7.3. Геморрагии

7.3.1. Виды и основные причины развития геморрагии

Важным видом патологии гемостаза являются геморрагии. Причиной кровотечений могут быть различные нарушения плазменного и клеточного гемостаза, а также проницаемости сосудистой стенки.

Основными причинами кровотечений являются тромбоцито-пении, тромбоцитопатии, наследственные нарушения плаз­менного гемостаза, первичный и вторичный гиперфибрино-лиз, приобретенные коагулопатии, ДВС-синдром, микро-тромбоваскулиты и др.

Под тромбоцитопениями подразумеваются группы заболе­ваний и синдромов, при которых кровоточивость обусловлена снижением количества тромбоцитов. Практически значимо снижение числа тромбоцитов ниже 100 10⁹/л, кровоточивость может появляться при уровне тромбоцитов менее 50 10⁹/л, а угроза серьезных геморрагии — при уровне ниже 30 1 0⁹/л. Это снижение может быть вызвано либо торможением образова­ния тромбоцитов, либо их повышенным потреблением или разрушением. Тромбоцитопении могут быть вызваны иммун­ной реакцией, связанной с образованием антитромбоцитар-ных антител, механическим повреждением тромбоцитов (при гемангиомах, спленомегалии и др.), угнетением пролифера­ции тромбоцитов в костном мозге (при апластической ане­мии, лейкозах, гипоплазии кроветворения, болезни Гоше, Ни-мана—Пика, мукополисахаридозах, лучевой болезни, под вли­янием цитостатической терапии, при лечении сульфанилами­дами, антибиотиками и др.), замещением костного мозга опу­холевой тканью, соединительной тканью (миелофиброз), по­вышенным потреблением тромбоцитов (при острых формах ДВС-синдрома), недостатком витамина В₁₂, фолиевой кисло­ты и др.

Наиболее часто встречаются иммунные формы тромбоци-топений вследствие появления антитромбоцитарных или антифосфолипидных (к фосфолипидам мембраны клеток) антител. При этих заболеваниях антитела могут быть направ­лены как против антигена самих тромбоцитов, так и против антигена мегакариоцитов. Практически важно, что часто тромбоцитопении могут быть обусловлены приемом лекарст­венных средств. В частности, продукцию тромбоцитов подав­ляют цитостатические препараты, тиазидные диуретики, эст­рогены. Образование антитромбоцитарных антител вызывают сульфаниламидные препараты, алкалоиды хины (хинин, хини-дин), некоторые антибиотики (новобиоцин и др.), противоси­

филитические средства, содержащие мышьяк, некоторые пси­хотропные средства (карбамазепин и др.), дигитоксин и др. Подробно вопросы патогенеза, диагностики и лечения тром­боцитопении рассмотрены в монографии З.С.Баркагана «Ге­моррагические заболевания и синдромы» (1988).

В клинической практике наблюдается также снижение ад-гезивно-агрегационной функции тромбоцитов — тромбоцито-патии. Остановимся на некоторых из них.

В настоящее время показано, что тромбастения Гланцман-на представляет собой наследственное заболевание, передаю­щееся по рецессивно-аутосомному типу. Причиной тромбас-тении является отсутствие на плазматической мембране тром­боцитов комплекса гликопротеинов ПЬ/Ша. Встречаются тромбоцитопатии, связанные и с дефектом гликопротеина ПЬ [Баркаган З.С., 1988].

Под эссенциалъной атромбией понимают тромбоцитопатии без нарушения реакции высвобождения. По-видимому, это целая группа патологических состояний. От тромбастении Гланцманна она отличается сохранностью рецепторов ПЬ/Ша. В этой группе встречаются больные, у которых снижена реак­ция тромбоцитов на тромбоксан А₂, что, возможно, связано с патологией тромбоксановых рецепторов.

Аномалия Мел-Хеглина — аутосомно-доминантно насле­дуемое заболевание, характеризующееся нарушением созрева­ния и аномалией мегакариоцитов, тромбоцитов и нейтрофи-лов. Предполагается, что заболевание связано с нарушением фрагментации мегакариоцитов.

При наследственных парциальных дизагрегационных тромбоцитопатиях могут отсутствовать рецепторы или тром­бина, или каких-либо других индукторов агрегации. Возмож­но, нарушается передача сигнала от рецептора к клеточным органеллам. Патогенез этих состояний мало изучен. К этой же группе относят афибриногенемию, при которой нарушены АДФ-агрегация и адгезивность тромбоцитов.

При ряде тромбоцитопатии нарушена реакция высвобожде­ния индукторов агрегации и адгезивных молекул. Эти тромбо­цитопатии, по-видимому, имеют различный генез. В данной группе встречаются формы с активацией аденилатциклазы, сни­жением активности мембранной фосфолипазы, снижением концентрации арахидоновой кислоты в мембранных фосфоли-пидах, с дефицитом или снижением активности циклооксигена-зы, дефицитом или снижением активности тромбоксансинтета-зы, снижением содержания в цитоплазме тромбоцитов ионизи­рованного кальция, фактора активации тромбоцитов и др.

В группу болезней и синдромов недостаточности «пула накопления и хранения» входят наследственные тромбоцитопа­тии, при которых нарушено накопление и соответственно вы­деление АТФ, серотонина, адреналина, фактора 4 или других

важных для функции гемостаза веществ. Эти нарушения свя­заны с отсутствием в тромбоцитах гранул, где накапливается какое-либо из указанных веществ. К этой же группе могут быть отнесены больные с недостатком электронно-плотных телец в тромбоцитах, в которых хранятся кальций, АТФ, серо­тонин, адреналин, и с дефицитом а-гранул, где накапливают­ся антигепариновый фактор 4, р-тромбоглобулин, фибрино­ген, фибронектин, тромбоцитарный фактор роста, тромбо­спондин и др. В результате снижения в тромбоцитах количест­ва a-гранул нарастает концентрация в плазме продуктов, кото­рые должны храниться в этих органеллах. Это не оказывает стимулирующего влияния на адгезивно-агрегационные свой­ства тромбоцитов, так как все эти компоненты должны высво­бождаться при специфической стимуляции из а-гранул и иметь плотный контакт с плазматической мембраной тромбо­цитов. Только в этом случае происходят агрегация и адгезия. Кроме того, циркулирующие в крови тромбоцитарный фактор роста и фактор 4 стимулируют рост соединительнотканных клеток, что способствует развитию миелофиброза. В этой же группе заболеваний описано нарушение высвобождения кис­лых гидролаз из тромбоцитов.

Макроцитарная тромбоцитодистрофия Бернара—Сулье связана с нарушением связывания фактора Виллебранда и других факторов свертывания крови с рецептором lb тромбо­цитов, а также с нарушением строения каналов и микротрубо­чек тромбоцитов.

В отдельную группу выделяют тромбоцитопатии с дефици­том и снижением доступности тромбоцитарного фактора 3 тромбоцитов. При этом адгезивно-агрегационные свойства кровяных пластинок не нарушаются. Вероятно, при данном состоянии имеет место дефицит фосфолипидов, входящих в тромбоцитарный фактор 3.

Иногда тромбоцитопатии сочетаются с врожденными ано­малиями соединительной ткани, нарушениями иммунитета (гиперэластоз кожи, гипермобильность суставов при синдроме Элерса—Данло, врожденная грыжа, пролабирование клапа­нов, синдром Марфана, аномалии скелета, ТАР-синдром и др.), а также с нарушениями пигментации кожи. Это позволи­ло З.С.Баркагану (1988) выделить особую группу геморраги­ческих диатезов — геморрагические гематомезенхимальные дисплазии. При синдроме Вискотта—Олдрича наблюдается сочетание тромбоцитопатии и тромбоцитопении. При этом на фоне снижения содержания мегакариоцитов и тромбоцитопе­нии уменьшено содержание как электронно-плотных телец, так и а-гранул. Нарушения функции тромбоцитов наблюдают­ся также при цианотических врожденных пороках сердца, гли-когенозах, синдроме Дауна. В последнем случае нарушено на^ копление в тромбоцитах серотонина.

27 — 1385

409

Приобретенные тромбоцитопатии отмечаются как син­дром при гемобластозах, миелопролиферативных заболевани­ях, В,₂-дефицитной анемии, парапротеинемиях, уремии, гепа­титах, циррозах печени, различных опухолях. При гемобласто­зах тромбоцитопатия, по-видимому, связана с нарушением функции мегакариоцитов и ранней отшнуровкой тромбоци­тов. При миелопролиферативных заболеваниях, по-видимому, дисфункция тромбоцитов связана с развитием ДВС-синдрома и наступающей вследствие этого дегрануляцией тромбоцитов. При миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема дисфункция тромбоцитов обусловлена обволакиванием их парапротеинами. Снижение агрегационной способности тромбоцитов отмечается при уремии, поражениях печени, ДВС-синдроме, дефиците витамина С, образовании антитром­боцитарных антител и др.

Особое место в развитии приобретенных дисфункций тром­боцитов принадлежит лекарственным средствам.

Резкое снижение агрегационной способности тромбоцитов развивается на фоне приема нестероидных противовоспали­тельных средств, таких как ацетилсалициловая кислота, ибу-стрин и др. Механизм действия препаратов этой группы свя­зан с блокадой циклооксигеназы тромбоцитов. Эффект от приема ацетилсалициловой кислоты бывает весьма выражен­ным и продолжительным (до 5—7 дней). Агрегацию тромбо­цитов тормозят также многие сосудорасширяющие средства (дипиридамол, трентал и др.). Механизм действия этих соеди­нений связан с накоплением в тромбоцитах цАМФ. Тормозят агрегацию также нейролептические средства (аминазин, триф-тазин, дроперидол и др.), антагонисты кальция, а-адренобло-каторы, реополиглюкин и др.

Тромбоцитопению и тромбоцитопатию вызывают цитоста-тические средства. Влиянием на функциональную активность тромбоцитов обладают и некоторые другие препараты, однако их эффект не является столь существенным и опасным в плане развития геморрагического синдрома.

При тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях отмечается ка­пиллярный тип кровотечений, характеризующийся петехи-ально-пятнистыми кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, а также имеют место маточные, десневые и носо­вые кровотечения.

Одной из наиболее часто распространенных форм гемор­рагических диатезов является болезнь Виллебранда. Данное заболевание обусловлено дефицитом белкового комплекса фактора Виллебранда с фактором VIII. В настоящее время по­казано, что заболевания этой группы обусловлены либо уменьшением синтеза, либо качественными аномалиями фак­

тора Виллебранда. При болезни Виллебранда отмечается ка-пиллярно-гематомный тип кровоточивости. Он встречается у лиц обоего пола обычно уже в детском возрасте [Головина О.Г., 1996].

Большую группу заболеваний представляют наследствен­ные и приобретенные нарушения плазменного гемостаза (коагу-лопатии) [Баркаган З.С., 1988]. Остановимся лишь на наибо­лее распространенных формах наследственных коагулопатий, которые могут привести к развитию кровотечений. Одним из наиболее часто встречающихся наследственных геморрагичес­ких диатезов является гемофилия А. Данное заболевание обу­словлено дефицитом или нарушениями структуры фактора VIII. Ингибиторные формы гемофилии А связаны с выработ­кой антител к данному фактору свертывания крови. Заболева­нием в подавляющем большинстве случаев страдают мужчи­ны. Женская гемофилия встречается крайне редко. Описано всего 40 хорошо документированных случаев.

Гемофилия В — наследственный геморрагический диатез, обусловленный дефицитом активности фактора IX. Это свя­зано в одних случаях с пониженным синтезом фактора, в дру­гих — с нарушением его структуры. В мировой литературе описано лишь 14 случаев женской гемофилии В. Крайне ред­кая патология — одновременный дефицит факторов VIII и IX (гемофилия АВ). Для больных гемофилией характерен гема-томный тип кровоточивости, отмечаемый с раннего детского возраста. Характерно возникновение обильных кровотечений после любых (даже малых) травм и операций, включая экс­тракцию зубов. Специфичны также повторяющиеся крово­течения в суставы, вследствие чего возникают хронические артрозы. Наблюдаются также межмышечные, внутримышеч­ные гематомы, поднадкостничные кровоизлияния, а также желудочно-кишечные и почечные кровотечения.

Достаточно редко встречается наследственный дефицит фактора XI — гемофилия С. Данная патология в отличие от ге-мофилий А и В свойственна лицам обоего пола.

Редко наблюдается также дефицит высокомолекулярного кининогена, витамин К-зависимых факторов (одновременно всех), фактора V, сочетанный дефицит факторов V и VIII, дефи­цит и аномалия структуры плазменного прекалликреина, факто­ра VII, протромбина, фактора XIII. Встречаются также наслед­ственное снижение количества фибриногена (а-фибриногене-мия или гипофибриногенемия) и нарушение его структуры.

Среди наследственных коагулопатий следует также отме­тить наследственный гиперфибринолиз. Описаны формы, свя­занные с дефицитом а₂-антиплазмина, а также повышением уровня тканевого активатора плазминогена.

Приобретенные нарушения плазменного гемостаза имеют важное практическое значение. К ним относится изолирован­

ный дефицит отдельных факторов свертывания крови. Так, при системном амилоидозе в отдельных случаях снижается концентрация фактора X, что связано с быстрой элиминацией его из кровотока. Изолированный дефицит этого же фактора был обнаружен при отравлении метилбромидом. Дефицит факторов VII (или VII+V), IX либо XI описан при невротичес­ком синдроме. Снижение концентрации фактора VII отмеча­ется при токсических поражениях печени (например, при ин­токсикации парами трихлорэтилена).

Значительно больше приобретенных нарушений коагуля-ционного гемостаза связано с иммунным конфликтом. Часто встречаются больные с антителами к фактору VIII и фактору Виллебранда, реже к другим факторам свертывания. Крайне редко кровоточивость возникает на фоне появления в крово­токе волчаночного антикоагулянта (за счет развития тромбо­цитопении, тромбоцитопатии и дефицита протромбина). При ревматоидном артрите, миеломной болезни, иммунных пан-цитопениях и др. описано появление у-глобулина — антитром­бина V.

Приобретенный дефицит витамин К-зависимых факторов свертывания крови встречается довольно часто. Он может быть обусловлен разными причинами. Прежде всего — это не­достаточное образование в кишечнике витамина К,, что имеет место при геморрагической болезни новорожденных, кишеч­ном дисбактериозе, энтеропатиях и при приеме лекарств, по­давляющих рост микроорганизмов — продуцентов витами­на К.

Причиной дефицита витамин К-зависимых факторов может явиться также недостаточное всасывание витамина К из кишечника, что зависит от уменьшения поступления желчи и отмечается при механической желтухе. Кроме того, синтез факторов свертывания в печени снижается при острых дис­трофиях печени, тяжелых формах инфекционного гепатита, циррозах и др.

При нарушениях синтеза зависимых от витамина К, фак­торов свертывания крови (II, V, VII и X) наблюдается петехи-ально-пятнистый и гематомный тип кровоточивости: кровоте­чения из носа, десен, микро- и макрогематурия. Следует отме­тить, что при поражениях печени наряду с торможением син­теза факторов свертывания может развиваться ДВС-синдром, что, собственно, и является основной причиной кровотече­ний. Важной причиной нарушения синтеза витамин К-зави­симых факторов свертывания является антикоагулянтная те­рапия производными кумарина и феналиндандиона.

Среди других нарушений плазменного гемостаза лекарст­венного генеза следует отметить геморрагии, связанные с ге-паринотерапией, а также введением тромболитических средств. Из лекарственных средств, способных вызвать ге­

моррагии, можно выделить нестероидные противовоспали­тельные средства, прежде всего ацетилсалициловую кислоту. "Под влиянием этого препарата резко снижается агрегацион-ная способность тромбоцитов. Геморрагии могут провоциро­вать некоторые сочетания лекарственных средств. Так, ге­моррагический эффект антикоагулянтов непрямого действия возрастает при их сочетании с препаратами гормонов щито­видной железы, анаболическими стероидами, нестероидными противовоспалительными средствами, трициклическими антидепрессантами, ПАСК, амиодароном, клофибратом, хи-нидином, глюкагоном, антидиабетическими сульфанилами­дами, химиотерапевтическими средствами (сульфаниламиды длительного действия, препараты пенициллинового ряда, тетрациклины).

Геморрагические осложнения также развиваются при ДВС-синдроме (подробнее рассмотрено далее). Данный син­дром обусловлен поступлением в кровоток активаторов плаз­менного и клеточного гемостаза, фибринолиза, что приводит к истощению указанных систем, развитию тромбозов и гемор-рагий, гипоксии, ацидозу, дистрофии и дисфункции органов. Нередко он приводит и к развитию вторичных профузных кровотечений. Геморрагические осложнения при этом могут быть связаны либо с тромбоцитопенией, либо с дефицитом факторов свертывания за счет их потребления, либо с актива­цией протеолиза, что ведет к разрушению белков сосудистой стенки и появлению в кровотоке продуктов биотрансформа­ции фибриногена, лейкоцитарных и тромбоцитарных протеаз (при этом повышается проницаемость сосудистой стенки), либо с неправильным применением лекарственных корректо­ров ДВС-синдрома.

Геморрагии при болезни Рандю—Ослера обусловлены малой резистентностью, легкой ранимостью сосудов и слабой сосудистой активацией адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов. Нередко данное заболевание сочетается с болез­нью Виллебранда. Имеется и ряд других видов геморрагичес­ких состояний, связанных не с изменением системы свертыва­ния крови и фибринолиза, а с поражением соединительной ткани, эндотелия и др. [Баркаган З.С., 1988].