3. Острые медикаментозные отравления противотуберкулезными препаратами.

Производные изоникотиновой кислоты (изониозид) хорошо всасываются, максимальное содержание в крови через 1-2 часа. Препарат быстро достигает высокой концентрации в нервных клетках, где замещает витамин В₆ вследствие образования комплекса изониозид-пиридоксин (гидразон)., вызывая нарушение его функции. Поражает печень и почки (гепато- и нефропатия).

Клиническая картина – рвота, возбуждение и беспокойство, повышение температуры тела, резко выраженный мидриаз или миоз, нистагм, двоение в глазах, светобоязнь, тахикардия, гипотензия, цианоз, экзотоксический шок, генерализованные тонико-клонические судороги.

Диагностика основывается на клинических признаках, данных лабораторных методов исследования.

Интенсивная терапия – вызванная рвота, раннее промывание желудка с последующим введением активированного угля и солевого слабительного, водная нагрузка и форсированный диурез, хирургические методы детоксикации и симптоматическая терапия.

Антидотная терапия – витамин В_6, который вводится в зависимости от тяжести состояния в первые сутки до 2 г и более внутривенно, на следующие сутки дозу уменьшают на 50%. Судороги прекращаются после введения данного антидота.

4. Острые медикаментозные отравления клофелином.

Производное имидозолина после парентерального введения активирует периферические α-адренорецепторы (кратковременное повышение АД), затем стимулирует центральные α-адренорецепторы (гипотензивный эффект) и ретикулярную формацию (седативный эффект). Быстро всасывается, первые симптомы проявляются через 20-40 мин после приема, сохраняется высокая концентрация в течение 8 часов, период полувыведения 5-13 часов, выделяется с мочой, желчью.

Основные клинические проявления при отравлении клофелином – со стороны ССС – гипертензия, гипотензия, коллапс, аритмия; со стороны ЦНС – седация, сопор, кома; дыхательной системы – брадипноэ, апноэ; кожных покровов – гипотермия, бледная и холодная кожа; периферические эффекты – миоз, брадикардия, снижение перистальтики кишечника; метаболические изменения – гиперкалиемия, гипергликемия.

Диагностика основывается на клинических признаках, данных лабораторных методов исследования.

Интенсивная терапия – вызванная рвота, раннее промывание желудка с последующим введением активированного угля, водная нагрузка и после стабилизации гемодинамики - форсированный диурез, хирургические методы детоксикации и симптоматическая терапия.

Антидотная терапия – толазолин (конкурентный) и неконкурентные: налоксон в дозе 0,1 мг/кг, устраняет угнетающее влияние на дыхание. Эффект не большой; атропин в дозе 0.01-0,03 мг/кг; метоклопрамид - блокатор дофаминовых и серотониновых рецепторов вводится в дозе 0,5 мг/кг, затем по 0,25 мг/кг.

Список литературы:

1. Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии (освежающий курс лекций). Под ред. Э.А.Недашковского.– Архангельск,2004. – 260 с.

2. Белоусов Ю.В., Лопахин В.С. Клиническая фармакология и фармакотерапия. –Медицина, 21993. – 42- с.

3. Катэрино Д.М., Кахан С. Медицина неотложных состояний. – Москва, МЕДпресс-информ.-2005.

4. Лебедев В.В., Крылов В.В. Неотложная нейрохирургия. – М., Медицина, 2000.

5. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. – М., 2000.- 125 с.

6. Лужников Е.А., Мусселиус С.Г. Детоксикационная терапия. – СПб, 2000. – 230 с.

7. Парсонз П.Э. , Винер-Крониш ДЖ.П. Секреты неотложной помощи. Пер. с англ..- М,, МЕДпресс-информ, 2006.-636 с.

3.3.52.

ТЕМА: ОСТРЫЕ МЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ, ГЛИКОЗИДАМИ, БЕТТА- БЛОКАТОРАМИ, АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ (Почепень О.Н.)

УЧЕБНЫЕ ВОПРОСЫ:

1. Механизм действия антидепрессантов. Фармакодинамика фармакокинетка. Токсикокинетика антидепрессантов.

2. Клиническая картина отравления антидепресантами. Дифференциальная диагностика. Интенсивная терапия. Алгоритм оказания неотложной помощи (стандарты лечения).

3. Механизм действия, токсикодинамика и токсикокинетика сердечных гликозидов. Диагностика, клиника и интенсивная терапия отравлений сердечными гликозидами.

4. Механизм действия, токсикодинамика и токсикокинетика бетта-блокаторов. Диагностика, клиника и интенсивная терапия отравлений бетта-блокаторами.

5. Механизм действия, токсикодинамика и токсикокинетика антиаритмических препаратов. Диагностика, клиника, интенсивная терапия.

I.Механизм действия, токсикодиниамика и токсикокинетика антидепрессантов.

В основе их действия лежит блокада обратного захвата серотонина и частично дофамина.

1.1.ТЦА блокируют М-холинореактивные системы, вызывая центральный и периферический «антихолинэргический синдром».

Альфа-адренолитический синдромом клинически проявляется гипотензией.

Антигистаминный эффект усиливает порог седации и понижает «судорожный порог», что способствует возникновению судорог.

1.2.Антидепрессанты – блокаторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) вызывают умеренное токсическое действие (тошноту, рвоту, нарушение поведения), но при комбинации с наркотиками и наркотическими анальгетиками вызывают «серотониновый синдром», который сопровождается высокой летальностью. При длительном приеме вызывают потерю веса и анорексию.

1.3. Ингибиторы МАО ( иМАО)– в результате блокировки фермента моноаминоксидазы ( МАО) формируется избыток катехоламинов и гипертензионный синдром. Это сопровождается ишемией внутренних органов, вплоть до рабдомиолиза, некрозов печени, инфаркта миокарда.

Комбинация иМАО с другими антиаритмическими, наркотическими аналетиками, ИОЗС сопровождается развитием «серотонинового синдрома» (делирий, гипертермия, гипертензия, мышечная ригидность, рабдомиолиз) со смертельным исходом.

иМАО инактивируют пиридоксин-зависимые ферментные системы и тем самым провоцируют развитие судорог.

Проаритмогенное действие антидепрессантов.

Оказывают мембраностабилизирующий эффект – блокируют вход натрия в волокнах проводящей системы, особенно в волокнах Пуркинье, подобно антиаритмическим препаратам IА группы (хинидину, новокаинамиду). Замедляется развитие потенциала действия, снижается проводимость и сила сердечных сокращений.

Одновременно усиливается активность синусового узла (вследствие антихолинэргического действия) на фоне снижения проводимости в A-V соединении, что создает условия для развитияэктомий, нарушения внутрижелудочковой проводимости.

Основные токсические эффекты ант антидепрессантов обусловлены комбинацией антихолинэргического, мембраностабилизирующего, адренопозитивного ( при короткой экспозиции) и альфа-адреноблокирующего эффектов. Клинически это проявляется «синдромом оглушения», делирием, судорожным синдромом, аритмиями, нарушением гемодинамики по типу гипертензионного синдрома или тяжелой гипотензией.

Токсикокинетика антидепрессантов.

Адсорбция. Вследствие липофильности, антидепрессанты легко адсорбируются в ЖКТ.

Распределение. Соотношение распределения между кровью и тканями составляет 1:10, 1:30 с преимущественным накоплением в ткани мозга, печени, миокарда. Малая эффективность от гемодиализа.

Высокая связь с белками. Концентрация в крови не коррелирует с глубиной интоксикации.

Биотрансформация.

Биотрансформация происходит в печени, при этом метаболиты более токсичные,чем исходная формула.

Элиминация.

Ощелачивание мочи приводит к усилению выведения амитриптилина в 1000 раз, однако и это составляет всего 5% от введенной дозы. Главный способ элиминации – биотрансформация в печени.

II. Клиническая картина отравления антидепрессантами.

Внешний вид пациента.

«Синдром оглушения», судороги, либо делирий и увеличения QRS на догоспитальном этапе всегда должны наводить на мысль об отравлении антидепрессантами.

2.1.«Антихолинэргический синдром»: сухая кожа, слизистые, мидриаз, тахикардия, отсутствие перистальтики, задержку мочеотделения. Центральные нарушения характеризуются психовестибулярными расстройствами (рушатся стены, переворачивается кровать), метаморфопсиями (нарушение «схемы тела»).

2.2. Нарушения гемодинамики и аритмии.

Нарушения проводимости, развитие аритмий, гипертензия (до 4-8-часов и гипотензия (спустя 9-12 часов).

При отравлении иМАО - выраженный адренэргический синдром: высокое АД, высокое ОПСС, бледность, умеренно расширенные зрачки, возбуждение. По мере всасывания развивается адренолитический синдром с гипотензией.

Хинидин-подобный эффект проявляется нарушением внутрижелудочковой проводимости, гипотензией.

Типичная ЭКГ картина: синусовая тахикардия, увеличение PR, QT и комплекса QRS. Часто отмечаются блоки по типу Мобитс-1, блокады ножек пучка Гиса.

Основным критерием между тяжестью состояния считают соотношение между концентрацией препарата в плазме более 1000нг/мл (1мг/л) и степенью расширения комплекса QRS более 0,1с.

Расширение комплекса QRS более 0,12с является предвестником жизнеопасных нарушений сердечно-сосудистой системы, маркером неврологических нарушений в виде судорог и внезапного развития комы.

2.3. Судорожный синдром.

Могут быть единичные или серийные судороги. Крайне опасным и прогностически неблагоприятным считают сочетание

«антихолинэргического» и судорожного синдрома. Это приводит к развитию гипертермий, отеку мозга, рабдомиолиза, почечной недостаточности и смерти.

Основными прогностическими и диагностическими критериями являются степень расширения QRS, судорожного синдрома, глубины комы, тяжесть и длительность гипотензии, необходимости проведения ИВЛ.

Непосредственной причиной смерти являются: фибрилляция желудочков, кардиогенный шок, эпилептический статус с гипертермией.

При подозрении на отравление антидепрессантами больной должен находиться в палате ОИТР до тех пор, пока QRS станет 0,1с, при этом больной должен быть ориентирован в окрущаюшей обстановке.

Лабораторные исследования: общий анализ крови, электролитов, глюкозы, остаточный азот, мочевину, креатинин, КОС, R-грудной клетки. ЭКГ-мониторинг, постоянное измерение температуры.

Дифференцильная диагностика с амфетаминами, атропиноподобными препаратами, кокаином.

Необходимое обследование: постоянный кардиомониторинг, КЩС, тропониновый тест, АЛТ, АСТ, гликемия, электролиты.

Лечение:

- стабилизация состояния,

- назначение антагонистов,

- проведение мероприятий по удалению яда

- лечение последствий антихолинэргического синдрома.

1. Стабилизация состояния включает коррекцию дыхательных нарушений, санацию ТБД, интубацию трахеи, коррекцию нарушений гемодинамики – восстановление синусового ритма, купирование судорог (седуксен, гексенал, тиопентал).

2. Очищение ЖКТ. Промывание ЖКТ, энтеросорбенты, стимуляция перистальтики (вазелиновое масло), клизма.

3. Детоксикация. ГС, ПС.

4. Антидоты.

4.1. Аминостигмин ( 0,1% -1,0) в/в/, в/мыш., 0,02- 0,1мг/кг, до 14 мг/сут., при QRS >0,12с., прозерин – 0,05% -1,0.

NaHCO3 – 4% - 2-10 мл/кг, при QRS>0,12с.

5. Инфузионная терапия – кристаллоиды, коллоиды, реамберин.

6. Медикаментозная коррекция: - тахикардия – верапамил.

Брадикардия – атропин, желудочковые аритмии – лидокаин- 1-1,5 г/кг, рибоксин - 2% -100,0 в/в, вит. Е-30% -1,0 в/м 300-600мг.

7. Профилактика пневмонии.

III. Механизм действия, токсикодинамика и токсикокинетика сердечных гликозидов. Диагностика, клиника и интенсивная терапия сердечными гликозидами.

1.Фармакокинетика. Фармакокинетика СГ. Жирорастворимые ( дигитоксин , цимарин) всасываются из ЖКТ на 60-100% и выводятся печенью, водорастворимые (конвалятоксин, строфантин) –почками.

Механизм токсического действия сваязан с угнетением K-Na-АТФ- азой в сердце, мозге и других органах. В результате развивается гипокалийгистия, которая отрицательно сказывается на синтетических процессах в миокарде: снижается образование гликогена, АТФ, белка.

Проявления гипокалийгистии: внутриклеточный ацидоз, внеклеточный алкалоз, гипосистолия, нарушение проведения в A-V узле, эктопические очаги, брадикардия, желудочковые экстрасистолы, гипосистолия и гиподиастолия, повышается активность блуждающего нерва.

ЦНС: изменяется активность нейромедиаторов, нервно-психические нарушения, зрительные нарушения.

2. Клиническая картина. Выделяют кардиальные и внекардиальные проявления.

Кардиальные проявления интоксикации (51-90%): нарушения ритма, проводимости, сократимости, брадикардия, экстасистолия. Кардиальные проявления развиваются через 6ч. и более после приема яда.

Внекардиальные проявления: слабость, тошнота, влажная кожа, жидкий стул, боли в животе, неврологические нарушения (фотофобия, диплопия, экзофтальм, парез глазных мышц, страх, бред, галлюцинации, цветоощущения (краски Ван-Гога).

Легкая степень отравления: преобладают внекардиальные проявления, легкая брадикардия, ЧСС не менее 60/мин, аритмии без нарушения гемодинамики.

Средней степень: головная боль, галлюцинации, боли в животе, гипергидроз. АД до 90/40/мин, брадикардия, аритмии.

Тяжелая степень отравления: нарушения гемодинамики, желудочковые экстрасистолы, брадикардия, гипотензия.

3. Лабораторные исследования: кардиомониторинг, общий анализ крови, мочи, электролиты, КОС, креатинин, магний.

4. Дифференциальная диагностика: противоаритмические, тяжелые отравления ФОС, «черным героином».

5. Лечение.

1. Стабилизация состояния ( нормализация дыхания, сердечного ритма, гемодинамики.

2.Удалени невсосавшегося ядя.

3. Удаление всосавшегося яда.

3.1. Увеличение экскреции

3.2. связывание яда антидотами

3.3 Вытеснение гликозидов из связи с тканями

4. Устранение гиперкалиемии, гипокалийгистии

5. Проведение гемодилюции, нормализация КОС, электролитного состава, ритма сердца.

При отравлении сердечными гликозидами легкой степени провести промывание желудка. Сорбент – активированный уголь 1г/кг, холистерамин.

Унитиол – внутримышечно 1мл 5% раствора на 10 кг массы: в первые 2 дня -3 раза в сутки, затем 1-2-раза сутки.

Трилон Б или натрия цитрат. Натрия цитрат вводят через рот в виде 2% раствора по 20-50мл. Трилон Б в дозе 70мкг/кг в 5% растворе глюкозы .

Коррекция метаболических нарушений:

- глюкоза-инсулин-магниевая смесь, глюкоза до 0,5гр(кг/час) + инсулин 0,1ЕД/(кг/час), натрий гидрокарбонат 1мэкв/кг/час. При развитии гипокалиемии менее 3,5 мэкв/л вводится хлорид калия в дозе не более 1,0 г/час. При всех видах брадикардии – атропин 0,01мг/кг.

При желудочковых аритмиях- лидокаин 1мг/кг с последующим введением препарата по 0,5-0,75 мг/кг каждые 5 мин до получения эффекта.

Внутривенное введение Fab - фрагментов приводит к полному восстановлению ритма. Вводиться в зависимости от принятых таблеток от 68мг до 2000 мг.

В соматогенной фазе проводиться лечение осложнений интоксикации и ятрогенных осложнений.

IV. Механизм действия, токсикодинамика и токсикокинетика отравлений бета-блокаторами ( ББ).

Фармакокинетика. Зависит от растворимости в жирах (анаприллин, оксипреналол, пиндалол) или в воде (атеналол, соталол). Липидорастворимые легко проникают через гематоэнцефалический барьер. ББ по разному связываются с белками (анаприллин на 90%, оксипреналол -80%, атеналол-8%, соталол очень мало).

Механизм токсического действия зависит от кардиоселективности, способности оказывать внутреннюю симпатомиметическую активность.

Токсические эффекты возникают за счет:

• собственно блокады адренэргических рецепторов

• мембранодепрессивного действия

• блокады кальциевых каналов

• внутреннего действия.

Патогенез интоксикации и клиника.

Кардиальные (сердечно-сосудистые токсические эффекты:

• синусовая брадикардия

• артериальная гипотезия

• блокт проведения различной степени

• нарушения системной гемодикнамики ( снижение сердечного выброса, снижение периферического сопративления).

Экстракардиальные токсические эффекты:

• выраженная гипогликемия

• снижение секреции ренина почками

• гиперкалиемия

• угнетение дыхания

• неврологические нарушения

• мраморность кожного покрова

• снижение температуры тела

• олигурия

Принципы лечения.

При подозрении на отравление ББ (ЧСС <60уд/мин, АД< 100мм.рт.ст.) вводят атропин 0,5 мг, назначение инфузионной терапии ( 500-1000мл). При неэффективности - глюкагон 2-5-мг-болюс, при неэффективности – изадрин 1-5-мг/час, при неэффективности - адреналин -0,5 мг/час до 10 мг/час, при неэффективности – постановка водителя ритма, проведение гемосорбции.

Y. Механизм действия, токсикодинамика и токсикокинетика антиаритмических препаратов. Диагностика, клиника, интенсивная терапия.

Выделяют следующие классы антиаритмических препаратов.

I класс. Блокаторы натриевых каналов

А: замедляющие деполяризацию и реполяризацию (хинидин, новокаинамид, этмозин, дизопрамин, аймалин)

Б: ускоряющие реполяризацию (лидокаин, мексилетин, дифенин)

II класс. Блокаторы бетта-рецепторов: (анаприлин, оксипренолол, пондолол, тимолол, метапролол)

III класс. Средства, удлинняющие реполяризацию (амиодарон, бретилия бензоат)

IY класс. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем)

Другие – сердечные гликозиды.

Выше были рассмотрены вопросы интенсивной терапии отравлений бетта-блокаторами и сердечными гликозидами .

Препараты I класса (хинидин и новокаинамид)

Хинидин – препарат на 80-90% связывается с белками плазмы. Эффект наступаетмедленно. В тканях распределяется неравномерно. Наибольшее число определяется в миокарде, вызывая мембраностабилизирующий эффект. Он проявляется селективным блокированием натриевых каналов и тормозит выход калия из клетки, что влечет за собой удлинение фазы реполяризации. Клинически это проявляется прямым угнетением основных четырех функций сердца (снижает сократимость, возбудимость, скорость проведения импульса по проводящей системе).

Выведение происходит главным образом посредством разложения в печени, частично с мочой.

Воздействие комплексное, т.к. это «универсальный протоплазматический и клеточный яд».

Клиника. Через 10ч. после приема появляется тошнота, рвота. Головная боль, тугоухость, широкие зрачки, фотофобия, возбуждение, делирий. Больной впадает в кому. Диспное, брадикардия, падение АД вплоть до коллапса. Летальный исход за счет паралича дыхательного центра. Возможно образокание метгемоглобина, нарушение функции почек, гемолиз.

Интенсивная терапия.

1. Стабилизация состояния (постоянный кардиомониторинг, восстановление дыхания, вплоть до ИВЛ, купирование брадикардии, гипотензии – норадреналин, адреналин, при необходимости постановка водителя ритма)

2. Удаление не всосавшегося яда : промывание желудка с добавлением

активированного угля, солевое слабительное .

3. Удаление всосавшегося яда: инфузионная терапия с добавление хлорида калия (до 10-15 ммоль/ч), ощелачивание.

4. Профилактика печеночной недостаточности.

Лидокаин. Местный анестетик. Обладает мембраностабилизирующим действием, вызывает блокаду натриевых кналов.

Фармакокинетика. После в/м введения абсорбция полная.связывание с белками около 60%-80%. Метаболизируется в печени.

Токсическое действие проявляется судорогами, ступором, остановкой дыхания. Могут наблюдаться аритмии и нарушения проводимости, в том числе блокада синусового узла. Учитывая короткий период полувыведения, необходима кратковременная коррекция

(адреномиметики + массаж сердца).

Кальциевые блокаторы ( верапамил, нифидипин, фелодипин, амлодипин) ( БКК).

Фармакокинетика. Верапамил быстро всасывается, инактивируется в печени и выводится почками. Период полувыведения колеблется от 2,5 до 7 часов.

Механизм токсического действия. Препятствует поступлению кальция по медленным каналам. Эти каналы имеют место в структурах сердца, гладкой мускулатуре артерий, в гладкой мускулатуре бронхов, матке, тромбоцитах. Выраженное вазодилятирующее действие, гипоперфузия приводят к ишемии тканей (сетчатка глаза, кишечника, почек, миокарда).

Симпатолитический синдром (снижение МОК, ОПСС, часто на фоне увеличения концентрации глюкозы в крови).

Легкая степень отравления характеризуется синусовой брадикардией ( до 60уд/мин, умеренная гипотензия (АД до 100мм.рт.ст.). Состояние стабильное, ясное.

Средняя степень характеризуется гипотонией (до 80 мм.рт.ст. и ниже), выраженной синусовой брадикрдией, аритмией.

Тяжелая степень отравлений характеризуется терминальными расстройствами гемодинамики, полной A-Y блокадой, нарушением мозгового кровообращения.

Лабораторная диагностика. Кардиомониторинг, КОС, электролиты, гликемия, диурез, концентрация Cа в плазме, АЛТ, АСТ.

Дифференциальная диагностика с сердечными гликозидами, бетта-блокаторами, хинидином, ФОС, этанолом, героином.

Принципы лечения.

1. Стабилизация состояния больного (восстановление проходимости дыхательных путей, лечение блоков проведения, коррекция гемодинамики).

2. Удаление невсосавшегося и всосавшегося яда (солевое слабительное, энтеросорбция).

3. Инфузионная терапия, назначение препаратов антагонистов, восстановление уровня кальция в плазме, экстракорпоральная детоксикация.

4. Симптоматическая терапия.

Последовательность лечебных мероприятий зависит от тяжести состояния больного. Функциональным антагонистом является хлорид кальция ( до 1,0-2,0 г сухого вещества) или кальция глюконат. Препараты кальция следует сочетать с атропином при брадикардии.

С легкой степенью отравления атропин в обычных дозировках. При отравлениях средней степени тяжести вводят катехоламины и эуфиллин (титрованием).

При тяжелой гипотензии вводят глюкагон – 50мг/кг, потом титруют в дозе 1-5-мг/час.

Инфузионную терапию проводят с целью разведения с последующим формированным диурезом. Хоть роль форсированного диуреза невелика, все же его применяют.