Раздел 5. Общая информация

ПРОПОФОЛ В ЭМУЛЬСИИ ТРИГЛИЦЕРИДОВ ДЛИННОЙ И СРЕДНЕЙ ЦЕПОЧЕК И. Рау, М.Ройцен, А.Донике, М.О'Коннор (Мюнхен, Германия) -пер. В.Антушев...................................................................................................204

КАК ЧИТАТЬ МЕДИЦИНСКИЕ ЖУРНАЛЫ: 10 ВОПРОСОВ О НАУКЕ

И.Виллар, А.Улиарте (Тенерифе, Испания) -пер. М.Киров............................207

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ГИПОТЕРМИЯ: ПРИЧИНЫ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА (SIMS Portex) Бердикян А.С., Марченко А.В.......272

СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ОРГАНИЗАЦИИ ЭКСПРЕСС ДИАГНОСТИКИ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ (Radiometer, Petrolab) Торшин В.А......................230

ПРИМЕНЕНИЕ БЛОКАТОРА Н₂-РЕЦЕПТОРОВ ГИСТАМИНА ФАМОТИДИНА (КВАМАТЕЛА) В СХЕМЕ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ

Н.А. Трекова, А.Г. Яворовский, М. М. Шмырин, В. В. Гришин........................232

Раздел 6. Актуальные аспекты респираторной терапии

НЕИНВАЗИВНАЯ ИВЛ В ОТДЕЛЕНИЯХ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

Дж. Конти, М. Антонелли, С. Арзано (Рим, Италия) -пер.В.Кузьков..........238

СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ТЕРАПИИ ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА Кл. Левандовски, X. Лобрюннер (Берлин, Германия) -пер.В.Кузьков.........................................245

КРИВЫЕ ДАВЛЕНИЕ/ОБЪЕМ ПРИ РДСВ: СТАРЫЕ И НОВЫЕ АСПЕКТЫ

С. Карасон, О. Стенквист (Гетеборг, Швеция) пер. М. Романов................253

ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Жан-Луи Винсен (Брюссель, Бельгия) - пер.В.Кузьков........261

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА: КРАЙНЕ ТЯЖЕЛОЕ ТЕЧЕНИЕ

Артур Слутцки (Торонто, Канада) -пер.В.Кузьков........................................266

ВЕНТИЛЯТОР-АССОЦИИРОВАННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ЛЕГКИХ: ВЛИЯНИЕ ВЕНТИЛЯТОРА, ПЕРФУЗИИ И ПОЛОЖЕНИЯ

Алан Броккард (Лозанна, Швейцария) пер. М.Романов..................................271

ГАЗООБМЕН ПРИ ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Горан Хеденстриерна (Уппсала, Швеция) пер. М.Романов...........................276

ТРАХЕОСТОМИЯ В ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

М.Квинтел (Мангейм, Германия) пер. М.Романов..........................................280

ТЕРАПИЯ ОТКРЫТЫХ ЛЕГКИХ В АНЕСТЕЗИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

Д. Поэльма, Б. Лахманн (Роттердам, Нидерланды) -пер. А.Елисеев............283

Раздел 1. Вопросы общей анестезиологии

ПОЧЕМУ ВАШ ПАЦИЕНТ ПРЕКРАТИЛ ДЫШАТЬ?

Г.Друммонд (Эдинбург, Шотландия)

Остановка дыхания, развивающаяся вслед за введением анестетиков или седативных средств, общеизвестна и потенциально опасна. В данном обзоре обсуждаются фак­торы, которые вызывают центральное апноэ во время анестезии и седации и его непо­средственные последствия.

Седативные и анестетики часто вызывают обструктивное апноэ, многие считают ме­ханические факторы одной из основных его причин. У пожилых пациентов, если не ис­пользуется вспомогательная вентиляция, сопротивление дыхательных путей имеет боль­шое значение, у молодых зависимость между изменением сопротивления и изменением вентиляции не играет решающей роли [1]. Факторы, вызывающие обструкцию дыхатель­ных путей, разнообразны по своей природе, но более просты в понимании и устране­нии, поэтому в данном обзоре рассматриваться не будут.

Центральное апноэ (отсутствие дыхательных усилий) достаточно часто встречается во время внутривенной вводной анестезии. По большей части данное событие не влечет за собой каких-либо последствий, а при определенных условиях даже несет определен­ные преимущества. Апноэ, нередко возникающее после внутривенной индукции пропофолом, трактуется обычно как "несущественное событие, не требующее сложных меро­приятий". Остановка дыхания, развивающаяся при использовании более старых внутри­венных препаратов, рассматривается обычно уже как "побочное действие". Обеспече­ние спокойного перехода к спонтанному дыханию часто имеет отчетливое преимущество, но когда апноэ возникает неожиданно, оно может быть чревато серьезными осложне­ниями вплоть до летального исхода [2].

Какова же причина апноэ во время вводного наркоза? Наиболее распространенным объяснением является "дыхательная депрессия", вызываемая анестетиком. Это спра­ведливо, поскольку большинство препаратов действительно вызывают угнетение дыха­ния. Глубина дыхательной депрессии обычно определяется значениями РаСО₂ или СО₂ в конце выдоха при спонтанном дыхании, другими словами, респираторным ответом на увеличение содержания углекислоты в крови. Следует помнить, что оба показателя не эквивалентны друг другу и строгого соответствия между ними нет. После внутривенного введения пропофола дыхательный ответ на увеличение концентрации двуокиси углерода угнетается в течение определенного промежутка времени, причем по продолжительности он дольше, чем при введении тиопентала [3]. Однако это не объясняет, почему после внутривенной индукции наступает полная остановка дыхания. Анестетики не способны абсолютно затормозить прохождение импульсов от хеморецепторов в дыхательный центр. Каротидные тела сохраняют способность отвечать на двуокись углерода и гипок­сию даже при отсутствии дыхательной активности, а центральные хеморецепторы сохра­няют активность [4,5] вплоть до снижения РСО₂ до 0,5 КРа [6]. Таким образом, апноэ при вводной анестезии не является результатом отсутствия хеморецепторного ответа. К тому же, дыхание, как правило, восстанавливается, когда гиперкапнический ответ все еще уг­нетен пропофолом. Это подтверждает, что воздействие анестетиков на хеморецепторы, а также сила хеморефлексов, не являются причиной апноэ.

С другой стороны, даже самые мягкие анестетики при определенных условиях могут вызвать апноэ и стать причиной гипоксемии. Закись азота в концентрации во вдыхаемой смеси ниже 20% не способна вызвать дыхательную депрессию [7], но при активной вен­тиляции в концентрации с 50% кислорода при исследовании на добровольцах вызывала гипоксемию [8]. Предполагалось, что причиной является сама закись азота в альвеолах, но позднее было установлено, что причина заключается в гипервентиляции и дополни­тельном седативном воздействии, т.е. устранении боли и чувства беспокойства, стиму­лирующих вентиляцию [9].

Пациенты, у которых перед индукцией пропофолом имеется гипокапния, более склонны к апноэ после выключения сознания [10]. Создание модели повторного вдоха перед внутривенной индукцией может значительно снизить риск развития апноэ, тем са­мым облегчить переход к ингаляционной анестезии. Это может быть просто и надежно выполнено при помощи уменьшения притока свежего газа в дыхательный контур Ват (Mapleson D) [11], а также отключением адсорбера из системы циркуляции. Вероятность апноэ может быть снижена также за счет медленного введения пропофола (50 мг/мин). Это позволяет достичь более мягкого снижения вентиляции с тем, чтобы содержание двуокиси углерода в альвеолах и артериальной крови увеличивалось. Оба данных метода позволяют несколько увеличить значения содержания углекислоты в легких, крови и тка­нях головного мозга.

Концепцией, которая наилучшим образом объясняет апноэ при внутривенном введе­нии, считается гипокапнический порог апноэ [12,13]. В течение многих лет физиоло­ги утверждали, что снижение химических стимулов, присутствующих у здорового челове­ка, может привести к развитию апноэ. Однако продемонстрировать это на практике у пациента с сохраненным сознанием удается далеко не всегда (Рисунок 1).

Рисунок 1. Нормальный ответ представлен восходящей прямой, продолжая которую (пунктирная линия) в месте пересечения с метаболической кривой (жирная кривая), по­лучаем точку А, соответствующую продукции двуокиси углерода. При наличии дыхатель­ных стимулов нехимического происхождения, вентиляция устанавливается выше этой точки, и альвеолярное значение двуокиси углерода соответствует точке В. Когда кривая ответа выстроена с учетом увеличенного СO₂, вентиляция остается неизменной до тех пор, пока альвеолярный СO₂ не становится существенным стимулом (пересечение кри­вой ответа и увеличенной СO₂). Длина этой горизонтальной части, так называемой "со­бачьей лапы", демонстрирует степень нехимической стимуляции.

Первоначально "пороговым значением" считалась точка, где кривая ответа СО₂ предполагала нулевую вентиляцию, т.е. когда ответ на увеличение углекислоты экстра­полировался назад, к значениям ниже состояния покоя. ПпК показал, что для того, что­бы вызвать апноэ посредством гипервентиляции, необходимо выключение сознания, и что остановка дыхания наступает, когда уровень углекислоты лишь незначительно усту­пает значению покоя. В состоянии сна и во время анестезии даже легкая гипервентиля­ция может вызвать апноэ и торможение инспираторной мышечной активности [14-17].

Данный феномен продемонстрирован на различных анестетиках. Даже эфир, кото­рый считается стимулятором дыхания, вызывает апноэ, если в результате гипервентиля­ции уровень углекислоты становится ниже порогового значения [18].

Остановка дыхания развивается независимо от того, осуществляется дыхание на фоне нормокапнии или угнетения ответа на СО2, если альвеолярная концентрация угле­кислоты снижается до 0,5%, а пациент находится в состоянии сна или выключения соз­нания. Как только углекислота превышает пороговое значение, дыхание возобновляется с параметрами, достаточными для поддержания альвеолярной вентиляции. При увеличе­нии дозы анестетика происходит дозозависимое изменение порогового значения.

Как регулируется дыхание в состоянии сознания?

Вероятно, не за счет двуокиси углерода! Обычно при спонтанном дыхании величина CO₂ ниже значений, необходимых для включения рефлекторного механизма. Стимулы, действующие в сознании, включают в себя компоненты волевой активности, эмоцио­нального состояния и общего бодрствования.

Дыхательная мускулатура имеет, по крайней мере, два пути регуляции. Волевой кон­троль коры головного мозга проходит через дорзолатеральные пути спинного мозга к контралатеральным респираторным моторным нейронам. Автоматическая регуляция, осуществляемая продолговатым мозгом, происходит посредством вентролатеральных путей [19].

Сон

Потеря волевой активности наступает одновременно с наступлением сна или утра­той сознания [20], т.е. происходит прекращение кортикального воздействия на дыха­ние [21]. Дыхание становится поверхностным [22], периодически приобретает нерегу­лярный и атаксичный характер [23]. Реальное состояние сна играет при этом более важ­ную роль, чем стимулы, которые поддерживают состояние бодрствования [24,25]. В со­стоянии сна бодрствование и вентиляция тесно связаны между собой [26]. Быстрое за­сыпание может привести к нестабильности дыхания [27].

В не-REM стадии сна пассивная гипервентиляция вызывает апноэ так же, как и во время анестезии [12,28]. Пороговое значение СО2 для восстановления дыхания доста­точно невелико, около 3 мм рт.ст., или 0,5 КРа [28,29]. В REM-стадии сна в эксперименте на собаках после гипервентиляциии наступления остановки дыхания не наступало, что соответствует отсутствию центрального апноэ и периодического дыхания у людей во время RЕМ-стадии сна [30].

Бодрствование

Некоторые методики позволяют распознать изменения ответа на СО₂, когда пациент находится в состоянии бодрствования и гипокапнии [31], другие находят, что у пациентов со вспомогательной вентиляцией [32] ответ носит скорее постепенный характер, нежели пороговый. Исследования в этой сфере затруднены, поскольку характер ответа в значи­тельной степени зависит от "сознательной" или "послеразрядовой" гипервентиля­ции [33]. В состоянии бодрствования инспираторная активность может тормозиться под­держкой по давлению [34], но рефлекторный путь не ясен, хотя, вероятно, не через мус­кулатуру грудной стенки.

Для пациентов с сердечной [35] недостаточностью характерен более низкий порог СО₂, что, по-видимому, объясняет, почему при наступлении сна у них отмечается нерегу­лярное дыхание. Во время сна дыхание у них становится более регулярным при гипероксии и гиперкапнии, однако, это не приводит к углублению сна и вызывает увеличение симпатической стимуляции[36].

Существуют ли условия, при которых в состоянии бодрствования только хемореф-лексы являются стимуляторами дыхания? Вероятно, да, но достаточно редко: "состояние покоя без стимуляции" [37] можно наблюдать в течение короткого промежутка времени перед наступлением сна, или при наличии стимулов, прерывающих его. Даже взгляда на определенный объект или мысли о предстоящей физической нагрузке бывает достаточ­но, чтобы вызвать стимуляцию дыхания! Конечно, многие факторы оказывают сильное

влияние на дыхание и изменяют порог, в частности, страх и боль. Во время обезболива­ния летучими анестетиками хирургическая стимуляция снижает порог, когда двуокись углерода начинает стимулировать дыхание, но не влияет на CU2 ответ [38-40]. У пациен­тов при сохраненном сознании экспериментальная боль стимулирует дыхание и умень­шает угнетающее воздействие опиоидов [41], и во время анестезии наблюдается мед­ленно нарастающая стимуляция дыхания, по крайней мере, в течение минуты после кож­ного разреза [42].

Что происходит, когда значения концентрации СO₂ находятся ниже порога срабаты­вания? По-видимому, дыхательный водитель ритма при этом останавливается в фазе вы­доха. Мускулатура выдоха тонически активна и фазные изменения наступают только то­гда, когда увеличивается уровень СО₂ и, начинается процесс дыхания [16]. Включение дыхательного цикла происходит с началом движения грудной клетки внутрь, что указыва­ет на наступление тонической активности. Активность хеморецепторов во время апноэ оказывает непосредственное воздействие на эту активность [43].

Седация

Данное состояние достаточно сложно изучать в лабораторных условиях, поскольку оно часто вызывает наступление сна. Здесь наблюдается взаимодействие двух факто­ров: пробуждение может вызвать у умеренно седатированного пациента состояние пол­ного бодрствования, оставление его в покое может привести к быстрому погружению в глубокий сон. Подобные изменения оказывают воздействие на дыхательную регуляцию и на хеморефлексы. Например, при седации 0,1 MAC изофлюрана дыхательный ответ на гипоксию угнетается на 10%, когда глаза пациента открыты, и на 46%, когда ему позво­ляют закрыть глаза [44].

Становится понятным, почему столь противоречивы результаты исследований седативных препаратов, в частности бензодиазепинов, относительно их воздействия на ды­хание. Многие исследования указывают, что бензодиазепины оказывают угнетающее воздействие на дыхание и могут вызвать апноэ и гипоксемию в условиях клиники [45] и эксперимента [46], причем другие утверждают, что подобное воздействие весьма незна­чительно. Неинвазивные методы измерения параметров внешнего дыхания [47,48] с меньшей вероятностью могут поддерживать состояние бодрствования и, следовательно, выявить депрессию, при этом трудно определить, чем вызвана депрессия, воздействием препарата, наступлением сна или нарушением проходимости дыхательных путей [49].

Другим фактором, оказывающим воздействие на клинический ответ, является часто­та и способ введения. В более ранних исследованиях утверждалось, что медленное вве­дение мидазолама также оказывает воздействие на дыхание, исследуемые субъекты ежеминутно вербально тестировались, и у них регистрировалась гиперкапния [50]. В клинической практике очень медленное введение с меньшей вероятностью вызывают чрезмерную седацию и сон.

Комбинации

В одном серьезном исследовании продемонстрировано, что при одновременном введении 3,5 мг мидазолама и 140 мкг фентанила за 1 мин апноэ развивалось в полови­не случаев в течение 5 минут после введения (несмотря на дыхание через воздуховод и пробуждение при отсутствии дыхания более 15 сек) [51]. Мидазолам, вводимый отдель­но, никогда не вызывал угнетения дыхания. Когда мидазолам комбинировали с реми-фентанилом для интраоперационной седации, а инфузию опиоида начинали медленно, апноэ не развивалось. Наблюдалось дозозависимое уменьшение частоты дыхания у па­циентов, получающих более высокие дозы мидазолама, которое восстанавливалось в те­чение 15 минут [52].

Определенную опасность представляют резкие изменения состояния сна, седации и химической чувствительности. При постепенном изменении этих условий регистрирова­лась медленная депрессия внешнего дыхания и увеличение уровня углекислоты. Это увеличение достигало порога апноэ, достаточного для продолжения спонтанного дыха­ния. С другой стороны, у пациента, у которого отсутствует выраженное сознательное по­буждение к дыханию, вызванное страхом или болью, при быстром введении опиоида, седативных или их комбинации, вслед за выключением сознания наступает апноэ.

Что происходит во время апноэ?

Двуокись углерода обладает способностью к кумуляции [53]. Этот процесс проходит 2 стадии. Прежде всего, содержание альвеолярной углекислоты увеличивается, чтобы уравнять концентрацию со смешанной венозной кровью. Для этого требуется 50 мл дву­окиси углерода и время около 10 сек [54]. После этого организм начинает кумулировать СО2- Скорость увеличения концентрации невелика, не более 1 kPa/мин, т.к. способ­ность к накоплению СO2 у организма очень велика [55].

Изменение парциального давления кислорода зависит от содержания газа в альвео­лах, состояния верхних дыхательных путей и дыхательной смеси в зоне открытия дыха­тельных путей (если контур открыт). Эти изменения могут быть предсказаны при исполь­зовании компьютерной стимуляции [56] и также достаточно изучены экспериментально [57].

Наиболее неблагоприятная ситуация складывается в случае обструкции дыхательных путей при дыхании окружающим воздухом. По мере всасывания кислорода легочной объем снижается. Степень сокращения объема кислорода зависит от минутного объема сердца [58].

Если дыхательные пути остаются открытыми, воздух поступает в легкие и дополняет поглощенный кислород, поэтому снижение содержания его в крови происходит не так быстро [59].

После преоксигенации скорость десатурации снижается в связи с увеличением за­пасов кислорода в альвеолярном воздухе. В дополнение к этому, если дыхательные пути открыты и соединены с подачей кислорода, абсорбция кислорода происходит более ин­тенсивно, что позволяет поддержать оксигенацию (но не элиминацию углекислоты).

Сердечно-сосудистый эффект апноэ связан, главным образом, с гипоксемией [60]. Даже когда гиперкапния и гипоксия еще не оказывают повреждающего воздействия, создавая стрессовую ситуацию, они оказывают существенное кардиоваскулярное воз­действие [61].

Респираторный эффект. Восстанавливается ли дыхание при апноэ до возникновения серьезных последствий? В большинстве случаев да, в частности, при вводной анестезии при наличии адекватной преоксигенации. Это связано с тем, что порог апноэ находится лишь чуть ниже точки, в которой двуокись углерода может поддерживать дыхание без волевого (сознательного) стимула. Только одной минуты дыхания с повторным вдохом достаточно, чтобы предотвратить развитие "индукционного апноэ".

Однако в отдельных случаях апноэ может быть продленным. Во-первых, после не­преднамеренного введения слишком высокой дозы опиоида пациенту, когда устраняется сам "порог". Как кумуляция слишком высокого количества углекислоты, так и уменьше­ние эффекта опиоида может занять несколько минут.

Во-вторых, вероятно в наиболее серьезной ситуации, "неотложное" введение опио­ида или седативного препарата беспокойному или страдающему от боли пациенту в ка­честве добавления при наличии недостаточной или стихающей периферической блокады нервов. Принцип медленного введения для снижения количества осложнений не должен становиться жертвой стремления получить лучший контроль над ситуацией у пациента, который уже находится в состоянии гипокапнии.

В заключение, чреватая наибольшим риском ситуация, когда опиоид или седативные препараты вводятся при кратковременной, но интенсивной боли: болевой раздражитель, одновременно стимулятор дыхания прекращается до окончания действия препарата, но уже после вывода пациента из палаты пробуждения. Такой пациент, которому уже не проводится мониторинг с помощью пульсоксиметрии, находится в состоянии наибольше­го риска [62].

Литература

1. Kay A, Trinder 3, Kim Y. Individual differences in the relationship between upper airway resistance and ventilation during sleep onset JAppI Physio/1995; 79: 411-19

2. Cap/an RA, Ward RJ, Posner K, Cheney FW. Unexpected cardiac arrest during spinal anesthesia: A closed claims analysis of pre-disposing factors Anesthesiol 1988; 68:5-11

3. Blouin RT, Conard PF, Gross Ж Time course of ventilatory depression following induction doses of propofol and thiopental Anesthesiol 1991; 75: 940-944

4. Lahiri S, Mokashi A, Delaney RG, Fishman AP. Arterial PO2 and PCO2 stimulus threshold for carotid chemoreceptors and breathing Respir Physiol 1978; 34:359-75

5. De Goede J, Berkenbosch A, Olievier C, Quanjer PH. Ventilatory response to carbon dioxide and apnoeic thresholds Respir Physiol 1981; 45:185-99

6. Berkenbosch A, Van Beek JHGM, Olievier CN, et at. Central respiratory CO2 sensitivity at extreme hypocapnia Respir Physiol 1984; 55: 95-102

7. Dahan A, Ward OS. Effect of 20% nitrous oxide on the ventilatory response to hypercapnia and sustained isocapnic hypoxia in man BrJAnaesth 1994; 72:17-20

8. Wilkins CJ, Reed PN, Aitkenhead AR. Hypoxaemia after inhalation of 50% nitrous oxide and oxygen Br J Anaesth 1989; 63: 346-47

9. Northwood D, Saps ford DJ, Jones JG, Griffiths D, Wilkins C. Nitrous oxide sedation causes post-hyperventilation apnoea BrJ Anaesth 1991; 67: 7-12

10. Drummond GB, EI-Farhan /VMM. Do anxiety or hypocapnia predispose to apnoea after induction of anaesthesia? BrJAnaesth 1997; 78:153-56

11. Guracha Boru K, Drummond GB. Comparison of breathing methods for inhalation induction of anaesthesia Br J Anaesth 1999; 83: 650-653

12. Fink BR. Influence of cerebral activity in wakefulness on regulation of breathing J Appl Physiol 1961; 16:15-20

13. DempseyJA, SkatrudJB. A sleep-induced apneic threshold and its consequences Am Rev Respir Dis 1986; 133:1163-70

14. Gesell R, Lapides J, Levin M. The interaction of central and peripheral control of breathing Am J Physiol 1940; 130:155-70

15. Eldridge FL Posthyperventilation breathing: different effects of active and passive hyperventilation J Appl Physiol 1973; 34: 422-30

16. Hanks EC, Ngai SH, Fink BR. The respiratory threshold for carbon dioxide in anesthetized man Anesthesiol 1961; 22:393-97

17. Boden AG, Harris MC, Parkes MJ. Apneic threshold for CO2 in the anesthetized rat: fundamental properties under steady-state conditions J Appl Physiol 1998; 85:898-907

18. Hickey RF, Fourcade HE, Eger El eta/. The effects of ether halothane and forane on apneic thresholds in man Anesthesiol 1971; 35:32-37

19. Aminoff MJ, Sears ТА. Spinal integration of segmental, cortical and breathing inputs to thoracic respiratory motoneurons J Physiol (Lond) 1971; 215: 557-75

20. Carskadon, M. A. and Dement, W. C. Normal human sleep: an overview. 1994; 2:16-25

21. Murphy K, Mier A, Adams L, Guz A. Putative cerebral cortical involvement in the ventilatory response to inhaled CO2 in conscious man J Physiol (Lond) 1990; 420:1-18

22. Naifeh KH, Kamiya J. The nature of respiratory changes associated with sleep onset Sleep 1981; 4:49-59

23. Bainton CR, Mitchell RA. Posthyperventilation apnea in awake man J Appl Physiol 1966; 21:411 -15

24. Hunter JD, McLeod JZ, Milsom WK. Cortical activation states in sleep and anesthesia. II: Respiratory reflexes Respir Physiol 1998; 112:83-94

25. Hunter JD, Milsom WK. Cortical activation states in sleep and anesthesia. I Cardiorespiratory effects Respir Physiol 1998; 112: 71-81

26. Trinder J, VanBeveren JA, Smith P, Kleiman J, Kay A. Correlation between ventilation and EEC-defined arousal during sleep onset in young subjects J Appl Physiol 1997; 83:2005-11

27. Khoo MCK, Gottschalk A, Pack AI. Sleep-induced period breathing and apnea: a theoretical study J Appl Physiol 1991; 70: 2014-24

28. Datta AK, Shea SA, Homer RL, Guz A. The influence of induced hypocapnia and sleep on the endogenous respiratory rhythm in humans J Physiol (Lond) 1991; 440:17-33

29. Ingrassia TS III, Nelson SB, Harris CD, Hubmayr RD. Influence of sleep state on CO2 responsiveness Am Rev Respir Dis 1991; 144:1125-29

30. XI L, Smith CA, Saupe KW, Henderson KS, Dempsey JA. Effects of rapid-eye-movement sleep on the apneic threshold in dogs J Appl Physio/1993; 75:1129-39

31. Cummin ARC, Sidhu VS, Те/ford RJ, Saunders KB. Ventilatory responsiveness to carbon dioxide below the normal control point in conscious normoxic humans Eur Respir J1992; 5:512-18

32. Patrick W, Webster K, Puddy A, Sanii R, Younes M. Respiratory response to CO2 in the hypocapnic range in awake humans J Appl Physio/1995; 79:2058-68

33. Meah MS, Gardner WN. Post-hyperventilation apnoea in conscious humans J Physio/ (Lond) 1994; 477:527-38

34. Lofaso F. Does nonchemical inhibition of respiratory output occur during mechanical ventilation? Eur Respir J 1999; 14:487-89

35. Prechter GC, Nelson SB, Hubmayr RD. The .ventilatory recruitment threshold for carbon dioxide Am Rev Respir Dis 1990; 141: 758-64

36. Andreas S, Weidel K, Hagenah G, Heindl S. Treatment of Cheyne-Stokes respiration with nasal oxygen and carbon dioxide Eur Respir 31998; 12: 414-19

37. Mazziotta JC, Phelps ME, Miller J, Kuhl DE. Tomographic mapping of human cerebral metabolism: normal unstimulated state. Neurology 1981; 31:503-16

38. Lam AM, Clement JL, Knill RL Surgical stimulation does not enhance ventilatory chemoreflexes during enflurane anaesthesia in man CanadAnaesth SocJ 1980; 27:22-28

39. Eger El, Do/an WW, Stevens WC, Miller RD, Way WL Surgical stimulation antagonizes the respiratory depression produced . by forane Anesthesiol 1972; 36: 544-49

40. Nishino T, Kochi T. Effects of surgical stimulation on the apnoeic thresholds for carbon dioxide during anaesthesia with sevoflurane BrJAnaesth 1994; 73:583-386

41. Borgbjerg FM, Nielsen K, Franks J. Experimental pain stimulates respiration and attenuates morphine-induced respiratory depression: a controlled study in human volunteers. Pain 1996; 64:123-28

42. Sutherland RW, Drummond GB. Effects of surgical skin incision on respiration in patients anaesthetized with enflurane BrJ Anaesth 1996; 76: 777-79

43. Homer RL, Kozar LF, Phillipson EA. Tonic respiratory drive in the absence of rhythm generation in the conscious dog. J Appl Physiol 1998; 76: 671-80

44. van den Elsen MJU, Dahan A, Berkenbosch A et.al. Does subanaesthetic isoflurane affect the ventilatory response to acute isocapnic hypoxia in healthy volunteers? Anesthesiol 1994; 81: 860-867

45. Bell GD, Reeve PA, Moshiri PM et.al. Intravenous midazolam: a study of the degree of oxygen desaturation occuring during upper gastrointestinal endoscopy BrJ Clin Pharm 1987; 23:703-8

46. Gross JB, Smith L, Smith TC. Time course of ventilatory response to carbon dioxide after intravenous diazepam Anesthesiol 1982; 57:18-21

47. Morel DR, ForsterA, Bachmann M, Suter PM. Effect of intravenous midazolam on breathing pattern and chest wall mechanics in humans J Appl Physiol 1984; 57:1104-10

48. Forster A, Morel D, Bachmann M, Gemperie M. Respiratory depressant effects of different doses of midazolam and lack of reversal with naloxone- a double blind randomized study Anesth Analg 1983; 62:920-924

49. Montravers P, Dureuil B, Desmonts JM. Effects of I. V. midazolam on upper airway resistance BrJAnaesth 1992; 68:27-31

50. Alexander CM, Teller LM, Gross JB. Slow injection does not prevent midazolam-induced ventilatory depression Anesth Analg 1992; 74: 260-264

51. Bailey PL, Pace NL, Ashburn MA et.al. Frequent hypoxemia and apnea after sedation with midazolam and fentanyl Anesthesiol 1990; 73: 826-30

52. Avramov MN, Smith I, White PF. Interactions between midazolam and remifentanil during monitored anesthesia care Anesthesiol 1996; 85:1283-89

53. Martin-Larrauri R, Callol L, Guasch M et.al. The theoretic blood pH evolution secondary to rise of alveolar tension of carbon dioxide during apnoea in anaesthetized humans Respir Med 1995; 89:393-94

54. Stock MC, Downs JB, McDonald JS et.al. The carbon dioxide rate of rise in awake apneic humans Journal of Clinical Anesthesia 1988; 1:96-99

55. Ivanov SD, Nunn JF. Influence of me duration of hyperventilation on rise time of PCO2 after step reduction on ventilation Respir Physiol 1968; 5:243-49

56. VerhoeffF, Sykes MK. Delayed detection of hypoxic events by pulse oximeters: computer simulations Anaesthesia 1990; 45: 103-9

57. Fletcher EC, Costarangos C, Miller T. The rate of fall of arterial oxyhemoglobin saturation in obstructive sleep-apnea Chest 1989; 96: 717-22

58. Fletcher EC, White SG, Munafo D et.al. Effect of cardiac output reduction on rate of desaturation in obstructive apnea Chest 1991; 99: 452-56

59. Fletcher EC, Goodnight-White S, Munafo D et.al. Rate of oxyhemoglobin desaturation in obstructive versus nonobstructive apnea Am Rev Respir Dis 1991; 143: 657-60

60. Chen L, Sica AL, Greenberg H, ScharfSM. Role of hypoxemia and hypercapnia in acute cardiovascular response to periodic apneas in sedated pigs Respir Physiol 1998; 111: 257-69

61. Morgan BJ, Crabtree DC, Palta M, SkatrudJB. Combined hypoxia and hypercapnia evokes long-lasting sympathetic activation in humans J Appl Physiol 1995; 79: 205-13

62. Tiret L, Desmonts JM, Hatton F. Complications associated with anaesthesia - a prospective survey in France Canad Anaesth SocJ 1986; 33:336-44