39)Антагонисты кальция. Классификация. Основные фармакодинамические эффекты. Побочные эффекты. Противопоказания к назначению. Применение при различных формах ибс.

Антагонисты кальция (АК) – большая группа различных по химической структуре препаратов, общим свойством которых является способность уменьшать поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты, путем взаимодействия с медленными кальциевыми каналами (L–типа) клеточных мембран. В результате расслабляются гладкие мышцы артериол, снижается артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшаются сила и частота сердечных сокращений, замедляется атрио–вентрикулярная (АВ) проводимость.

Поколение			Производные дигидропиридина (атрерии>сердце)		Производные фенилалкиламина (атрерии<сердце)		Производные бензотиазепина (атрерии=сердце)
I поколение (препараты короткого действия)			Нифедипин (Фармадипин, Коринфар)		Верапамил(Изоптин, Лекоптин, Финоптин)		Дилтиазем
II поколение(ретардные формы)	IIа (новые лек. формы)	Нифедипин SR Никардипин SR Фелодипин SR		ВерапамилSR		Дилтиазем SR
	IIb (новые активные вещества)	Исрадипин Нисолдипин Нимодипин Нивалдипин Нитрендипин		­		­
IIIпоколение (только в группе производных дигидропиридина)			Амлодипин(Норваск, Эмлодин, Дуактин, Нормодипин, Амло, Стамло, Амловас, Амловаск, Амлодак, Амлонг, Амлопин,Тенокс и др.); Левовращающий амлодипин — Азомекс Лацидипин(Лаципил), Лерканидипин(Леркамен) Комбинированные препараты: Экватор, Гиприл А (амлодипин+лизиноприл) Теночек(Амлодипин + атенолол)

Основные фармакологические эфекты антагонистов кальция:

1. Гипотензивное действие (характерно для производных дигидропиридина, фенилалкиламина, бензотиазепина)

2. Антиангинальное (характерно для производных дигидропиридина, фенилалкиламина, бензотиазепина)

3. Антиаритмическое действие (характерно для препаратов верапамила и дилтиазема).

Побочные эффекты: резкое снижение АД, рвота, запор, отеки, тахикардия, головная боль, гиперемия лица, иногда – обострение стенокардии, инфаркт миокарда, инсульт. Это связано с тем, что снижение периферического сопротивления сосудов и падение АД при приеме препарата короткого действия может привести к возбуждению барорецепторов и рефлекторному возбуждению симпатико-адреналовой системы и бета1-адренорецепторов сердца, рефлекторному повышению ЧСС.

Противопоказания: кардиогенный шок, выраженная гипотония, беременность, индивидуальная повышенная чувствительность к нифедипину и другим производным дигидроперидина.

40)Тиазидные диуретики. Классификация. Основные фармакодинамические эффекты. Побочные эффекты. Противопоказания к назначению. Место диуретиков в лечении аг

Диуретики, или мочегонные средства, - группа ЛС, которые применяются для регуляции объема или состава жидкостей организма. Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорбции в различных отделах почечных канальцев.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего снижается реабсорбция этих ионов в дистальных отделах канальцев.

Основными фармакодинамическими эффектами диуретиков являются гипотензивный и дегидратаци-онный.

Побочные эффекты

Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением электролитного и водного баланса. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться артериальной гипотонией, снижением скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями и у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и гипомагниемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко становится причиной судорог.

Противопоказания и предостережения

Противопоказания к назначению петлевых диуретиков включают состояния, связанные с выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствительность к сульфонамидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диуретиков.

Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения АГ. С этой целью их назначают ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/сут гидрохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы могут повышать риск внезапной смерти. Гипотензивный эффект ЛС в большинстве случаев развивается после 2-4 нед регулярного приема. Гипотензивный эффект индапамида проявляется после нескольких дней лечения и постепенно нарастает, достигая максимума после 12 недель регулярного приема препарата. Гипотензивный эффект индапамида более выражен, чем у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Выраженность его антигипертензивного действия зависит от тяжести АГ. У больных с мягкой и умеренной АГ монотерапия индапамидом позволяет получить хороший антигипертензивный эффект примерно у 70% больных. Высокая эффективность препарата сохраняется при его длительном применении более чем у 60% больных.

41)Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1 рецепторов: классификация, механизм действия, основные фармакодинамические эффекты, фармакокинетические особенности, побочные эффекты. Противопоказания к назначению. Место ИАПФ и блокаторов АТ1 рецепторов в лечении АГ и ХСН

Общепринятой классификации ИАПФ не существует. Согласно химической структуре, связывающейся с АПФ, части молекулы ИАПФ могут быть разделены на 3 группы:• ИАПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл); • ИАПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл); • ИАПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).

Фармакодинамика ингибиторов АПФ связана с подавлением синтеза ан­гиотензина II, что обусловливает их антигипертензивный эффект, положи­тельное действие на функции сердца при хронической сердечной недостаточ­ности и ИБС.

Основные фармакологические свойства ингибиторов АПФ можно пред­ставить следующим образом.

• Сердечно-сосудистая система:

- антигипертензивное действие, связанное с блокадой образования ангиотензина II и альдостерона, активацией синтеза эндотелийрелаксирующего фактора, снижением гипертрофии сосудистой стен­ки и миокарда;

- регрессия гипертрофии миокарда;

- антиангинальное действие, связанное с уменьшением пре- и постнагрузки и с коронарной вазодилатацией.

• Почки: нефропротективное действие, состоящее в нормализации внутри-клубочковой гемодинамики и снижении протеинурии при гломерулонефрите.

• Эндокринная система: снижение тканевой резистентности к инсулину, пре­дупреждение диабетических нефро- и ангиопатий.

• Обменные процессы: антиатеросклеротическое действие путем снижения проницаемости эндотелия ар­терий и их инфильтрации липопротеинами; урикозурическое действие.

• Прочие эффекты: повышение фибринолитической активности крови; цитопротекторное действие.

Блокаторы АТ1 рецепторов

Препараты этой группы в большей степени, чем ингибиторы АПФ, предотвращают действие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему. Это связано с тем, ангиотензин II может образовываться не только в сосудах под влиянием АПФ, но и в тканях под влиянием других ферментов. При этом в системный кровоток он выделяется в готовом виде. Блокаторы АТ₁-рецепторов устраняют эффекты ангиотензина II вне зависимости от того, где он образовался. Блокада АТ₁-рецепторов кровеносных сосудов препятствует вазоспастическому действию ангиотензина II. Это приводит к снижению ОПСС и АД, а блокада АТ₁-рецепторов коры надпочечников - к уменьшению выделения альдостерона. Кроме того, блокаторы АТ₁-рецепторов уст- раняют другие эффекты ангиотензина II. 

Фармакокинетика

Фармакокинетика различных ингибиторов АПФ - активных лекарственных форм и пролекарств характеризуется некоторыми различиями, включая биодоступность, связывание с тканевыми АПФ, липофильность и период полувыведения (табл. 1).

Таблица 1

Фармакокинетика ИАПФ

ЛС	Биодоступность, %	Связан. с тканевым АПФ	Липофиль-ность	Период полужизни, ч
Бензеприл	17-28	++++	+++	21-22
Каптоприл	75-90	+	+	2-6
Квинаприл	30-50	++++	+++	7-13
Лизиноприл	6-60	++	-	7-13
Периндоприл	65-95	+++	++	27-33
Рамиприл	55-65	+	++	23- 48
Трандолаприл	40-60	++	++	16-24
Фозиноприл	32	+++	+++	12-15
Эналаприл	40	++	++	2-11

НЛР. Наиболее частой НЛР ингибиторов АПФ является сухой кашель, что в ряде случаев требует отмены препарата. Механизм его возникновения связывают с повышением концентрации брадикинина в брон­хиальной ткани. Как правило, кашель не зависит от дозы лекарства.

Второй по частоте НЛР ингибиторов АПФ является развитие ортостатической гипотензии, так называемого эффекта первой дозы, который встречается у пациентов с высокой активностью РААС. Развитию гипотензивной реакции также спо­собствует одновременный прием мочегонных и других гипотензивных средств.

У больных с сердечной недостаточностью (реже с АГ) ингибиторы АПФ мо­гут ухудшать клубочковую фильтрацию и функцию почек, причем частота этих НЛР увеличивается при продолжительной терапии. Чаще всего это бывает при скрытой патологии почек и/или у больных, получающих мочегонные и НПВС.

Клинически значимая гиперкалиемия наблюдается в основном у больных с патологией почек, развивается ангионевротический отек (отек Квинке), причем у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин.

В ряде случаев ингибиторы АПФ могут вызвать цитопению (чаще лейко­пению, реже тромбо- и панцитопению).

При терапии ингибиторами АПФ могут встречаться и такие неспецифические по­бочные эффекгы, как головокружение, головная боль, утомляемость, слабость, диспепсические явления (тошнота, понос), нарушение вкусовых ощущений, кожные высыпания и др.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности при­водит к развитию гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, обратимой и не­обратимой почечной недостаточности и смерти плода.

Кроме этого, возмож­ны уменьшение околоплодной жидкости, развитие контрактур суставов, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких.

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ:

• двусторонний стеноз почечных артерий;

• стеноз артерии единственной почки;

• тяжелая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 300  мкмоль/л);

• выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л);

• выраженная артериальная гипотония (САД <90 мм рт.ст.);

• аортальный стеноз и другие препятствия оттоку крови из левого желудочка;

• беременность;

• лактация;

• детский возраст;

• гематологические нарушения (порфирия, лейкопения, тяжелая анемия);

• индивидуальная гиперчувствительность к препаратам группы.

Гемодинамические:

• снижение системного АД, ОПСС и постнагрузки;

• снижение преднагрузки;

• улучшение регионарного кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах;

• потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации;

Кардиальные:

• обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца;

• замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка;

• антиаритмический эффект;

• защита кардиомиоцитов от ишемии;

• Сосудистые:

• антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов;

• улучшение функции эндотелия;

• антитромбоцитарный эффект;

• профилактика повреждения атеросклеротической бляшки;

• улучшение упруго-эластических свойств сосудистой стенки.

42)Блокаторы а1-адренорецепторов и препараты центрального действия(центральные альфа2-симпатомиметики и агонисты II имидазолиновых рецепторов): Классификация, основные фармакодинамические эффекты, побочные эффекты, показания и противопоказания в лечении АГ.

Показания активного вещества ПРАЗОЗИН

Артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии), синдром и болезнь Рейно; феохромоцитома, спазм периферических сосудов на фоне отравления алкалоидами спорыньи.

Гиперплазия предстательной железы.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия (особенно ортостатическая), сердцебиение, ангинальные боли, тахикардия, одышка; при длительном применении возможны отеки нижних конечностей; в редких случаях - ортостатический коллапс (особенно при приеме первой дозы).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, расстройства сна, слабость, утомляемость, тревожность, депрессия, парестезии, галлюцинации, нарушения восприятия, эмоциональные расстройства.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, потемнение в глазах, нарушение зрения, гиперемия конъюнктивы и роговицы.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к празозину; артериальная гипотензия, хроническая сердечная недостаточность, возникшая на фоне констриктивного перикардита, тампонады сердца, пороков сердца со сниженным давлением наполнения левого желудочка; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 12 лет.

Центральные 2-адреномиметики

КЛОФЕЛИН (не за счет расширения сосудов, а за счет снижения выброса медиаторов САС)

В ЦНС клофелин блокирует освобождение норадреналина, дофамина и возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой), так как на пресинаптической мембране соответствующих синапсов находятся тормозящие -адренорецепторы. Повышает выделение энкефалинов и -эндорфина. Оказывает седативный, обезболиваю­щий, гипотермический и гипотензивный эффекты. Гипотензивное дей­ствие обусловлено уменьшением выделения норадреналина к прессорным нейронам сосудодвигательного центра. Это снижает централь­ный симпатический тонус и повышает тонус блуждающего нерва.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к клонидину; выраженная синусовая брадикардия, СССУ, AV-блокада II-III ст., беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, седативный эффект; часто - головная боль, депрессия, нарушение сна; нечасто - парестезия, нарушение восприятия, галлюцинации, ночные кошмары; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: редко - снижение продукции слезной жидкости; частота неизвестна - нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - синусовая брадикардия, синдром Рейно; редко - AV-блокада, в начале лечения возможно парадоксальное повышение АД; частота неизвестна - брадиаритмия.

Со стороны дыхательной системы: редко - сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость слизистой оболочки полости рта; часто - запор, тошнота, боль в слюнных железах, рвота; редко - псевдообструкция толстой кишки; частота неизвестна - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь (в т.ч. крапивница); редко - алопеция.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция; редко - гинекомастия; частота неизвестна - снижение либидо.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I1-рецепторов. Их аффинность к I1-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение периферического сосудистого сопротивления связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I1-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов.

При применении моксонидина чаще всего отмечалась сухость во рту (у 12,9% пациентов). Однако в целом многочисленные регистрационные и постмаркетинговые исследования свидетельствуют об очень хорошей переносимости моксонидина - он вызывал сухость во рту и седативный эффект менее чем у 10% больных, что значительно реже, чем при применении других антигипертензивных препаратов центрального действия. Помимо сухости во рту и седативного действия, при применении моксонидина наблюдались бессонница (5-8%) и головная боль (6%). Наибольшей частота побочных эффектов была у больных старших возрастных групп.

Противопоказания

Выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), СССУ, AV-блокада II и III степени, острая и хроническая сердечная недостаточность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к моксонидину.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелых нарушениях функций печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при тяжелых нарушениях функций почек.