределяется главным образом в эритроцитах, поч­ках, мышцах, тканях глазного яблока и ЦНС. Связь с белками крови высокая, проникает через плацентарный барьер, биотрансформации не подвергается, выводится почками в неизмененном виде.

Ацетазоламид является системным ингибитором карбоангидразы со слабой диуретической активностью. Карбоангидраза - фермент, участвующий в процессе гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты. Ингибирование карбоангидразы уменьшает образование ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия внутрь клеток. 

Показания. В настоящее время ингибиторы карбоангидразы в основном ис­пользуются при глаукоме, повышении внутричерепного давления, малых при­ступах эпилепсии. При задержке жидкости и отечном синдроме, связанном с хронической сердечной недостаточностью, легочным сердцем, нарушением функции печени или почек (особенно в сочетании с алкалозом), ацетазоламид применяют в составе комплексной терапии.

Противопоказания. Метаболический ацидоз и склонность к ацидозу, напри­мер, при сахарном диабете, нарушение функции печени и почек (в том числе острая и хроническая почечная недостаточность), гипокалиемия, беременность.

НЛР. Сонливость, головокружение, головные боли. При длительном примене­нии возможны парестезии, дезориентация, гемолитическая анемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, нефролитиаз, преходящая гематурия и глюкозурия.

Спиролактон как нейрогуморальный регулятор

Повышенные уровни минералокортикоида альдостерона присутствуют в крови при первичном и вторичном гиперальдостеронизме. Отечные состояния, в которые обычно вовлечен вторичный альдостеронизм, включают застойную сердечную недостаточность, цирроз печени и нефротический синдром. Конкурируя с альдостероном за связывание с рецептором, спиронолактон обеспечивает эффективную терапию отеков и асцита в этих условиях. Спиронолактон противодействует вторичному альдостеронизму, вызванному уменьшением ОЦК и связанной с ним потерей натрия, вызванной активной терапией диуретиками. Спиронолактон эффективен для снижения сАД и дАД у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом. Он также эффективен в большинстве случаев эссенциальной гипертензии, несмотря на тот факт, что секреция альдостерона может быть в пределах нормы при доброкачественной эссенциальной гипертензии. Благодаря своему антагонизму альдостерону, спиронолактон подавляет обмен натрия на калий в дистальных отделах почечных канальцев и помогает предотвратить потерю калия.