3)Оценка клинической эффективности и безопасности лекарственных средств. Суррогатные и твердые конечные точки фармакотерапии.

Эффективность лекарственного средства – характеристика степени положительного влияния лекарственного средства на течение или продолжительность заболевания

Безопасность лекарственного средства – положительная характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и оценки риска причинения вреда жизни и здоровью человека.

При токсикологических доклинических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. В токсикологических исследованиях выделяют три этапа: изучение острой токсичности вещества при однократном введении; определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении 1 года, а иногда и более; установление специфической токсичности препарата — онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующие свойств,а а также способности вызывать лекарственную зависимость [5,7].

Изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при клинических испытаниях. Однако нельзя забывать, что данные экспериментального исследования на животных не гарантируют полностью безопасность препарата для человека. Каждое лекарственное средство проходит IV фазы (этапа) клинических исследований.

Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований – решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться у пациентов во время II фазы клинических исследований. В ходе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека. Иногда невозможно провести исследования I фазы у здоровых добровольцев из-за токсичности данного препарата (лечение онкологических заболеваний, СПИДа). В этом случае проводятся нетерапевтические исследования с участием пациентов с этой патологией в специализированных учреждениях.

Фаза II. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Вторая фаза делится на IIa и IIb. Фаза IIa — это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), так как полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза IIb — это более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства. Главная цепь — доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trial) служат основой для планирования исследований III фазы.

Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и, по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем, 1000-3000 человек). Основная цель — получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата, о характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п. Чаще всего клинические исследования этой фазы — двойные слепые контролируемые, рандомизированные, а условия исследований максимально приближены к обычной реальной рутинной медицинской практике. Данные, полученные в клинических исследованиях III фазы, являются основой для создания инструкций по применению препарата и для решения о его регистрации Фармакологическим комитетом. Рекомендация к клиническому применению в медицинской практике считается обоснованной, если новый препарат:

• более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;

• обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности);

• эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;

• более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;

• при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д., чтобы таким образом более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. В исследовании принимает участие большое количество пациентов, это позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.

Твердые точки – состояния, из которых невозможен выход (смерть, приобретенные годы жизни).

Мягкие точки – заболевания или состояния, которые не претерпевают обратного развития (инфаркт, инсульт, тромбоэмболия легочных артерий, ампутация, ХПН).

 Суррогатные точки – непосредственные клинические эффекты (частота дыхания или уровень АД), биохимические показатели (уровень холестерина, динамика уровня креатинина), число периодов с положительным эффектом (число дней без приступов).

4)Связь фармакодинамики и фармакокинетики. Определение величины фармакологического эффекта. Терапевтический эффект, терапевтический диапазон, терапевтическая широта лекарственного средства. Поддерживающая доза.

Фармакокинетика — это наука о химических превращениях лекарства в организме(сорбция распределение биотрансформация экскреция), тогда как фармакодинамика — это наука о механизме действия лекарства на организм. Иначе говоря, фармакокинетика — это судьба отдельно взятой молекулы лекарственного вещества (биохимическая трансформация молекул лекарства в организме), а фармакодинамика — это судьба организма после действия этого лекарственного вещества (механизм действия и эффекты).

Фармакологический эффект — это изменения метаболизма и функции клеток, органов или систем организма, возникающие под влиянием лекарственного средства, результат последовательных изменений в функциях органов и систем организма.

Терапевтический эффект лекарственного средства effectus the-rapeuticus (remedii) – позитивный фармакологический эффект

Терапевтический диапазон - разница между терапевтической и токсической сывороточными концентрациями лекарственных средств.

Терапевтическая широта ЛС — отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона — средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются побочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина).

Поддерживающая доза – количество ЛС, необходимое для поддержания терапевтического эффекта (обычно в 2–5 раз меньше терапевтических).

5)Терминология в клинической фармакологии и фармакотерапии. Понятия: биологически активное вещество, фармакологическое средство, лекарственное средство, лекарственный препарат, лекарственная форма, действующее вещество.

Биологи́чески акти́вное вещество́, химическое или биологическое вещество природного или синтетического происхождения, оказывающее влияние на процессы, протекающие в живом организме.

фармакологическое средство вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью и токсичностью, являющееся объектом клинического испытания

лекарственные средства - вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания

лекарственная форма - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта;

лекарственные препараты - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности;

Действующее вещество, или активное вещество, или фармацевтическая субстанция^[1] (активная фармацевтическая субстанция, АФС^[2]) — химическое вещество или уникальная биологическая субстанция в составе лекарственного средства, с физиологическим действием которой на организм связывают лечебные свойства данного препарата.

Действующих (активных) веществ в составе одного лекарственного средства может быть несколько, в этом случае такой препарат называется комбинированным. Кроме действующего вещества в состав лекарственного средства могут входить и неактивные наполнители. Наполнители не должны оказывать влияние на высвобождение действующего вещества или процесс всасывания.