Глава 3
ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
Вразвитии туберкулеза выделяют 2 периода — первичный и вторичный. Такое деление обусловлено различной реакцией организма человека на первый и повторный контакт с МВТ.
Ответная реакция на первое проникновение вирулентных МВТ (.первичное инфицирование) зависит от генетической структуры человека и особенностей его реактивности, степени вирулентности и массивности туберкулезной инфекции.
Вбольшинстве случаев первичное инфицирование и наличие в организме МВТ клинически не проявляются. Это состояние называют
латентной туберкулезной инфекцией. У некоторых людей непосредственно после первичного инфицирования возникает болезнь — первичный туберкулез. Развитие первичного туберкулеза также возможно при прогрессировании латентной туберкулезной инфекции. В целом риск заболевания у впервые инфицированного МВТ человека в первые 2 года после заражения составляет около 10%. В последующие годы он постепенно снижается.
ВРоссии принято выделять ранний период первичной туберкулезной инфекции. Он начинается с момента спонтанного инфицирования вирулентными МВТ и продолжается 1 год. Особое внимание к этому периоду обусловлено необходимостью тщательного контроля за состоянием здоровья впервые инфицированного человека и важностью проведения превентивного лечения.
Первичный период туберкулезной инфекции начинается с момента первого внедрения в организм вирулентных МБТ. Чаще он протекает как
латентная туберкулезная инфекция, иногда вскоре после инфицирования или спустя некоторое время развивается первичный туберкулез.
Патогенез и патологическая анатомия туберкулеза |
29 |
3.1. Этапы патогенности
Во взаимодействии человека и МВТ выделяют этапы, которые отражают основные механизмы защиты от туберкулезной инфекции, сформировавшиеся в процессе филогенеза:
•инфицирование МВТ;
•симбиоз макроорганизма и МВТ;
•появление гиперчувствительности замедленного типа к МВТ;
•формирование противотуберкулезного клеточного иммунитета;
•регрессирование или прогрессирование.
Характеристика этих этапов позволяет разобраться в сложных реакциях, обусловленных проникновением и присутствием в организме человека возбудителей туберкулеза.
3.11. Инфицирование микобактериями туберкулеза
Заражение человека МВТ обычно происходит аэрогенным путем.
Алиментарный, контактный и трансплацентарный пути наблюдаются значительно реже.
Вдыхание МВТ с воздухом приводит к инфицированию, если они проникают в концевые отделы дыхательных путей и задерживаются в альвеолах. Защитную роль играет мукоцилиарный клиренс (рис. 3.1). В ряде случаев он позволяет избежать инфицирования, способствуя удалению МВТ из дыхательных путей во внешнюю среду.
В альвеолах МВТ подвергаются фагоцитозу. В ряде случаев альвеолярные макрофаги имеют врожденную высокую бактерицидную активность (рис. 3.2). Они поглощают и разрушают
Рис. 3.1. Поверхность эпителиальной Рис. 3.2. Альвеолярные макрофаги выстилки слизистой оболочки трахеи в Электронограмма. хбООО норме. Электронограмма. х 16 400
30 |
Глава 3 |
микробные клетки. Однако чаще при первичном контакте с возбудителем туберкулеза функция лизосом макрофага нарушается. Дисфункцию вызывают АТФ-положительные протоны, сульфатиды и корд-фактор, образуемые МВТ. В результате фагоцитоз приобретает незавершенный характер. Поглощенные макрофагом МВТ не разрушаются и сохраняют биологическую активность. Этот этап продолжается около 1 нед. Дальнейшая судьба МВТ и исход первичного инфицирования зависят от способности организма создавать условия для завершенного фагоцитоза.
3.1.2.Симбиоз макроорганизма и МБТ
На протяжении периода симбиоза макрофаги не уничтожают МБТ, а поглощенные МБТ не разрушают макрофаги. Такое состояние иногда называют латентным микробизмом. В месте проникновения МБТ постепенно концентрируется большое число макрофагов. Бактериальная популяция также увеличивается благодаря активному внутриклеточному размножению микобактерий. С током лимфы часть МБТ попадает в регионарные лимфатические узлы и затем лимфогематогенным путем распространяется по организму. Возникает первичная облигатная (обязательная) бактериемия. С током крови МБТ могут проникнуть в различные органы и задержаться в них. Чаще они оседают в органах с развитым микроциркуляторным руслом: легких, лимфатических узлах, почках, костях, маточных трубах, увеальном тракте глаза.
Длительность симбиоза макроорганизма и МБТ обычно составляет 1—3 нед.
3.1.3. Появление гиперчувствительности замедленного типа к МБТ
Секреторная активность макрофагов, поглотивших МБТ, постепенно повышается. Они экспрессируют на своей поверхности бактериальные антигены и продуцируют цитокины, в частности интерлейкин-1, которые активируют иммунокомпетентные клетки. Усиленное образование фактора роста, фактора переноса, кожно-реактивного фактора, фактора некроза опухоли, оксида азота изменяет состояние биологических мембран — формируется гиперчувствительность замедленного типа к МБТ. При контакте с МБТ проницаемость сосудистой стенки повышается, а в клеточных структурах возникают деструктивные изменения. Разрушается стенка макрофагов, не способных переварить поглощенные ранее МБТ. Тела погибших макрофагов превращаются в казеозные
Патогенез и патологическая анатомия туберкулеза |
31 |
массы. В этой среде МВТ сохраняют жизнеспособность, однако недостаток кислорода, кислая реакция и ингибирующее влияние жирных кислот препятствуют их размножению. В результате рост бактериальной популяции существенно замедляется.
Гиперчувствительность замедленного типа появляется через 2—3 нед после первичного инфицирования МВТ.
3.1.4. Формирование противотуберкулезного клеточного иммунитета
При взаимодействии с макрофагами, экспрессирующими на своей поверхности антигены микобактерий, лимфоциты получают информацию о генетической структуре возбудителя. Сенсибилизация лимфоцитов приводит к появлению популяции Т-хелперов, которые продуцируют интерлейкин-2, хемотаксины, гамма-интер- ферон (рис. 3.3). Под дей-
ствием этих лимфокинов |
Рис. 3.3. Т-лимфоциты. Электронограмма. |
бактерицидный потенциал |
х10 000 |
|
макрофагов, привлеченных в зону поражения, значительно повышается. Они начинают усиленно генерировать активные формы кислорода. При поглощении МВТ возникает «кислородный взрыв», способный вызвать фрагментарные разрушения в микробной стенке. Одновременно с участием L-аргинина и фактора некроза опухоли образуется оксид азота, который также повреждает МВТ. В результате биологическая активность поглощенных МВТ снижается и значительно ослабевает их способность препятствовать образованию фаголизосомы. Завершающая стадия фагоцитоза, направленная на переваривание МВТ лизосомальными ферментами, становится возможной. Фагоцитоз МВТ приобретает
завершенный характер.
Появление активированных макрофагов с повышенным бактерицидным потенциалом свидетельствует о формировании клеточного иммунитета. Его явные признаки обнаруживают в среднем через 8 нед с момента первичного инфицирования. К этому вре
32 Глава 3
мени популяция активированных макрофагов становится весьма значительной.
В устойчивости организма к действию МВТ ведущая роль принадлежит приобретенному клеточному иммунитету.
Параллельно развитию клеточного иммунитета отмечается появление плазматических клеток, которые продуцируют антитела к бактериальным антигенам. Однако образование и накопление в крови антител (гуморальный иммунитет) практически не повышают устойчивость организма к МВТ.
3.1.5.Регрессирование или прогрессирование
Гармоничное сочетание эффектов гиперчувствительности замедленного типа и иммунного активирования макрофагов останавливает прогрессирование туберкулезного процесса. Благодаря формированию способности к завершенному фагоцитозу большая часть МВТ разрушается
ивыводится из организма, клеточная реакция постепенно затихает.
Убольшинства людей с неповрежденной иммунной системой, впервые инфицированных относительно небольшим числом вирулентных МВТ, филогенетически обусловленные защитные реакции протекают на субклиническом уровне {латентная туберкулезная инфекция). Со временем в казеозно-некротических массах, образовавшихся из тел макрофагов, погибших на ранних этапах взаимодействия с МВТ, откладываются соли кальция, вокруг них развивается небольшой фиброз. Микроскопические вкрапления обызвествленного казеоза содержат единичные, трансформировавшиеся в L-формы МВТ. Они не способны к росту и размножению, поэтому не опасны для макроорганизма. В последующие годы ситуация чаще остается стабильной, гиперчувствительность тканей к МВТ и продуктам их жизнедеятельности
— нормергической, а нестерильный противотуберкулезный иммунитет — стойким. Нарушить равновесие, установившееся между макроорганизмом и локализованными в микрокальцинатах МВТ, могут факторы риска, ослабляющие макроорганизм. К неблагоприятным последствиям приводит
имассивная, многократно повторяющаяся экзогенная суперинфекция.
При ослаблении макроорганизма иммунные реакции активирования макрофагов нарушаются. В результате в фагоцитозе МВТ участвуют неактивированные или слабоактивированные макрофа
Патогенез и патологическая анатомия туберкулеза |
33 |
ги, которые не способны разрушить возбудителя. Бактериальная популяция быстро увеличивается. Возникает резкое усиление клеточной гиперчувствительности к антигенам МБТ, многие макрофаги погибают. Объем казеозно-некротических масс увеличивается, защитная клеточная реакция слабеет, наступает угнетение клеточной чувствительности к МБТ. Создаются благоприятные условия для распространения микобактерий контактным, лимфогенным и гематогенным путями. Дальнейшее прогрессирование туберкулезного процесса проявляется расплавлением казеозных масс, разрушением тканей, образованием полостей и при поражении легкого бронхогенным распространением МБТ. Исход зависит от темпов роста бактериальной популяции, появления мутантных штаммов МБТ, распространенности процесса, а также от степени выраженности иммунных нарушений и возможности восстановления клеточного иммунитета.
Первичное инфицирование высоковирулентными МБТ людей с резко сниженной иммунной резистентностью характеризуется стремительным ростом бактериальной популяции. В таких условиях быстрое развитие выраженных функциональных и морфологических повреждений приводит к появлению клинических симптомов, указывающих на первичный туберкулез.
Первичный туберкулез — заболевание, которое может развиться при первом проникновении в организм МБТ. Клиническими формами первичного туберкулеза являются туберкулезная интоксикация, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов и первичный туберкулезный комплекс.
Течение первичного туберкулеза длительное. Чаще оно бывает доброкачественным и заканчивается клиническим излечением. Клеточный иммунитет постепенно укрепляется, воспалительная реакция затихает, большинство МБТ разрушается и выводится из организма. Небольшая часть МБТ трансформируется в L-формы и инкапсулируется в остаточных изменениях, которые формируются на месте первичных туберкулезных очагов. Эти изменения остаются в организме человека длительное время, обычно всю жизнь. В них находятся МБТ, присутствие которых обеспечивает взаимодействие макрофагов и лимфоцитов — участников иммунного ответа. Так при клиническом излечении сохраняется нестерильный противотуберкулезный иммунитет. Его напряженность снижается
34 |
Глава 3 |
при ВИЧ-инфекции, сахарном диабете, злоупотреблении алкоголем, длительном применении наркотиков. Голодание, стрессовые ситуации, возрастная гормональная перестройка, беременность, лечение гормонами и цитостатиками также ослабляют иммунитет к МВТ.
Вредких случаях — при фрагментации и рассасывании остаточных изменений — МВТ полностью выводятся из организма. Наступает биологическое излечение от туберкулеза. Приобретенный противотуберкулезный клеточный иммунитет утрачивается. В такой ситуации повторное проникновение в организм экзогенной туберкулезной инфекции может привести к развитию реинфекционного первичного туберкулеза.
Вусловиях гиперсенсибилизации сосудистой и нервной системы, возникающих при воздействии на макроорганизм ряда факторов, возможна генерализация туберкулезного процесса с развитием диссеминированного туберкулеза. Ранняя генерализация бывает при осложненном течении первичного туберкулеза, поздняя — на фоне реактивации остаточных посттуберкулезных изменений. Диссеминированный туберкулез имеет выраженную наклонность к прогрессированию. Несвоевременная диагностика некоторых его форм и отсутствие лечения создают большую угрозу для жизни.
Вторичный период туберкулезной инфекции (вторичный туберкулез) развивается при ослаблении нестерильного клеточного иммунитета. В его развитии имеют значение повторное заражение МВТ (экзогенная суперинфекция) и реактивация остаточных посттуберкулезных изменений первичного периода (эндогенная реактивация).
Вторичный туберкулез отличается прогрессированием с постепенным развитием все более грубых патологических изменений. Клиническими формами вторичного туберкулеза являются очаговый туберкулез, инфильтративный туберкулез, казеозная пневмония, туберкулема, кавернозный, фиброзно-кавернозный и цирротический туберкулез.
Благоприятное течение вторичного туберкулеза возможно лишь при своевременном выявлении и эффективном лечении. Процесс завершается формированием остаточных изменений — фиброзных очагов и участков склероза. Без лечения вторичный туберкулез, как правило, прогрессирует и в большинстве случаев приводит к смерти.