Методы диагностики, использующиеся при обследовании больных вг, и их оценка

Объем исследований и оценка лабораторных показателей, которые изучаются при ВГ, будут более понятными, если их рассматривать в те­сной связи с разделом «Структура и функции печени». Привести их здесь тем более целесообразно, что при описании отдельных клиничес­ких форм ВГ будут даваться постоянно ссылки на отдельные лабора­торные тесты, их динамику. Изменения приведенных здесь биохими­ческих показателей практически однотипны при всех ВГ, если же име­ются какие-либо различия, они отражены в соответствующих разделах (ВГ различной этиологии).

/. Общеклинические методы исследования. Общий анализ крови в острый период характеризуется нормальным количеством эритроци­тов, умеренной лейкопенией, лимфомоноцитозом. Возможен на этом фоне небольшой сдвиг формулы крови влево, свидетельствующий об остроте процесса. СОЭ нормальная или замедленная в результате на­рушения соотношения белков.

При начинающейся печеночной энцефалопатии возможны лейкоци­тоз, сдвиг формулы крови влево, увеличенная СОЭ. Нередко такие из­менения сочетаются с подъемом температуры до 38—39 °С, что не­опытным инфекционистом принимается за банальный воспалительный процесс и влечет за собой неадекватную терапию. Такие изменения, выявленные при исследовании крови, следует оценивать с учетом кли­нических данных (обращается внимание на поведение больного, кон­систенцию печени) и динамики биохимических тестов.

При затяжных формах, холестазе возможна умеренная анемия за счет повышенного распада эритроцитов. Но бывает быстро прогресси­рующая анемия и вследствие аплазии костного мозга, сочетается она со значительным ухудшением общего состояния и не сопровождается повышением уровня как прямого, так и непрямого билирубина.

Анализ мочи. Еще в преджелтушный период можно обнаружить по­вышение в моче уровня желчных пигментов и уробилина (продукта превращения билирубина, попавшего с желчью в кишечник), которые, частично всасываясь в кишечнике и поступая в кровь, не захватывают­ся пораженной печенью. При развитии желтухи, особенно при полном холестазе, моча становится темной за счет растворимого прямого би­лирубина, поступающего непосредственно в кровь, а уробилин исчеза­ет, так как на высоте желтухи в кишечник желчь не поступает. В моче уровень белка остается нормальным, могут появиться единичные изме­ненные эритроциты. Повышение уровня белка в сочетании с повы­шенным содержанием креатинина в крови может свидетельствовать о нефротическом компоненте как иммунокомплексном осложнении ВГ. Лейкоцитурия не характерна ни при какой форме ВГ. Увеличиваться количество эритроцитов вплоть до умеренной гематурии может при развитии тяжелого геморрагического синдрома (ДВС-синдром).

Кал в разгар болезни приобретает сероватую окраску за счет отсут­ствия в нем стеркобилина (отрицательная реакция на стеркобилин). При геморрагическом синдроме, наличии кровоточащей язвы, эрозив­ном гастрите может появиться кровь в кале, иногда по типу мелены. Поэтому врач должен сам осматривать кал: если на фоне постоянно темной мочи он приобретает темную окраску, это должно вызвать тре­вогу. В таком случае необходимы микроскопия кала, постановка реак­ции Грегерсена. Иногда диета больного сказывается на окраске стула: съеденная свекла может симулировать кровотечение.

2. Биохимические методы исследования. Огромное количество процессов, происходящих в печени, их нарушение у больных ВГ послу­жило причиной разработки множества биохимических тестов, позво­ляющих в комплексе оценивать степень и характер поражения печени. Обычно каждая большая клиника имеет свой набор тестов, однако су­ществуют и универсальные, которые используются практически все­ми, что очень важно при сопоставлении результатов, преемственности в лечении больного (оценка тяжести, эффективности лечения и пр.).

При оценке цитолитического синдрома обычно определяют ак­тивность ферментов АлАТ, АсАТ, ЛДГ, ГлДГ и др.

АлАТ (аланинаминотрансфераза) — цитоплазматический фермент, содержащийся в основном в гепатоцитах. Норма — 0,1—0,7 ммоль/ (ч • л) — при определении колориметрическим методом или 5—40 ЕД — при определении кинетическим методом. Повышение ак­тивности АлАТ в сыворотке крови свидетельствует о повреждении ге-патоцитов (повышении их проницаемости или цитолизе). При ВГ ак­тивность АлАТ начинает повышаться еще в конце инкубационного пе­риода, достигая наиболее высоких показателей в преджелтушный пе­риод и в первые дни желтухи; затем она начинает постепенно сни­жаться даже на фоне продолжающегося подъема уровня билирубина. Активность АлАТ в острый период может в 50—100 раз превышать нормальные показатели, что является важным диагностическим и диф­ференциально-диагностическим критерием. Получение достоверного

результата зависит от метода, который применяли для определения ак­тивности этого фермента: при использовании кинетического метода можно сразу получить истинную степень повышения его активности, колориметрического — она будет резко занижена (несоответствие уровня ферментемии стандартному количеству реактива), что может послужить причиной серьезной диагностической ошибки. Чтобы ее избежать, необходимо перед постановкой реакции сыворотку больного развести в 10 раз (методика изложена в соответствующих руковод­ствах по клинической ферментологии), при этом у больных ВГ актив­ность АлАТ резко повышается. У больных с механической желтухой или желтухой другого генеза, но без цитолиза она остается прежней (как до разведения), незначительно повышается или даже снижается. Активность АлАТ может резко снижаться при тяжелом гепатонекрозе, что отражает тотальное глубокое поражение гепатоцитов. Такое несо­ответствие тяжести состояния больного и снижающейся активности фермента (при определении его в динамике!) является тревожным признаком, может служить предвестником развития печеночной комы.

АсАТ (аспартатаминотрансфераза) — фермент множественной ло­кализации. Он содержится не только в гепатоцитах, но и в клетках дру­гих органов (сердце, поджелудочная железа, скелетные мышцы). В норме активность АсАТ составляет 0,1—0,45 ммоль/(ч«л) при колори­метрическом методе или 10—25 ЕД при кинетическом. При ВГ его ак­тивность также значительно повышается, но в меньшей степени, чем активность АлАТ. Методы определения активности АсАТ те же, что и при исследовании АлАТ. Обычно соотношение АлАТ/АсАТ больше единицы. Чем тяжелее течение ВГ, тем меньше разница между уров­нем активности этих ферментов. При тяжелом гепатонекрозе соотно­шение АлАТ/АсАТ становится меньше единицы.

При обычном циклическом течении ВГ активность этих ферментов к моменту исчезновения желтухи и выписки больного из стационара приближается к норме или незначительно (в 1,5—3 раза) превосходит ее. Затяжная гиперферментемия (более 3—6 мес) свидетельствует о незавершенности патологических процессов в печени и возможности перехода процесса в хронический.

ГлДГ (глутамилдегидрогеназа) относится к индикаторным фермен­там. Наибольшая активность ее определяется в печени, где она содер­жится в митохондриях, что и определяет ее диагностическую ценность.

В норме активность ГлДГ в крови не определяется или не превыша­ет 0,9 мкмоль/(ч• л). Повышение активности этого фермента наблюда­ют при тяжелом повреждении печеночных клеток, выраженном некро­зе и является грозным прогностическим признаком. Однако то, что ак­тивность этого фермента резко (в 15—20 раз) повышается и при меха­нической желтухе, значительно снижает ее диагностическую цен­ность: при ВГ ее значимость следует оценивать лишь в сочетании с ак­тивностью АлАТ.

ЛДГ (лактатдегидрогеназа) — фермент, катализирующий обратимую реакцию преобразования пировиноградной кислоты в молочную. Он содержится во многих органах — в печени, почках, сердце и др. Норма в сыворотке крови — до 7 ммоль/(ч«л). Активность фермента повыше­на при активном процессе в печени, но низкая специфичность фер­мента снижает его диагностическую ценность.

Значительно более ценным для диагностики острых ВГ и определения активности процесса является исследование уровня одной из фракций ЛДГ—ЛДГ₅, которая содержится преимущественно в печени, в норме она составляет около 2 % от общей ЛДГ. Ее активность повышается уже в 1-й день болезни, сохраняется высокой в течение 1—2 нед, а затем по­степенно снижается до нормы к 6—8-й неделе. При угрозе хронизации процесса активность ее остается стабильной многие недели. Активность фракции ЛДГ₅ является четким индикатором состояния печени и может служить и показателем эффективности лечения.

Синтетическую способность печени характеризует прежде всего уровень общего белка (норма 65—85 г/л), в норме преобладает альбу­мин (35—50 г/л), соотношение альбумина к глобулинам (А/Г-коэффи-циент) — 1,2—1,5. Так как альбумин синтезируется в печени, а глобу­лины вырабатываются в костном мозге и лимфатических узлах, при ВГ возникают гипоальбуминемия и как ее следствие — гипопротеинемия, а А/Г-коэффициент при тяжелом течении составляет меньше 1. Чем тяжелее течение ВГ, тем ниже уровень общего белка и меньше соотно­шение А/Г. При начинающемся выздоровлении эти показатели посте­пенно выравниваются, а к моменту выписки больного из стационара у большинства из них они нормализуются.

Уровень протромбина, синтез которого происходит в печени, также снижается (в норме протромбиновый индекс составляет 80—100 %). Снижение его ниже 60 % предупреждает о возможности развития ге­моррагического синдрома.

При ВГ удлиняется протромбиновое время (норма 12—16 с), что ука­зывает на неспособность печени синтезировать факторы свертывания крови и абсорбировать витамин К.

Фибриноген синтезируется в печени (норма 2—4 г/л). Его уровень при ВГ снижается.

Тимоловая проба отражает устойчивость глобулинов в плазме. Нор­ма — до 4 ЕД. При уменьшении числа альбуминов устойчивость сни­жается. При ВГА тимоловая проба обычно повышена, при ВГВ, ВГО, ВГС имеет тенденцию к снижению.

Холестерин — один из продуктов липидного обмена, предшествен­ник желчных кислот, стероидных гормонов и других метаболитов. Норма — 3,1—6,5 ммоль/л. Его уровень снижается при среднетяжелом и тяжелом течении ВГ. Это признак печеночно-клеточной недостаточ­ности.^

Но повышение уровня холестерина может быть показателем внут­ри- и внепеченочного холестаза. Поэтому диагностическая и прогно­стическая ценность этого показателя увеличивается при исследовании в динамике с одновременным определением активности ферментов цитолиза и уровня экскреторных ферментов (прежде всего ЩФ). Ги-перхолестеринемия — косвенный показатель увеличения в крови ко­личества желчных кислот.

Выделительную функцию печени можно оценивать прежде всего:

• по уровню билирубина в крови. Билирубин образуется в процессе гемолиза эритроцитов и разрушения гемоглобина (свободный, или не­прямой, билирубин). В комплексе с альбумином плазмы он захваты­вается гепатоцитами и, связываясь с глюкуроновыми кислотами, пре­вращается в растворимый прямой (связанный) билирубин, который выделяется из организма с желчью. Норма — 8,5—20,5 мкмоль/л, преи­мущественно за счет непрямой фракции. При ВГ он повышается, ино­гда значительно (в 10—20 раз и более), главным образом за счет прямо­го (связанного) билирубина. Чем больше разница в соотношении пря­мого и непрямого билирубина, тем благоприятнее течение. Более быст­рое нарастание количества непрямого билирубина по сравнению с прямым свидетельствует о тяжелом повреждении гепатоцитов, не ус­певающих связывать поступающий из крови непрямой билирубин и превращать его в прямой. Уровень билирубина не всегда коррелиру­ет с тяжестью заболевания, особенно при холестазе. Но длительная ги-пербилирубинемия неблагоприятно сказывается на течении болезни, так как при этом усиливается токсическое действие билирубина (осо­бенно непрямого) на ЦНС, увеличивается гемолиз эритроцитов. Сни­жение уровня билирубина в большинстве случаев является показате­лем начинающегося выздоровления. Как правило, к моменту выписки больного из стационара при циклическом течении болезни уровень би­лирубина нормализуется (нередко раньше, чем активность цитолити-ческих ферментов);

• по динамике содержания уробилина и стеркобилина (см. выше);

• по уровню ЩФ (щелочной фосфатазы) — фермента, катализиру­ющего гидролиз органических фосфатных эфиров при оптимальной щелочной рН. Основное количество ЩФ выделяется с желчью, поэто­му при нарушении оттока желчи уровень ее повышается. В норме в крови содержится ее не более 1—3 мкм/(ч«л.). При ВГ уровень ЩФ повышается незначительно, а при холестазе — в 10 раз и более. Это — основной фермент, позволяющий диагностировать холестаз и его тя­жесть. Снижение уровня ЩФ при холестазе совпадает со снижением уровня билирубина и стиханием желтухи.

3. Инструментальные методы диагностики. Пункционная био­псия печени позволяет уточнить особенности изменений в печени (проводят гистологическое и электронно-микроскопическое исследова­ние пунктатов), этиологию ВГ. Однако широкое распространение этот метод получил еще не повсеместно, прежде всего из-за определенных технических сложностей. Но в солидных клиниках пункционная био­псия является обязательной при обследовании больных с хронической патологией печени, так как лишь она позволяет с высокой степенью точности судить об активности и характере процесса в печени.

Весьма полезным в дифференциальной диагностике ВГ и надпечено-чных и постпеченочных желтух является УЗИ, особенно при исследо­вании в динамике. Оно позволяет оценить размеры и структуру не только печени, но и поджелудочной железы, желчевыводящих путей, определяя фон, на котором развивается ВГ.

Метод инфракрасной термографии позволяет выявить наличие скрытых воспалительных очагов в желчевыводящих путях и своевре­менно назначить соответствующее лечение.

От таких методов диагностики, как рентгеноскопия желудка и ки­шечника, панкреатография, дуоденальное зондирование, в острый пе­риод ВГ следует отказаться, тем более, что информативность их неве­лика, а опасность возникновения осложнений после процедур не иск­лючена.

4. Специфические методы исследования. При ВГ в крови и других биологических жидкостях можно обнаруживать целые вирусные час­тицы или их фрагменты. Диагностическая и прогностическая значи­мость выявления маркеров вирусов гепатитов в различные периоды болезни при ВГ будет рассмотрена в соответствующих разделах, посвя­щенных отдельным ВГ.

В диагностике и этиологической расшифровке ВГ особая роль при­надлежит определению специфических антител различных классов. Сроки появления их, сероконверсия позволяют определять не только этиологию ВГ, но и прогнозировать возможную хронизацию.

Выявление аутоантител к печеночному липопротеиду позволяет су­дить о роли аутоиммунного компонента в патогенезе ВГ (с учетом тит­ров антител, их динамики). При развитии хронического ВГ аутоантите-ла можно обнаружить и к другим органам (почки, селезенка, поджелу­дочная железа и т.д.).

В крови больных ВГ выявляют ИК (антиген вируса + антитела). Длительно циркулирующие ИК могут оказывать повреждающее дейст­вие не только на печень, но и на другие органы и ткани (так, в настоя­щее время ВГВ рассматривают как иммунокомплексное заболевание с полиорганными поражениями).

Безусловно, перечень приведенных в данном разделе диагности­ческих методов и тестов является далеко не полным. Но очень важно, чтобы при всех исследованиях были четко отработаны и унифици­рованы методики, использовались одни и те же диагностические тест-системы. Тогда и минимальный объем исследований будет весьма информативным.

Классификация вирусных гепатитов сложна, громоздка, и, как многие другие, не универсальна. Вариантов течения ВГ множество, частота их возникновения при ВГ различной этиологии различается. Но тем не менее, все они укладываются в единую схему, которая еще раз подтверждает наличие в организме универсальных механизмов развития патологических процессов и выздоровления. Сходство вари­антов течения и многих звеньев патогенеза при ВГ различной этиоло­гии послужило основанием для того, чтобы объединить сведения о ВГ в одной главе, а не так, как следовало бы с учетом механизма переда­чи (ВГА, ВГЕ — в группе кишечных инфекций, ВГВ, ВГС, BTD — кро­вяных).

Табл. 31 дает представление об основных вариантах течения ВГ. Она позволяет сопоставить сходства и различия в течении и исходах ВГ.

Патогенез вирусных гепатитов (общие закономерности). При всех ВГ основной клеткой-мишенью является гепатоцит. Учитывая многооб­разие функций гепатоцитов, можно представить себе, насколько «раз­лаживается» работа всего нашего организма при повреждении печени, а попытки активно вмешаться в течение болезни назначением различ­ных препаратов могут повлечь за собой цепь непредсказуемых реак­ций в самой печени и в организме в целом.

В норме печеночная клетка живет до 150 дней. Вирус, проникший в клетку, уменьшает ее жизнеспособность, но гибель клетки связана не столько с нарушением метаболических процессов в ней в результате непосредственного действия вируса, сколько с повреждающим дейст­вием цитотоксических Т-лимфоцитов и ИК. Степень нарушения мета­болизма в человеческом организме зависит в значительной мере от степени повреждения гепатоцитов, их количества.

С повреждением гепатоцитов связано возникновение одного из наи­более ярких признаков ВГ — желтухи. Гепатоцит имеет два полю­са — билиарный (прилежит к желчному канальцу) и синусоидальный (примыкает к кровеносному синусоиду). Через билиарный полюс в желчные капилляры выделяются желчные пигменты, желчные кислоты и другие компоненты желчи, через синусоидальный — продукты мета­болизма в кровь, лимфу. В результате некроза клеток нарушается та­кое разделение функций, происходит смешение желчи, крови, лимфы, компоненты желчи поступают в кровь. Но если вспомнить многообра­зие деятельности печеночных клеток, можно говорить о тотальном дис­балансе ее функций.

Повреждение гепатоцитов приводит к выходу в кровь различных клеточных ферментов, наличие и уровень которых являются индикато­рами повреждения гепатоцита, степени этого повреждения. Более того, общность системы кровоснабжения органов дигестивной системы, по­явление в кровяном русле биологически активных веществ приводят к закономерному нарушению функций всех органов этой системы. В ре­зультате возникают:

• отек, гиперемия, мелкие кровоизлияния, а иногда и поверхност­ные эрозии в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной киш­ки, нередко снижается кислотность, что обусловливает нарушение пи­щеварения;

• отек слизистой оболочки желчного пузыря, нарушение процесса концентрации желчи, на этом фоне в дальнейшем возможно обостре­ние хронического воспалительного процесса в желчном пузыре, когда туда перестает поступать желчь, обладающая антибактериальным свойством;

• дисфункция кишечника вследствие нарушения поступления жел­чи, нарушение переваривания пищи; в более поздние сроки — кишеч­ный дисбактериоз;

— закономерное нарушение функции поджелудочной железы, так как в результате отека ее развивается реактивный панкреатит, а нака­пливающиеся при этом трипсин, химотрипсин, эластаза, коллагеназа и другие ферменты усиливают повреждающее действие на гепатоцит, формируется дополнительный порочный круг.

Таким образом, подтверждается общее правило: при заболевании любого органа дигестивной системы не могут в той или иной степени в патологический процесс не вовлекаться органы той же системы, то есть формируется своеобразный «синдром коммунальной квартиры». Это должен учитывать каждый врач, курирующий больного ВГ, потому что степень взаимного влияния печени и других органов дигестивной системы при ВГ в значительной мере определяется преморбидным со­стоянием этих органов.

При ВГ иногда может возникнуть холестаз — нарушение оттока желчи из печени и появление различных ее компонентов в избыточ­ном количестве в крови при относительно невысоком цитолитическом компоненте. Холестаз может быть внутрипеченочным и внепеченоч-ным (значительно реже). Внутрипеченочный холестаз формируется или на уровне гепатоцита (внутриклеточный) или на уровне желчных ходов (внеклеточный). Основой внутриклеточного холестаза является экскреторная недостаточность печеночных клеток, в результате чего нарушается экскреция желчи в желчные канальцы, происходит накоп­ление желчных пигментов в гепатоцитах. Внеклеточный холестаз обу­словлен повреждением желчеотводящей системы на любом уровне (ча­ще всего на уровне междольковых желчных протоков), портальные желчные протоки, однако, при этом остаются нормальными. Возника­ют желчные тромбы, что может стать причиной некроза гепатоцитов. Длительно существующий холестаз может привести к отложению ли-пидов в гепатоцитах, сужению желчных протоков. Клинически внутри-печеночный холестаз проявляется интенсивной желтухой с явным пре­обладанием прямого билирубина в крови, зудом кожи.

Внепеченочный холестаз при ВГ обусловлен сдавлением печеночно­го протока увеличенной головкой поджелудочной железы (при реак­тивном панкреатите) либо выраженной дискинезией желчевыводящих путей, отеком в области большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Такой холестаз является наиболее частой причиной диагностических ошибок и направления больных в хирутический стационар.

Циркуляция вируса в крови, повреждение клеток печени, денатура­ция собственных белков вызывают защитные реакции организма (об­разование противовирусных антител, которые способствуют элимина­ции вируса и его выведению), но, вместе с тем, возникают и патологи­ческие реакции против собственных тканей, роль которых в развитии заболевания неоднозначна при ВГ различной этиологии и поэтому бу­дет рассмотрена в соответствующих разделах. Сила иммунного ответа в значительной мере детерминирована генетическими факторами.

Наиболее тяжелые формы ВГ связаны с развитием печеночной не­достаточности. Факторы, вызывающие глубокие поражения печени, различны. Главные из них:

• массовая гибель печеночных клеток в результате непосредствен­ного действия вируса, действия цитотоксических Т-лимфоцитов, ИК, развития аутоиммунных процессов;

• изменение функций печени в результате нарушения соотноше­ния электролитов в субклеточных структурах, проникновения внутрь клетки токсических веществ;

• нарушение энергетического баланса клеток с повышением их проницаемости;

• жестокая гипоксия печени в результате отека ее и затруднения поступления в нее крови.

Таким образом, в основе развития болезни лежит повреждение и ги­бель печеночных клеток, нарушение множественных их функций. След­ствием этого является нарушение деятельности практически всех орга­нов и систем, что в свою очередь усугубляет возникшие дисфункции.

Механизм возникновения многих клинических симптомов одинаков при ВГ различной этиологии, поэтому, чтобы не повторяться при раз­дельном изложении сведений о ВГ различной этиологии, соответству­ющие данные изложены в табл. 32.

Каждый из этих симптомов в определенный период болезни имеет диагностическое или прогностическое значение, но еще важнее нали­чие определенной совокупности их. Если строить диагноз, основыва­ясь только на одном симптоме, можно допустить серьезные ошибки. Даже такой наиболее яркий признак, как желтуха, не является принад­лежностью только ВГ.

Некоторые клинические особенности вирусных гепатитов. ВГ, не­смотря на определенные различия в течении при различной этиологии, обусловленные особенностями патогенеза, имеют немало общих черт, о которых следует знать.

Субклиническая форма обычно выявляется случайно при диспансе­ризации, обследовании доноров и контактных по ВГ лиц. При этом жа­лобы у больного отсутствуют, желтухи нет. Но при внимательном об­следовании выявляется гепатомегалия (реже — гепатоспленомегалия), при биохимическом исследовании крови — повышение активности ци-толитических ферментов. Диагноз можно подтвердить выявлением со­ответствующих маркеров (см. далее). Несмотря на легкость течения, субклиническая форма ВГВ, ВГС, BrD может приводить к хронизации.

Безжелтушная форма характеризуется отсутствием главного сим­птома ВГ — желтухи, тем более, что лишь повышение уровня билиру­бина более чем в 1,5 раза дает этот симптом. Для безжелтушной формы

Продолжение табл. 32
1	2
Кожный зуд	Высокий уровень в крови компонентов желчи, преж­де всего желчных кислот (показатель холестаза) Аллергия
Гиперемия кожи, в результате чего желтуха приобрета­ет оранжевый отте­нок	Расширение кожных сосудов под действием биологи­чески активных веществ
Брадикардия	Результат действия желчных кислот на n.vagus
«Сосудистые звез­дочки»	Накопление в коже вазоактивных веществ, местное действие на сосуды
Геморрагии, крово­течения из десен	Нарушение синтеза протромбина и других факторов свертываемости крови в печени
Нарушение менст­руального цикла	Нарушение метаболизма гормонов в печени, в том числе эстрогенов
«Печеночный» за­пах изо рта	Нарушение обмена аминокислот и ароматических со­единений
Отеки, асцит	Нарушение функции печени, почек Накопление альдостерона

характерно наличие большинства клинических проявлений ВГ: асте-новегетативного синдрома, диспепсического (отсутствие аппетита, тя­жесть в подреберье, тошнота), увеличение печени. Такие больные ча­ще обращаются к терапевту (гастроэнтерологу), который диагностиру­ет, как правило, гастрит, холецистит. Однако при внимательном осмот­ре у таких больных можно выявить кроме увеличения печени и увели­ченную селезенку, а при исследовании крови — повышение активно­сти печеночных ферментов, свидетельствующее о цитолизе. В моче об­наруживают незначительное повышение уровня уробилина. Течение такой формы, как правило, легкое, длительность клинических проявле­ний — до 1—5 нед, но нормализация уровня ферментов наступает не­сколько позже. Однако при нерациональном или излишне активном лечении (слепые зондирования, желчегонные травы, глюкокортико-стероиды, физметоды и т.д.) процесс может затягиваться.

Наиболее типичной является желтушная циклическая форма течения ВГ, при которой отчетливо можно выделить основные периоды болезни: инкубационный, преджелтушный, желтушный, реконвалесценции.

В табл. 33 представлены соотношения по времени основных перио­дов болезни, характерных для ВГ различной этиологии при цикличес­ком течении заболевания.

Длительность инкубационного периода определяется этиологией ВГ, заражающей дозой и реактивностью организма.

Преджелтушный период может протекать в виде различных вариан­тов.

1. Астеновегетативный вариант характерен для всех видов гепатитов (А, В, С, D, Е). Проявляется он общим недомоганием, слабостью, сни­жением работоспособности, повышенной утомляемостью, иногда на­рушением сна. Часто возникает отвращение к курению. Об астенове-гетативном варианте преджелтушного периода можно говорить, если он является ведущим или даже единственным.

2. Диспепсический (абдоминальный) вариант бывает при ВГ любой этиологии: исчезает аппетит, возникают отвращение к еде, чувство тя­жести в надчревной области, иногда — вздутие кишечника, понос или запор.

3. Артралгический вариант характерен преимущественно для ВГВ, ВГС, BTD. Появляется боль в суставах, обычно в крупных, без измене­ния их конфигурации и цвета кожи над суставами, без повышения температуры тела.

4. Псевдогриппозный (гриппоподобный) вариант встречается при ВГА и ВГЕ, часто служит причиной диагностических ошибок. Ката- ральный симптом, как правило, отсутствует, поэтому термин «псевдо- гриппозный» более приемлем. Внезапно повышается температура тела, возникают головная боль, ломота во всем теле, может выявляться гипе- ремия кожи. Длительность лихорадки не более 2—3 дней, желтуха воз- никает чаще спустя 1—2 дня после нормализации температуры тела.

5. Аллергический (один из наиболее редких вариантов) характеризу­ется появлением уртикарных высыпаний, сопровождающихся кожным зудом, повышением температуры. Чаще наблюдается при ВГВ, ВГС, BrD, а при отягощенном аллергологическом анамнезе может сопрово­ждать ВГ любой этиологии.

6. В большинстве случаев встречается смешанный вариант преджел-тушного периода, когда сочетаются признаки двух-трех вариантов.

В желтушный период выделяют:

а) период нарастания клинических проявлений (желтухи, интокси- кации);

б) разгар болезни; переломный момент разгара — желчный криз (на высоте желтухи увеличивается количество мочи, она светлеет, а желту- ха с этого дня идет на убыль);

в) период стихания желтухи и клинических проявлений, он начина- ется за желчным кризом (иногда криз проходит незамеченным).

Желтуха появляется в то время, когда уровень билирубина в крови в 1,5 раза и более превышает норму. Больные сначала обращают вни­мание на изменение цвета мочи (она темнеет). При внимательном ос­мотре больного можно заметить и легкую иктеричность склер, уже на следующий день кожа нередко приобретает желтушный оттенок. В по­следующие дни интенсивность желтухи продолжает нарастать, при этом ее интенсивность не всегда коррелирует с тяжестью состояния больного, выраженностью интоксикационного синдрома.

Для желтушного периода в большинстве случаев наиболее характер­ны снижение аппетита, повышенная утомляемость. У всех больных увеличена печень. У большинства пальпируется селезенка. АД имеет наклонность к снижению, пульс — к брадикардии. Моча темная (тем темнее, чем выраженнее желтуха). Кал нередко светлее обычного (светло-желтого или сероватого цвета) или даже обесцвечен.

Нередко еще в преджелтушный период, а чаще в желтушный (в раз­личные его фазы) в патологический процесс вовлекаются другие орга­ны дигестивной системы, что, наслаиваясь на клинические проявления ВГ, приводит к появлению дополнительных симптомов, нередко суще­ственно изменяющих клинику ВГ. Наиболее часто (в 70—80 % случаев) можно обнаружить признаки поражения поджелудочной железы. Об этом свидетельствуют появление боли над пупком или слева от него (в зависимости от того, какой участок поджелудочной железы поражен в большей степени), положительный симптом Воскресенского, а иногда (при увеличении головки железы) — нарушение оттока желчи, что мо­жет давать клинику внепеченочного холестаза и приводить к диагно­стическим ошибкам. У некоторых больных, особенно имеющих группу крови А(П), могут возникать язва двенадцатиперстной кишки с соот­ветствующей клиникой, эрозивный гастрит, гастродуоденит. Дискине-зия желчевыводящих путей проявляется болью (нередко весьма интен­сивной) в правом подреберье. Нарушение переваривания пищи приво­дит к вздутию кишечника и (или) послаблению стула.

Первыми признаками начинающейся реконвалесценции, помимо уменьшения явлений общей интоксикации и улучшения аппетита слу­жат изменения окраски мочи (ночная моча еще темная, а днем и к ве­черу она заметно светлеет), окрашивание кала (приобретает естествен­ную окраску).

В фазе угасания желтухи постепенно исчезают клинические сим­птомы болезни, больные становятся активнее, появляется аппетит, желтуха постепенно исчезает, размеры печени нормализуются, умень­шается активность цитолитического процесса в печени, что подтвер­ждается печеночными тестами.

Период реконвалесценции — время от момента начала клинического выздоровления до нормализации всех клинических и биохимических показателей. Длительность и особенности течения ВГ обычно определя­ются его этиологией, тяжестью заболевания, реактивностью организма.

Под влиянием самых различных факторов (нарушение диеты, стресс, нерациональное лечение, нарушение режима и т.д.) в желтуш­ный период и период начинающейся реконвалесценции может насту­пить обострение болезни. Оно может проявляться только усилением цитолиза без клинических проявлений (определяется по биохимичес­ким тестам) или усилением наряду с этим клинических проявлений (нарастают желтуха, интоксикация и т.д.).

О рецидиве можно говорить тогда, когда после выздоровления у боль­ного наблюдается возврат болезни со всеми его клиническими проявле­ниями, что может свидетельствовать о сохранении возбудителя в орга­низме. Для ВГА и ВГЕ рецидивы не характерны. Если все-таки вдруг возникнет такая ситуация, следует подумать о правильности первона­чального диагноза или о возможности инфицирования другим вирусом.

В значительной степени клинические проявления ВГ определяются характером преобладающего патологического процесса в печени — цитолиза гепатоцитов или нарушения оттока желчи.

В большинстве случаев ВГ протекают с преобладанием цитолитиче­ского синдрома. Клинически это проявляется преобладанием синдрома интоксикации, обусловленного печеночной недостаточностью, над признаками, обусловленными нарушением оттока желчи. У таких больных даже на фоне высокого уровня билирубина отсутствует кож­ный зуд, кал может быть обесцвечен не полностью. При исследовании ферментов выявляют высокую активность цитолитических ферментов и незначительно (в 1,5—2,5 раза) повышенную активность экскретор­ных ферментов (ЩФ и др.).

В том случае, если возникает холестат и чески й синдром, клинически к умеренно выраженному интоксикационному синдрому добавляются признаки, свидетельствующие о нарушении оттока желчи: растет ин­тенсивность желтухи, которая может не коррелировать с выраженно­стью интоксикации, появляется кожный зуд, который иногда бывает мучительным, при этом больные не могут спать, становятся раздражи­тельными, беспокойными, на коже возникают расчесы. Моча у таких больных очень темная, кал нередко полностью обесцвечен. Высокая активность цитолитических ферментов в этих случаях сочетается со значительным повышением активности экскреторных ферментов, уро­вень билирубина резко (в 10 раз и более) повышается за счет прямого билирубина. В зависимости от степени повышения активности цитоли­тических или экскреторных ферментов можно говорить о ВГ с преоб­ладанием цитолиза или ВГ с преобладанием холестаза.

Особым вариантом течения ВГ является холестатическая форма, при которой интоксикационный синдром, обусловленный цитолизом, прак­тически отсутствует, активность ферментов цитолиза, значительно по­вышенная в первые дни болезни (важный дифференциально-диагности­ческий признак!) быстро снижается, иногда приближаясь даже к норме в последующие дни. А вот активность экскреторных ферментов резко (в 10—15 раз) повышается. Желтуха бывает очень яркая (оранжевая), бы­стро нарастает и стойко держится, а при длительном холестазе приобре­тает сероватый оттенок. Ведущий симптом — сильнейший кожный зуд, который лишает больного покоя, на коже появляются множественные расчесы до крови. Холестаз может сохраняться длительно (1—2 мес и более). Это приводит к полному физическому и психическому истоще­нию больного. В результате повышенного гемолиза эритроцитов под действием длительно циркулирующих желчных кислот в крови повыша­ется уровень не только прямого, но и непрямого билирубина, выявляет­ся умеренная анемия, постепенно нарастает интоксикация.

Критерии тяжести течения вирусных гепатитов. Печень обладает огромными компенсаторными возможностями, поэтому в разгар бо­лезни не всегда наблюдается соответствие жалоб больного объектив­ным данным, полученным при клиническом обследовании больного (размеры печени, выраженность цитолитического синдрома и др.). По­этому при оценке тяжести состояния больного главным является его самочувствие, а не лабораторные показатели.

Особого внимания заслуживают такие жалобы больного:

• нарастающая слабость;

• головокружение;

• чувство «проваливания»;

• отвращение к еде;

• упорная тошнота;

• рвота повторная или рвота, возникающая даже при запахе пищи.

Выраженность этих клинических проявлений, длительность их, ха­рактер сочетаний имеют существенное значение для оценки тяжести процесса.

Из объективных данных должны насторожить:

• мягковатая консистенция печени;

• уменьшение ее размеров на фоне нарастающей желтухи;

• геморрагический синдром (кровотечения из десен);

• геморрагии на коже, носовые кровотечения;

• нарушение поведения больного.

Каждый из этих признаков, даже если он определяется изолирован­но, требует самого пристального внимания.

О легком течении ВГ позволяют судить такие особенности: :— интоксикационный синдром выражен слабо;

• тошнота, рвота отсутствуют;

• печень эластична, безболезненна, умеренно увеличена;

• пульс в норме, возможна незначительная брадикардия;

— желтуха незначительная или умеренная, кратковременная. Для среднетяжелого течения ВГ характерны:

• выраженная интоксикация (упорная тошнота, но без рвоты, пол­ное отсутствие аппетита, слабость);

• выраженная желтуха;

• неприятные ощущения в области печени при пальпации;

• брадикардия, снижение АД.

Тяжелое течение ВГ характеризуется следующими клиническими проявлениями:

• нарастающая интоксикация (резкая слабость, адинамия);

• постоянная тошнота, повторная рвота;

• консистенция печени мягковатая, она чувствительна при пальпа­ции;

• тахикардия сменяет брадикардию;

• возможно появление геморрагии на коже, бывают носовые кро­вотечения;

• иногда возникает «асептическая» лихорадка;

• возможно изменение поведения больного (сонливость или бес­сонница, эйфория или адинамия).

Лабораторные показатели при оценке тяжести течения играют су­щественную роль, если они сделаны в динамике. О переходе заболева­ния в более тяжелую форму свидетельствуют:

— темпы роста в крови уровня непрямого билирубина больше, чем прямого (но при ВГ уровень прямого билирубина все же всегда преоб­ладает!); уровень общего билирубина не всегда коррелирует с тяже­стью заболевания;

• снижение активности АлАТ и АсАТ на фоне нарастающей инток­сикации и роста уровня билирубина;

• уменьшение соотношения АлАТ/АсАТ;

• снижение уровня общего белка; А/Г коэффициент < 1;

• снижение уровня протромбина.

Наиболее прогностически неблагоприятны фульминантные формы ВГ (молниеносные, внезапно развивающиеся). Они возникают обычно в первые 2—4 нед (иногда позже — на 8-й неделе) с момента первых кли­нических проявлений болезни (отсюда и деление на раннюю и позд­нюю) и характеризуются быстрым нарастанием (в течение нескольких дней, иногда — часов) печеночной недостаточности и как ее следствия — печеночной энцефалопатии. Стадия печеночной энцефалопатии слу­жит надежным критерием для оценки тяжести поражения печени.

Клинически различают четыре стадии ОПЭ.

I стадия (прекома, начальный период), для нее характерны:

• изменение поведения больного (эмоциональная нестабильность);

• сонливость днем, бессонница ночью;

• «хлопающий тремор».

II стадия (прекома, заключительный период) быстро сменяет I ста- дию, если не была больному оказана помощь. Для нее характерны:

• нарушение ориентации;

• спутанность сознания;

• психомоторное возбуждение.

III стадия (начальный период комы) характеризуется утратой конта- кта с больным при сохранении его реакции на болевые раздражители.

В ГУ стадии (глубокая кома) реакция на окружающее, даже на боле­вые раздражения, полностью отсутствует. При ОПЭ:

• в спинномозговой жидкости повышается содержание аммиака, снижается уровень сахара, появляется билирубин;

• на ЭЭГ регистрируется прогрессирующее замедление а-ритма, появление трехфазных дельта-зубцов.

Клинику печеночной недостаточности так описывал Гиппократ еще 2,5 тыс. лет назад: «Больной безумствует, сердится, говорит некстати, лает, как собака. Его ногти делаются красными, глаза не видят, волосы на голове стоят дыбом и острая лихорадка охватывает его».

Эти нарушения функции ЦНС сочетаются с другими проявлениями, свидетельствующими о тяжелом повреждении печени и нарушении ее функции:

— сначала при первых признаках ОПЭ отмечают небольшое умень­шение размеров печени, а затем ее столь значительное сокращение,

что при перкуссии над ее проекцией по срединно-ключичной линии в области нижних ребер определяется тимпанит («похоронный звон»);

• появляются кровоизлияния на коже, возможны массивные носо­вые, желудочные кровотечения (развивается ДВС-синдром);

• прогрессируют биохимические нарушения, характеризующие тя­желое течение ВГ;

• у молодых людей в стадии энцефалопатии II—III стадии развива­ется чаще метаболический ацидоз, у пожилых — алкалоз (учитывать при назначении лечения!);

— возможно повышение температуры тела до 38 °С и выше.

При развитии ОПЭ III—IV стадии летальность достигает 90.

Исходы вирусных гепатитов. Течение ВГ непредсказуемо, и в про­цессе лечения больного и наблюдения за ним не всегда можно предуга­дать вероятность возникновения обострений, рецидивов, неблагопри­ятных исходов, определить заранее сроки пребывания больного в ста­ционаре. Тезис «чем легче течение болезни, тем быстрее наступает вы­здоровление, реже возникают осложнения и неблагоприятные исхо­ды» — далеко не всегда применим к ВГ (особенно ВГВ и ВГС).

Возможные исходы ВГ с учетом их этиологии представлены в табл. 34.

Таблица 34. Исходы вирусных гепатитов

Исход	Этиология ВГ
	ВГА	ВГВ	ВГС	BrD	ВГЕ
Полное выздоровление	+	+	+	+	+
Смерть	+	+
Носительство вируса	—	+		+	—
Хронический гепатит	—			+	—
Цирроз печени	—	+	+	+	—
Рак печени (гепатоцеллюлярная кар­цинома)	—	+	+	+	—
Хронические воспалительные заболе­вания дигестивной системы	+	+	+		+
Хронические заболевания органов дигестивной системы (панкреатит, гастрит, язвенная болезнь и др.)	+	+	+		+
Манифестация синдрома Жильбера	+	+	+	+	+

Далее будут рассмотрены особенности течения ВГ разной этио­логии.

вирусный гепатит а

Вирусный гепатит А, син. — инфекционный гепатит (лат. — hepatitis infectiosa, hepatitis А; англ. — infectious hepatitis, hepatitis A).

Термин «гепатит А» предложен Ф.О.Мак-Каллумом в 1947 г., вытес­нив такие прежде принятые названия болезни, как «болезнь Боткина», «инфекционный гепатит» и др.

Этиология. Возбудитель ВГА относится к роду Enterovirus семейства Picomaviridae, но по мере изучения HAV выявляются все большие отличия его, связанные главным образом с начальным этапом реплика­ции вируса. В отличие от других пикорнавирусов HAV имеет большое количество неспецифических рецепторов. Именно поэтому реплика­ция вирусов может происходить не только в клетках печени, но и в эн-тероцитах, клетках желчевыводящих путей.

Как и другие вирусы, HAV способны образовывать вирусы-мутанты, обладающие слабой иммуногенностью. Свойства HAV, их вирулент­ность определяются комбинацией генов. HAV имеет размеры 25— 27 нм, форму многогранника. Его генетический материал — одноцепо-чечная РНК, находящаяся внутри белковой оболочки.

HAV представлен лишь одним серотипом, имеющим несколько штам­мов. Эти штаммы отличаются по чувствительности к ним лабораторных животных (такой лабораторной моделью являются некоторые виды обезьян). Вирус удается культивировать в различных линиях эпители­альных клеток. Он достаточно устойчив к дезинфицирующим средствам (в частности, резистентность к хлору позволяет ему проникать в водо­проводную воду через очистные сооружения), но вирус быстро инакти-вируется при кипячении. Может сохраняться несколько месяцев при + 4 "С, несколько лет — при —20 °С. Устойчив к действию кислот.

Эпидемиология. ВГА — типичный антропоноз с фекально-оральным механизмом передачи. Факторы передачи — чаще всего вода (в нашей стране описаны водные вспышки этого заболевания, охватывавшие сотни человек), в меньшей степени — инфицированные пищевые про­дукты, возможен бытовой путь заражения, так как вирус весьма устой­чив во внешней среде, куда он выделяется с калом.

В испражнениях больного вирус в большом количестве появляется за 10—14 дней до начала желтухи (т.е. еще в инкубационный период) и обнаруживается в фекалиях еще не менее 2 нед на фоне желтушного периода. В это время больные наиболее заразны. С мочой вирус выде­ляется в незначительных количествах. Другие биологические жидко­сти вируса не содержат, хотя можно заразиться парентеральным пу­тем — при переливании крови, взятой у донора в последние дни инку­бационного периода (так как в это время вирус имеется и в крови та­кого донора). Инкубационный период в этом случае резко сокращается (до 7—10 дней), а течение заболевания может быть очень тяжелым. Трансплацентарный путь передачи не доказан.

В связи с высокой восприимчивостью к инфекции и повсеместным ее распространением наиболее уязвимы дети. В странах с низким со­стоянием санитарной культуры успевают переболеть практически все дети в возрасте до 5—7 лет и, учитывая стойкость иммунитета после перенесенного заболевания, взрослые практически не болеют. В Укра­ине ВГА — преимущественно болезнь детей и лиц молодого возраста, хотя заболеть может практически каждый, не имеющий иммунитета. Группой риска являются путешественники, особенно приезжающие в регионы с низкой санитарной культурой, а также наркоманы и гомосе­ксуалисты.

Для ВГА с учетом особенностей механизма и факторов передачи ха­рактерна сезонность — рост заболеваемости регистрируется в летнее и осеннее время.

Носительство HAV не доказано. Перенесенное заболевание оставля­ет пожизненный иммунитет. Однако в настоящее время это положе­ние подвергается сомнению: получены данные о возможности повтор­ных заболеваний ВГА, носительства и даже хронизации. Этот вопрос еще требует изучения и уточнения. Поэтому в дальнейшем будет изла­гаться пока традиционное отношение к проблеме ВГА.

Особенности патогенеза ВГА. ВГА относят к острым циклическим инфекциям, проходящим последовательно определенные фазы.

Первая фаза — внедрение, когда с пищей или водой возбудитель по­падает в тонкую кишку.

Вторая фаза — энтеральная. При электронной микроскопии в энте-роцитах зараженного организма удалось обнаружить характерные структурные изменения. Полагают, что изменения в энтероцитах обу­словлены как действием Т-лимфоцитов (реакция на внедрившийся ви­рус), так и вирусом.

Третья фаза — регионарный лимфаденит. Есть данные, свидетельст­вующие о том, что в энтероцитах и клетках лимфатических узлов идет первичное накопление вируса.

Четвертая фаза — первичная генерализация. В крови возбудитель можно обнаружить за 1—2 нед до появления клинических симптомов и в течение первой недели болезни.

Таким образом, первые три фазы и часть четвертой соответствуют инкубационному периоду. Наиболее выраженная вирусемия совпада­ет с началом клинических проявлений (лихорадка, интоксикационный синдром). В это же время уже активно идет следующая фаза.

Пятая фаза — гепатогенная. Вирус из крови попадает на печеноч­ную клетку, связывается с ее рецепторами, а затем проникает в цито­плазму клетки, где активно размножается. Новые вирусы выходят из клетки в желчные канальцы и в кровь, их выход сопровождается раз­рушением печеночной клетки. О механизме разрушения печеночной клетки при ВГА существует две точки зрения:

а) размножение вируса приводит к гибели клетки (то есть вирус оказывает прямое цитопатическое действие на клетку) в результате на- рушения метаболических процессов в гепатоцитах;

б) при размножении вируса в гепатоцитах возникает местная за- щитная реакция с накоплением Т-лимфоцитов и интерферона. Инфи- цированная клетка становится мишенью для цитотоксических Т-лим- фоцитов и в результате их действия погибает (то есть имеет место опо- средованный цитотоксический эффект). Первым звеном защиты при этом являются мононуклеары, которые вступают в действие букваль- но с первых часов болезни, блокируя рецепторы чувствительных кле- ток. В настоящее время вторая теория (иммунная гибель гепатоцитов) приобретает все больше сторонников. В зоне внедрения и размноже- ния HAV развивается значительная клеточная инфильтрация с зонами некроза (фокальный, пятнистый или зональный). В отдельных случаях возможно даже разрушение пограничной пластинки, формируются яв- ления холестаза. Степень и характер изменений в значительной степе- ни зависят от генетических особенностей инфицированного человека.

При ВГА в крови появляются специфические противовирусные ан­титела класса IgM (уже в фазе первичной генерализации), которые способствуют постепенному очищению организма от вируса. Такие IgM можно обнаруживать в крови при остром ВГА до 3 мес, при затяж­ных формах — до 6 мес от начала болезни.

Поддерживает высокий уровень анти- HAV IgM поступление вируса в кровь в результате цитолиза клеток (вторичная вирусемия). Одновре­менно идет нарастание в крови анти-HAV IgG, высокий уровень кото­рых защищает от повторного заражения. Достоверных сведений о пов­торном заболевании ВГА нет, однако не исключают, что при низком уровне IgG это возможно.

В крови при ВГА также можно выявить лимфоциты, сенсибилизиро­ванные к тканям печени человека, что позволяет думать о возможном их участии в развитии затяжных форм и аутоиммунных процессов в печени.

Тяжелее ВГА протекает у девочек-подростков в фолликулиновую фазу менструального цикла и беременных. Это связано с особенностя­ми гормональной деятельности.

Клиника. Наиболее частым вариантом преджелтушного периода яв­ляется псевдогриппозный. Острое начало, лихорадка (температура мо­жет повышаться до 38 °С и более), общеинтоксикационный синдром (слабость, ломота в теле, головная боль) нередко служат причиной ди­агностических ошибок. Чаще всего, несмотря на отсутствие катараль­ных явлений, врач ставит диагноз «ОРВИ» такому больному. Отсутст­вие аппетита, чувство тяжести в надчревной области, тошнота могут проявиться уже в первые дни преджелтушного периода, но иногда за­паздывают.

Длительность преджелтушного периода составляет чаще 3—6 дней, высокая температура может держаться 1—4 дня, затем снижается кри­тически. Более длительная, чем 3 дня, лихорадка заставляет врача поду­мать о дополнительной причине (обострение хронических воспали­тельных заболеваний, микст-инфекция, аллергия и др.). Увеличение пе­чени можно обнаружить с первых дней преджелтушного периода: обы­чно она умеренно увеличена, эластична, безболезненна при пальпации. Селезенку в преджелтушный период пальпировать почти никогда не удается.

Нередко желтуха проявляется сразу после снижения температуры, но возможны 2—3 безлихорадочных дня до ее появления. Именно в эти дни (последние дни преджелтушного периода) наиболее отчетливо выявляются клинические симптомы, свидетельствующие о нарушении функции печени — отсутствие аппетита, тяжесть в надчревной облас­ти, иногда — тошнота. При легком и даже среднетяжелом течении болезни выраженность общетоксических симптомов с момента появ­ления желтухи уменьшается и, таким образом, отсутствует корреляция между нарастающей желтухой и степенью интоксикации.

Более редким вариантом преджелтушного периода является диспеп­сический, не сопровождающийся лихорадкой.

ВГА проходит все фазы, характерные для других ВГ, но течение его обычно более доброкачественное, тяжелое течение бывает редко, хотя возможны даже фульминантные формы ВГА. Длительность заболева­ния — чаще 2—3 нед. Соотношение безжелтушных и желтушных форм 3:1.

При ВГА возможны обострения болезни. В этих случаях в период реконвалесценции активность АлАТ и АсАТ не достигает нормы, а спу­стя 1—2,5 мес после нормализации уровня билирубина и общего состо­яния снова значительно повышается активность ферментов цитолиза, уровень билирубина, в кале появляется HAV. Клиника напоминает первую волну болезни. Иногда такое течение заболевания расцени­вается как рецидив. Но отсутствие полной нормализации активности АлАТ и АсАТ в период между двумя волнами болезни дает основание говорить скорее об обострении, а не рецидиве.

Осложнения. Фульминантные формы, ОПЭ возникают редко.

После перенесенного ВГА или на его фоне возможно обострение или возникновение таких воспалительных заболеваний, как холеци­стит, холангит, панкреатит, гастрит, язвенная болезнь и др. Возмо­жна манифестация синдрома Жильбера. На фоне обострений ВГА воз­можны артриты, криоглобулинемия, васкулиты (в основе — аутоим­мунные процессы). Описаны случаи постгепатитного нефротическо-го синдрома.

Исходы. У 90 % больных реконвалесценция идет нормально, без обо­стрений, у 10 % больных возникает затяжная реконвалесценция. Ле­тальность — менее 0,05 %. Вероятность возникновения хронического гепатита весьма проблематична, не исключают возможности ее в ред­ких случаях за счет развития аутоиммунных процессов (вопрос требу­ет детального изучения и убедительного доказательства, имеющиеся данные противоречивы). Возможно кратковременное носительство ви­руса после перенесенного заболевания, при этом в кале HAV появляет­ся непостоянно.

Специфическая диагностика. Диагноз ВГА подтверждают выявле­нием в крови специфических антител, для этого чаще всего использу­ют РФА или РИА.

Наиболее информативно выявление в крови антител класса IgM (ан-ти- HAV IgM). Они появляются в крови еще в инкубационный период и сохраняются 3—6 мес (длительнее при затяжных формах). У взрос­лых IgM сохраняются дольше, чем у детей. Анти-HAV IgM являются показателями остроты процесса, его активности, то есть свидетельст­вуют об остром ВГА. Отсутствие антител этого класса исключает не­давнее инфицирование. Исследование следует проводить в динамике, так как возможны ложноположительные результаты из-за того, что в реакцию вступают аутоантитела с Fc-фрагментами IgG («ревматоид­ный фактор»).

Несколько позже появляются в крови IgG. Они сохраняются дли­тельное время, создавая противовирусный иммунитет. Наличие их в крови при отсутствии IgM свидетельствует о перенесенной в прошлом инфекции и не может служить подтверждением активности процесса (рис.26)

В лабораториях часто производят определение суммарных антител против HAV (анти-HAV), давая заключение лишь о наличии или от­сутствии их. Никакой диагностической ценности этот метод не имеет, поскольку не дает представления о соотношении IgM и IgG в сыворот­ке крови больного. Однако диагностическая ценность метода повыша­ется, если определять количество антител и исследование производить в динамике с интервалом не менее 2 нед: нарастание титров антител в 4 раза является убедительным доказательством остроты процесса.

Методом ПЦР можно определять вирусную РНК в крови (в конце инкубационного периода и в первые 1—3 нед клинических проявле­ний) и в фекалиях (за 1—2 нед до начала болезни и 1—2 нед желтухи). Но в крови вирусная РНК обнаруживается не у всех больных.

HAV можно обнаружить в фекалиях больного в последнюю неделю инкубационного периода и в первую неделю болезни, когда концент-

Клинические проявления

Анти- HAVIgC

Анти - HAV IgM

Пороговый уровень в крови

Недели

после

заражения

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Рис. 26

ВГА, динамика маркеров

рация вируса в исследуемом материале достататочно высокая. Для вы­явления вируса используют иммуноэлектронную микроскопию фека­лий и РФА, однако эти методы доступны лишь специальным лаборато­риям.

Критерии диагноза ВГА, как и ВГ другой этиологии, см. в разделе «Дифференциальная диагностика желтух».

Примерная формулировка диагноза. 1. Острый вирусный гепатит А (клинически), желтушная форма, легкое течение.

2. Затяжной вирусный гепатит А (анти-HAV IgM +), ациклическое (с обострениями) среднетяжелое течение.

Порядок выписки из стационара. Лечение больных ВГА проводят в нашей стране пока только в стационаре, хотя во многих западных госу­дарствах этих больных лечат амбулаторно, госпитализации подлежат лишь больные с тяжелым течением и наличием осложнений. Длитель­ность пребывания в стационаре зависит от тяжести течения болезни, но обычно она не менее 3 нед. Основанием для выписки является ис­чезновение клинических симптомов, нормализация уровня билируби­на (допускается его превышение не более чем в 1,5 раза). Активность АлАТ, АсАТ при выписке не должна превышать норму более чем в 2 раза.

После выписки из стационара за реконвалесцентом наблюдает леча­щий врач (контрольный осмотр через каждые 10—14 дней) до полного выздоровления. При малейших признаках обострения необходима гос­питализация. При нормализации всех показателей реконвалесценты могут быть выписаны на работу. Даже если у реконвалесцента при вы­

писке все показатели нормальны, то на работу его допускают не ранее чем через 2 нед. Возможно продление больничного листка на 1 мес и более после выписки, если в этом возникает необходимость. Порядок госпитализации, диспансеризации и выдачи больничных листков ре-конвалесцентам регламентируются как и при других ВГ специальными санитарными актами, которые периодически пересматриваются.

Профилактика ВГА. Общая профилактика заключается в соблюде­нии санитарных норм и правил, выявлении и лечении больных.

Специфическая профилактика осуществляется путем вакцинации. Известны плазменная и рекомбинантная вакцины. Во Франции изгота­вливают плазменную вакцину из цельного вириона, адсорбированного на гидроокиси алюминия. Вакцина испытана в 1988 г. в 11 странах, подтверждена ее высокая иммуногенность. Вводят вакцину внутримы­шечно или подкожно. После однократного введения ее антитела появ­ляются уже через месяц и сохраняются до года, при ревакцинации (че­рез 6—12 мес) иммунитет пролонгируется до 10 лет.

Схемы вакцинации определяются особенностями используемой вак­цины.

Показаниями к вакцинации служат проживание в эпидемически не­благоприятных по ВГА регионах, выезд в такие места на работу или в командировку на длительное время, при эпидемических вспышках ВГА. В настоящее время вакцинацию против ВГА начали проводить и в нашей стране.

Пассивную иммунизацию проводят донорским иммуноглобулином, содержащим анти-HAV IgG в высоких титрах. Вводят его внутримыше­чно в дозе 0,02 мг/кг массы тела. Препарат не противопоказан и бере­менным женщинам. Наиболее эффективно применение иммуноглобу­лина в первые дни после контакта с больным, но введение его уже че­рез 2 нед и позже малоэффективно. Полагают, что во многих случаях иммуноглобулин не защищает от ВГА, а значительно облегчает его те­чение (возникают стертые, легкие формы).

,_, СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ООО

вирусный гепатит в

Вирусный гепатит В, син. — сывороточный гепатит (лат. — hepatitis serosa, hepatitis В; англ. — hepatitis В).

Этиология. Возбудитель ВГВ относится к семейству Hepadnaviridae. Это небольшой (d = 42 нм), ДНК-содержащий вирус со сложной анти­генной структурой (рис. 27).

Рис. 27

Структура вируса гепатита В (по изд. GlaxoWellcome; схема)

HBV (частица Дейна) имеет оболочку и нуклеокапсид. Основным ан­тигеном оболочки является HBsAg — поверхностный антиген вируса. Различия в биохимических и физико-химических свойствах HBsAg по­зволяют выделить несколько серологических субтипов вируса, кото­рые, тем не менее, не различаются морфологически и создают при за­ражении перекрестный иммунитет. Имеются, однако, данные о возмо­жности возникновения гибридной инфекции при одномоментном или последовательном заражении разными субтипами. Различные регионы имеют свои субтипы HBsAg, что позволяет четче проводить эпидемио­логический анализ.

HBsAg имеет различную структуру (нитчатую, сферическую). В со­став его входят белки, липиды, углеводы. HBsAg обнаруживают в цито­плазме пораженного гепатоцита, где происходит его образование, в сыворотке крови больного и вирусоносителя. Доказана возможность репликации вируса в клетках селезенки, костного мозга, лимфатичес­ких узлов, мононуклеарах и в других органах и тканях.

Обычно HBsAg образуется в избыточном количестве, поэтому такой антиген, не входящий в состав частицы Дейна, не инфекциозен. По своей антигенной структуре HBsAg неоднороден. Антигенный комп­лекс «S» (от «superficial» — поверхностный) имеет 4 основных субти­па — adw, adr, ayw, аут, в которых одна детерминанта (а) — группоспе-цифическая. Но изучение этих субтипов имеет значение главным об­разом для эпидемиологов, поскольку частота выявления их в разных регионах неодинакова. Значительно большее значение имеет появле­ние среди обычных («диких») штаммов вируса мутантных вариантов. Особенностью их является замена HBsAg стандартной аминокислоты в определенном положении на какую-либо другую. Этого уже становит­ся достаточно для того, чтобы мутантный штамм не улавливался цирку­лирующими антителами, что имеет особенно важное значение при проведении вакцинаций. Сейчас во многих регионах земного шара ви­русы-мутанты (pre-s-мутантные штаммы) обнаруживают даже чаще, чем «дикие» штаммы. Кроме HBsAg оболочка вируса содержит особый альбуминовый рецептор, облегчающий проникновение вируса в гепа-тоцит.

Нуклеокапсид (ядро) HBV окружен двухслойной оболочкой. Он со­держит генетический материал вируса — ДНК и ДНК-полимеразу, ко­торая принимает участие в репликации вирусной ДНК при проникно­вении их в ядро гепатоцита. Существуют так называемые дефектные вирусы, не имеющие в ядре ДНК. Такие вирусы лишены инфекцион­ных свойств. В ядре вируса содержится еще один компонент — ядер­ный антиген НВсАд, отличный по структуре от HBsAg, не имеющий типов и подтипов. Он не обнаруживается в крови в свободном виде, его можно выявить лишь в ядрах гепатоцитов инфицированной пече­ни, где происходит его образование. Он тоже подвержен мутациям, но в меньшей степени, чем другие антигены HBV.

В ядре HBV содержится еще один антиген — НВеАд, существуют по меньшей мере 3 серотипа его. НВеАд состоит из белков, растворимых в сыворотке, поэтому его можно обнаружить в крови больного. НВеАд обычно связан с ДНК-полимеразой, что дает основание считать НВеАд антигеном инфекционности. Его наличие в крови свидетельствует об активной репликации вируса, активности процесса. НВеАд кодируется pre-соге геном и подвержен тоже значительным мутациям. В результа­те этих мутаций нарушается структура НВеАд, который тоже «усколь­зает» от иммунологического надзора. Такие мутанты чаще формируют хронические формы заболеваний.

Сборка вируса и образование полноценной вирусной частицы про­исходят в протоплазме гепатоцита.

В настоящее время считают, что сведения о структуре HBV, количе­стве и свойствах его антигенов еще далеко не полные. Известно более 15 маркеров HBV, патогенетическую и диагностическую роль которых изучают. Выделен Х-Ag, который, как полагают, ответствен за раковое перерождение печени. Доказано, что геном HBV, содержащий Х-Ag, не только усиливает малигнизацию в гепатоцитах, но и способствует бы­строму росту опухолей любой локализации. HBV обладает высокой степенью изменчивости под влиянием различных факторов, в том чис­ле длительного противовирусного лечения. Образующиеся при этом вирусы-мутанты не распознаются циркулирующими в крови антитела­ми, что способствует длительной персистенции вирусов, формирова­нию хронических гепатитов.

Антигены HBV (кроме НВсАд) и антитела к ним можно обнаружить в крови больных и вирусоносителей. Наличие тех или других антиге­нов и антител, сроки их появления имеют диагностическую и прогнос­тическую ценность.

HBV устойчив: при замораживании до температуры —20 °С он сохра­няет инфекционность до 15 лет, устойчив при размораживании и повтор­ных замораживаниях. Он сохраняет активность при температуре 30— 32 °С в течение 6 мес. Выдерживает кипячение в течение 30—40 мин, ав-токлавирование в течение 30 мин. Обнаружены интересные взаимоотно­шения между гепадна- и ретровирусами. Так, при ассоциации HBV и ВИЧ более чем в 10 раз повышается активность репликации ВИЧ.

Эпидемиология. Источник инфекции — больной ВГВ, носитель HBV. Больной наиболее заразен в последние недели инкубационного периода и первые 2—3 нед болезни.

Механизм заражения — парентеральный. Все биологические жид­кости больного и вирусоносителя содержат вирус, хотя концентрация различна. Наибольшее количество вируса содержится в крови. Зара­зиться можно при переливании инфицированной крови, при различ­ных парентеральных манипуляциях.

Группы риска по ВГВ составляют медицинские работники хирурги­ческих специальностей, манипуляционные сестры, больные и врачи отделений гемодиализа, а также наркоманы, гомосексуалисты.

Факторы передачи HBV — кровь, плазма, человеческие иммуногло­булины (при современных технологиях — в меньшей степени). Вирус может содержаться в материнском молоке. Плохо простерилизован-ные иглы, системы для переливания крови могут привести к зараже­нию ВГВ. Описаны случаи возникновения ВГВ при использовании при проведении массовых прививок безыгольных инъекторов (вспышка

ВГВ в Калифорнии), так как возможна контаминация насадки инъекто-ра кровью или тканевой жидкостью.

Основные пути передачи ВГВ—инъекции, операции, парентераль­ные манипуляции, работа с различными выделениями больных.

Инфицированная беременная женщина может инфицировать плод до и во время родов, после родов — грудного ребенка во время кормле­ния грудью (при наличии трещин сосков, ссадин на слизистой оболоч­ке полости рта у ребенка). Вирус может содержаться, хотя и в неболь­шом количестве, в материнском молоке.

Вероятность передачи ВГВ половым путем усугубляется и тем, что вирус может обнаруживаться в сперматозоидах.

Частота здорового носительства HBsAg в некоторых регионах (Азия) очень высока и достигает 50 %.

Особенности патогенеза ВГВ. Механизм передачи возбудителя обеспечивает проникновение его непосредственно в кровь, таким об­разом возникает первичная вирусемия. В диссеминации вируса прини­мают участие инфицированные лимфоциты и мононуклеары первого звена защиты.

С помощью имеющихся на поверхности рецепторов вирусы фикси­руются на клетках-мишенях (гепатоцитах) — наступает паренхиматоз­ная диффузия. Оставляя на поверхности гепатоцита оболочку, вирус проникает в клетку и затем в ядро гепатоцита.

У вирусной частицы, проникшей в ядро, есть 2 основных пути раз­вития:

• интегративный, при этом вирусная ДНК интегрирует с ДНК гепа­тоцита, что приводит к изменению его функции, но жизнеспособность клетки не нарушается. В крови можно обнаружить неинфекционные «пустые» частицы, т.к. HBsAg, образуясь в цитоплазме гепатоцита в из­быточном количестве, поступает в кровь; болезнь не развивается, но формируется носительство;

• репликативный, обусловливающий развитие болезни. При этом в ядре гепатоцита происходит репликация вирусной ДНК при участии ДНК-полимеразы. В цитоплазме параллельно идет синтез белковых компонентов вириона и его сборка. Процесс носит несбалансирован­ный характер, в результате чего наряду с полноценными вирусами об­разуются дефектные вирусные частицы и избыточные оболочечные структуры. Все эти образования выбрасываются в кровь, обеспечивая вторичную генерализацию (вторичную вирусемию). При этом полно­ценные частицы Дейна инфицируют новые и новые клетки печени, способствуя распространению процесса в печени. Но репликация ви­руса в гепатоцитах далеко не основная причина гибели клеток, их ци­толиза. Особенностью ВГВ является то, что активность процесса гибе­ли клеток зависит главным образом от интенсивности иммунных реак­ций. Приводят в действие иммунные механизмы находящиеся в крови вирусы, их компоненты, а в дальнейшем — фрагменты разрушенных клеток и другие факторы.

Таким образом, повреждение гепатоцитов при ВГВ обусловлено:

— иммунным цитолизом. В этом случае Т-киллеры разрушают клет­ки, содержащие НВсАд и HBsAg, если последний содержится на по­верхности гепатоцита. У больных ВГВ с легким течением («малым по­вреждением печени») HBsAg обнаруживается преимущественно в ци­топлазме;

— антителозависимым иммунным цитолизом. В этом варианте Т-лимфоциты разрушают клетки, на которых фиксирован комплекс антиген + антитело. К тому же В-лимфоциты стимулируют продукцию аутоантител к печеночному липопротеиду, что способствует усилению гибели клеток;

— непосредственным действием вируса, нарушающего метаболизм инфицированной клетки.

Аутоиммунные процессы на ранних этапах направлены на уничто­жение вирусиндуцированных компонентов клеток. Однако в дальней­шем по мере прогрессирования заболевания они приобретают патоло­гические черты, уничтожая не только инфицированные вирусом клет­ки, но и здоровые. При аутоиммунных процессах отмечено повышен­ное содержание Т-супрессоров, низкое — Т-хелперов.

Острый ВГВ возникает в условиях адекватного иммунного ответа. В различные периоды и фазы болезни в печеночных инфильтратах меня­ется соотношение цитотоксических и супрессорных клеток, что влияет на остроту и тяжесть болезни. При злокачественном течении болезни резко снижено количество Т-хелперов, отмечена гиперпродукция ан­тител. Аутоиммунные процессы в свою очередь усиливают поврежде­ние гепатоцитов. Для тяжелого течения болезни характерно наличие большого количества циркулирующих ИК.

При ВГВ развиваются обычно более массивные зоны некроза, чем при ВГА (наряду с зональным нередко обнаруживается и мостовидный тип некроза), что в значительной мере объясняет большую тяжесть те­чения ВГВ.

Конечным результатом взаимодействия вируса и организма являет­ся либо очищение его от возбудителя, либо сохранение вируса в клет­ках печени в форме носительства или хронического процесса. Дли­тельная циркуляция вируса ассоциируется с развитием хронического гепатита, цирроза печени, первичной гепатокарциномы и внепеченоч-ных иммунокомплексных заболеваний (полиартрит, гломерулонефрит, поли артериит и др.).

После перенесенного ВГВ формируется стойкий, по-видимому по­жизненный, иммунитет.

Получены данные о том, что вирусная ДНК может проникать в сперматозоид, в результате чего происходит интеграция вирусной

ДНК в геном сперматозоида. Такой ген, передаваясь потомству, спо­собствует внутриутробному повреждению печени плода, ребенок рож­дается с хроническим ВГВ. Хронический ВГВ может формироваться у ребенка, рожденного от матери — носителя HBsAg или перенесшей ВГВ во время беременности.

У ребенка, инфицированного во время родов, длительно, в течение многих лет, может определяться антигенемия и повышается риск раз­вития гепатоцеллюлярной карциномы.

При здоровом вирусоносительстве в цитоплазме гепатоцита образу­ется только HBsAg, при этом повреждение гепатоцита практически от­сутствует. Но если возникает в результате каких-то факторов актива­ция процесса и начинается продукция НВсАд в ядре, развивается забо­левание со всеми присущими ему механизмами повреждения гепато­цитов. Иммунный клеточный ответ направлен против НВсАд и НВеАд в большей степени, чем против HBsAg.

Клиника. ВГВ присущи все клинические формы, перечисленные в разделе «Классификация».

По сравнению с ВГА при ВГВ значительно чаще встречаются затяж­ные формы, ациклическое течение, холестатические и фульминантные формы.

Инкубационный период при ВГВ длительный — он может достигать 6 мес (в среднем 2—3 мес). Наиболее частыми вариантами преджел­тушного периода являются артралгический, диспепсический и аллерги­ческий. Лихорадка в преджелтушный период не характерна, хотя и возможна (чаще при наличии выраженной сенсибилизации). Тем не менее к такой лихорадке следует всегда относиться настороженно, по­скольку чаще она бывает проявлением смешанной патологии. Пред­желтушный период нередко протекает по смешанному типу.

Заболевание обычно начинается постепенно, иногда первые призна­ки болезни настолько нерезко выражены, что началом болезни многие больные считают день появления желтухи.

Желтушный период, в отличие от такового при ВГА, характеризует­ся нарастанием клинических симптомов. Интоксикация обычно выра­жена сильнее (нередко соответствует среднетяжелому течению). В большинстве случаев астеновегетативный синдром, отсутствие аппети­та сохраняются в течение всего периода нарастания желтухи. Кожный зуд, наблюдающийся примерно у 1/4—1/3 больных, в эти сроки связан либо с аллергическими проявлениями (в этом случае он может сопро­вождаться различной интенсивности и характера кожными высыпани­ями), либо холестатическим компонентом. У большинства больных уда­ется пальпировать увеличенную не только печень, но и селезенку.

Общая длительность желтушного периода составляет обычно 3—4 нед. В период реконвалесценции у больных могут длительно (до 6 мес и более) сохраняться гепатомегалия, умеренная гиперферментемия.