Серогруппа 01 (холерные)

Биовары

₁

Классические		Эль-Тор (главное отличие -наличие гемолитических свойств)
Серовары
/ „ \
Инаба	Огава		Гикошима

_I

АС

АВ

ABC

Детерминанты О-антигена

Рис. 23

Классификация холерных вибрионов. Различия по О-антигену

В 1993 г. во время эпидемии холеры в странах Юго-Восточной Азии был выделен новый холерный вибрион, который от известных ранее отличался лишь тем, что он не агглютинировался противохолерными О-сыворотками, несмотря на наличие О-антигена. Как показали даль­нейшие исследования, изменения О-антигена явились следствием его мутации. Новый холерный вибрион (V.cholerae 0139) представляет сей­час особую эпидемиологическую опасность, так как у большинства лю­дей иммунитета к нему нет.

Н-антиген — общий для всех вибрионов. Это термолабильный ан­тиген жгутиков. По Н-антигену выделяют около 100 серогрутш.

Холерный вибрион патогенен только для человека. Патогенность эта генетически детерминирована.

Главный фактор патогенности — экзотоксин-холероген. Он состоит из двух основных фрагментов — А и В. Фрагмент В обеспечивает фик­сацию токсина на энтероците и проникновение в него фрагмента А, который в свою очередь и формирует все те токсические процессы в клетке, следствием которых является активная секреция в просвет ки­шечника жидкости и электролитов. Повреждающего морфологические структуры действия он не оказывает, как и другие токсические суб­станции холерного вибриона (в том числе экзотоксины типа LT, SLT, обладающие свойствами энтеротоксина).

Помимо экзотоксина, вибрион имеет эндотоксин, выделяющийся при его гибели и способный оказывать общетоксическое действие, в том числе вызывать циркуляторный коллапс, благодаря способности воздействовать на сосудистый тонус. Он же способен стимулировать антигенный ответ (образование вибриоцидных антител).

Кроме того, холерный вибрион вырабатывает «фактор проницаемо­сти» (токсин III типа), который, как полагают в настоящее время, наруша­ет обратное всасывание жидкости и солей в нижних отделах кишечника.

Дополнительными факторами патогенности являются:

— активная подвижность, способствующая активному продвиже­нию к слизистой оболочке кишечника;

• хемотаксис;

• способность к адгезии;

— ферментообразование (муциназа, протеиназа, фибринолизин, ги-алуронидаза и др.).

Эпидемиология. Холера — антропонозная кишечная инфекция, склонная к пандемическому распространению.

Резервуаром и источником инфекции являются больные с манифе­стной и субклинической формой болезни, реконвалесценты и здоро­вые вибриононосители.

Лица с явно выраженной клинической картиной холеры являются наиболее интенсивным источником инфекции, так как в первые дни бо­лезни выделяют в окружающую среду до 15—20 л (и более) испражне­ний в сутки, содержащих в 1 мл от 10⁶ до 10⁹ вибрионов. Уже в конце инкубационного периода больной холерой может быть источником ин­фекции, однако особо опасными в эпидемиологическом плане являются больные с легким течением и субклинической формой холеры, которые, хотя и выделяют значительно меньшее количество испражнений, но ос­таются в коллективе и редко обращаются за медицинской помощью. При возникновении эпидемической вспышки соотношение больных с клинически выраженными формами и вибриононосителей 1:4—1:25 в зависимости от свойств возбудителя, вызвавшего заболевание.

Реконвалесценты иногда продолжают выделять возбудителей, одна­ко интенсивность выделения вибрионов у них меньше — от 10² до 10⁴ вибрионов в 1 г фекалий (реконвалесценты-вибриононосители). Обыч­но при лечении больных антибиотиками период вибрионовыделения короче по сравнению с теми случаями, когда наступает самопроиз­вольное выздоровление. Возможно транзиторное вибриононосительст-во. Обычно у реконвалесцентов длительность носительства не превы­шает 1—3 нед, но известно хроническое носительство вибрионов (в ос­новном биотипа Эль-Тор) в течение ряда лет, а иногда выделение виб­рионов может быть пожизненным.

Механизм заражения холерой — фекально-оральный.

В зависимости от преобладающих путей передачи возбудителя эпи­демии холеры могут протекать как водные, пищевые, контактно-быто­вые и смешанные. Наиболее частым путем передачи возбудителя холе­ры является водный, когда человек заражается, употребляя для питья инфицированную воду. Водный путь играет наиболее важную роль, по­скольку вода, поступая в желудок, резко уменьшает (разбавляет) кис­лотность желудочного сока, что позволяет холерным вибрионам благо­получно миновать первый и, пожалуй, основной этап физиологической защиты. Инфицирование источника водоснабжения является обычно причиной наиболее бурных и массовых вспышек заболевания. Случаи заболевания могут возникнуть и при употреблении в пищу овощей и фруктов, вымытых в воде, содержащей холерные вибрионы.

Пищевая вспышка холеры наблюдается среди лиц, употребляющих инфицированный продукт (например, молоко, вареный рис и др.), и ог­раничивается чаще отдельным коллективом. Известны случаи холеры при употреблении в пищу без достаточной термической обработки обитателей водоемов (рыбы, креветок, крабов, моллюсков, лягушек и др.), которые могут выполнять роль временного резервуара вибрио­нов и вследствие этого служить фактором передачи инфекции. Внача­ле пищевая эпидемия характеризуется ограниченным кругом заболев­ших.

Иногда заражение холерой происходит при прямом контакте с боль­ным или вибрионовыделителем (грязные руки) или через предметы обихода, инфицированные выделениями больных. Такие вспышки хо­леры наблюдаются редко и характеризуются медленным распростра­нением.

При сочетании различных факторов передачи вибрионов вспышки холеры носят смешанный характер.

Восприимчивость к холере высокая, достигающая 95—100 %. В энде­мических очагах чаще болеют дети, еще не имеющие иммунитета, и по­жилые лица с уже угнетенной иммунной системой. У представителей других возрастных групп иммунитет поддерживается на достаточном уровне в результате повторных заражений. При заносе инфекции в но­вые местности чаще поражается население трудоспособного возраста ввиду более активного образа жизни, создающего больше условий для инфицирования. Именно среди этих лиц, как правило, регистрируют первые случаи заболевания, затем в эпидемический процесс вовлекают­ся все возрастные группы населения. Наиболее часто холерой заража­ются лица с гипо- и анацидным гастритом, паразитарными болезнями.

Максимум распространения болезни приходится на теплое время года. Вместе с тем, холерные вибрионы хорошо переносят низкие тем­пературы и даже замораживание.

У переболевших холерой остается нестойкий видоспецифический антитоксический иммунитет (до 12—36 мес). Повторные случаи болез­ни возможны, особенно при заражении другими штаммами. Постпри­вивочный иммунитет к холере неполноценный из-за недостаточной эффективности существующих вакцин.

Классификация. Единой общепринятой классификации холеры нет. Предложенное известным клиницистом Г.П.Рудневым (1945, 1962, 1966, 1972) деление холеры по клиническому течению на энтерит, гаст­роэнтерит, алгид признается далеко не всеми, поскольку при холере нет морфологических признаков воспаления кишечника. Кроме того, эти клинические формы нельзя рассматривать как самостоятельные из-за возможности очень быстрого перехода одной в другую, то есть это чисто синдромальный диагноз, отражающий очередную стадию или один из клинических симптомов патологического процесса.

Главным показателем тяжести течения холеры является степень обезвоживания. По рекомендации В.И.Покровского, В.В.Малеева (1973, 1978) различают 4 степени обезвоживания:

1. степень — потеря жидкости, равная 1—3 % массы тела;

2. — 4—6 %;

3. — 7—9 %;

4. —10 % и более (декомпенсированное обезвоживание). Обычно I степень обезвоживания соответствует легкому течению

холеры (чаще при этом бывает лишь диарея без рвоты, то есть клини­ческие проявления соответствуют холерному энтериту по Г.П.Рудневу).

II степень обезвоживания свидетельствует чаще о среднетяжелом течении холеры, диарея может сочетаться с рвотой (холерный гастро­энтерит по Г.П.Рудневу). Но такое обезвоживание может наступать и без рвоты.

III и тем более IV степень обезвоживания при холере приводят к развитию гиповолемического шока (то есть это тяжелое и очень тяже­лое течение). При этом наблюдаются резкое угнетение всех функций организма, падение температуры до субнормальной (алгид).

Помимо классических вариантов течения холеры с различной сте­пени обезвоживанием выделяют:

• вибриопопосительство,

• стертую форму,

• молниеносную, сухую,

• геморрагическую формы холеры.

Молниеносная, сухая, геморрагическая холера — тяжелые формы, редко встречающиеся.

Вибриононосительство может быть реконвалесцентным и здоровым. В последнем случае давность его установить не удается.

Примерная формулировка диагноза. При оценке тяжести состояния больного существенное значение имеют не только степень дегидрата­ции, но и возраст, характер сопутствующих заболеваний. Так, у пожи­лых и старых людей, а также у лиц с хроническими заболеваниями сердца, сосудов, легких, почек даже при обезвоживании I—II степени холера может протекать очень тяжело. Поэтому между степенью обез­воживания и тяжестью течения — нет абсолютной корреляции. При формулировке диагноза следует указывать как тяжесть течения, так и степень обезвоживания, а также биовар выделенного возбудителя.

1. Холера (OI, серовар Огава), тяжелое течение, дегидратация II сте­пени. Сопутствующие заболевания: ИБС, постинфарктный кардиоск­лероз, ХНК II.

Как видно из данного примера, несмотря на умеренную дегидрата­цию, характер сопутствующих заболеваний дал право расценивать те­чение как тяжелое с соответствующей коррекцией лечебных меропри­ятий.

Патогенез. Жидкость составляет более половины массы тела чело­века (около 60 % — у мужчин, около 50 % — у женщин), при этом 2/3 приходится на внутриклеточную и 1/3 на внеклеточную.

Внеклеточная жидкость состоит из внутрисосудистой (около 4—5 % от массы тела), интерстициальной (около 15 %) и межклеточной (1—2 %).

Плазма и интерстициальная жидкость практически идентичны по содержанию электролитов и общей осмолярности, благодаря чему соз­дается достаточный резерв для поддержания постоянного внутрисосу-дистого объема жидкости. Это — ранний компенсаторный механизм при избыточных потерях жидкости. Интерстициальная жидкость по сравнению с плазмой бедна белком.

Электролиты играют ведущую роль в поддержании осмотического давления, обмена веществ, утилизации кислорода, деятельности орга­нов и клеток. Важнейший электролит плазмы — натрий, клеточной среды — калий.

Человек постоянно теряет жидкость и частично электролиты через кожу и слизистые оболочки, а также при дыхании, с мочой и калом. В сутки это составляет около 2,5—3 л (потери жидкости в значительной мере зависят от температуры и влажности окружающей среды, харак­тера питания, функционального состояния кишечника и почек). Эти потери в адекватном количестве восполняются с пищей и питьем.

Функциональное состояние кишечника имеет особое значение, по­скольку даже в норме общее количество секретируемой в кишечник жидкости составляет 8—10 л в сутки. Секретируемая жидкость изото-нична плазме, хотя и несколько различается по ионному составу: ио­нов гидрокарбонатов в ней в 2 раза, а калия в 3—5 раз больше, чем в плазме, тогда как ионов натрия и хлора — меньше.

Секреция жидкости, содержащей электролиты, но бедной белком, осуществляется в верхних отделах пищеварительного тракта, всасыва­ние — в нижних отделах (преимущественно в толстой кишке). Необра­тимая потеря жидкости (то есть количество невсосавшейся жидкости) составляет всего около 200 мл, что полностью компенсируется поступ­лением воды и электролитов с пищевыми продуктами в процессе нор­мальной жизнедеятельности человека.

Именно избыточная секреция жидкости и электролитов в кишечник при нарушении обратного всасывания лежит в основе всех наруше­ний, возникающих при холере.

При заражении холерными вибрионами первым защитным барье­ром является соляная кислота желудочного сока, к которой высоко­чувствительны холерные вибрионы. Именно этот фактор определяет дозу возбудителя, необходимую для того, чтобы возникло заболевание в каждом конкретном случае (меньшая доза вызывает заболевание при ахилии, хроническом алкоголизме). Попавшие в желудок вибрионы ча­стично погибают, выделяя эндотоксин. Его раздражающим действием на желудок могут быть обусловлены явления общей интоксикации и даже небольшое повышение температуры тела. Но эти явления обычно возникают редко или они столь кратковременны, что не улавливаются ни самими больными, ни врачами при сборе анамнеза.

Миновав желудок, вибрионы попадают в двенадцатиперстную, а за­тем тонкую кишку, где шелочная среда и достаточное содержание бел­ка создают благоприятные условия для их активного размножения.

Подвижность и способность к адгезии обеспечивают условия для колонизации кишечника вибрионами. Ферменты (муциназа, гиалуро-нидаза и др.) способствуют растворению слизи и более активному воз­действию экзотоксина и энтеротоксина на эпителиальные клетки. Под их действием на протяжении всего кишечника (особенно в криптах) идет активация аденилатциклазы энтероцитов, в результате чего уси­ливается трансформация АТФ в 3',— 5'-цАМФ. Это приводит к усиле­нию транссудации жидкости в верхних отделах кишечника. При этом морфологических изменений на слизистой оболочке кишечника нет, то есть истинное воспаление и повреждение отсутствуют. Одновре­менно происходит стимуляция функции бокаловидных клеток, выраба­тывающих слизь. Усиление транссудации жидкости в сочетании с на­рушением (уменьшением) всасывания ее в нижних отделах сопровож­дается развитием диарейного синдрома. Жидкость, секретирующаяся в кишечник, по сравнению с плазмой бедна белками, в повышенном количестве содержит калий и бикарбонаты, в несколько меньшем — натрий и хлор (табл. 24).

Таблица 24. Сравнительное содержание белка и электролитов в плазме и кишечном транссудате при холере

Состав	Плазма	Кишечный транссудат
Белок	70—80 г/л	10 г/л
К+	3,4—5 ммоль/л	15 ммоль/л и более
Na+	130—157 ммоль/л	130 ммоль/л и более
С1-	97—108 ммоль/л	100,0 ммоль/л
нсо3-	21—25 ммоль/л	45 ммоль/л и более.

На первых этапах заболевания потери жидкости и электролитов из кровяного русла компенсируются притоком внесосудистой интерсти­циальной жидкости (объем внеклеточной жидкости составляет 10— 12 л, плазмы — 3,5—4 л). Быстрота прогрессирования заболевания («Холера начинается тем, чем другие заболевания заканчиваются, — смертью». Эти слова принадлежат французскому ученому Мажанди) обусловливает одновременно с эвакуацией жидкости из внеклеточных пространств включение и других приспособительных механизмов. Так, уменьшение объема циркулирующей крови и падение АД приводят к выключению части капилляров и перераспределению крови (основа для развития циркуляторной гипоксии), увеличению резорбции воды в почечных канальцах (из 125 мл поступающей жидкости всасывается 124 мл, развивается олигурия). Возникают компенсаторная тахикардия, тахипноэ. Тахикардия в условиях сгущения крови и недостаточного кровоснабжения мышцы сердца приводит к ее перегрузке (особенно правого сердца), что может быть причиной остановки сердца. Одышка сопровождается развитием дыхательной (гшюксической) гипоксии, на­рушением связывания гемоглобина (гемическая гипоксия). Нарушается связывание кислорода тканями (гистотоксическая гипоксия). Развива­ется и прогрессирует метаболический ацидоз, что в свою очередь рез­ко ухудшает условия работы почек, сердца. Несмотря на прогрессиру­ющий ацидоз, потеря гидрокарбонатов с кишечным содержимым про­должается. Нарушение функции почек (вплоть до ОПН, на первых эта­пах преренальной) сопровождается накоплением кислых продуктов и еще большим нарастанием ацидоза.

Несмотря на сгущение крови и спазм периферических сосудов, тромбоз не характерен, так как содержание гепарина и фибринолизи-на повышено.

При холере уровень глюкозы в крови падает, хотя нарушения вса­сывания глюкозы в кишечнике не происходит. Это приобретает нема­ловажное значение при осуществлении пероральной регидратации. Тем не менее, уровень глюкозы может снижаться существенно, осо­бенно у детей, вызывая гипогликемию.

По мере прогрессирования процесса идет «вымывание» из организ­ма электролитов. Дефицит калия сопровождается парезом кишечника, вздутием живота, судорожным сокращением мышц, еще больше уси­ливается нарушение функции миокарда, поражение почек (вплоть до развития кортикальных некрозов). Так как транссудация жидкости в кишечник продолжается, жидкость накапливается в кишечнике и не успевает эвакуироваться, возникают «шум плеска», рефлекторная рво­та «фонтаном» (в ее генезе играют роль и метаболические нарушения).

Долгое время считалось, что тяжесть течения холеры обусловлена в значительной мере потерей внутриклеточной жидкости. Однако иссле­дования последних лет показали, что холера — столь быстротечное за­болевание, что клетка практически не успевает вовлечься в патологи­ческий процесс. Именно тем, что внутренняя среда клетки остается стабильной, объясняется очень быстрый успех регидратационной тера­пии, несмотря на предшествовавшие потери жидкости и электролитов.

Очищение организма (кишечника) от вибрионов происходит глав­ным образом благодаря действию секреторных иммуноглобулинов (IgA). В более поздние сроки (конец 1-й—2-я неделя болезни) в крови появляются типоспецифические вибриоцидные (против холерного ли-пополисахарида) индуцированные эндотоксином и антитоксические (против фрагмента В экзотоксина) антитела.

Постинфекционный иммунитет длительный, повторные заболева­ния редки. Антитоксический иммунитет сохраняется длительнее, чем антибактериальный.

Но самопроизвольное выздоровление возможно лишь в тех случаях, когда организм еще в состоянии справиться с возникшими в результа­те водного и электролитного дисбаланса нарушениями.

На рис. 24 схематично представлены основные этапы патогенеза хо­леры.

Обессоливание и обезвоживание, бурно развивающиеся у больных

Заражение

Проникновение вибрионов в желудок

_Z

Гибель части вибрионов под действием HCI

Преодоление барьера HCI желудка

_I

Колонизация тонкой кишки