2.9.3. Иммуностимулирующая терапия, неспецифичная по антигену

На фармацевтическом рынке, причем на отечественном гораздо больше, чем во всем остальном мире (на что тоже по­лезно обратить внимание — а почему?), есть препараты под рубрикой «иммунокорректоры», «иммуномодуляторы» или «иммуностимуляторы». Такие препараты не содержат специ­фических антигенов. Весь мир, и мы вместе с ним, еще очень мало знаем об иммунной системе — иначе бы у нас уже была «предсказательная» общая теория иммунитета, а ее нет. Поэ­тому кто же будет утверждать, включая разработчиков имму-нокорригирующих препаратов, что они точно знают механиз­мы действия своих препаратов и предвидят последствия от их применения во всех компонентах иммунной системы и в орга­низме в целом, да еще во времени? Идеология применения иммуностимуляторов гораздо сложнее, чем может показаться на непрофессиональный взгляд, что «чем больше иммунитета, тем лучше». Положительные эффекты от применения имму­

ностимуляторов можно читать в рекламе на препараты. Мы же перечислим проблемы и последствия, которые не принято подвергать процедуре рекламы.

173. Стимуляция лимфоцитов вообще, в том числе тех, для которых сию минуту нет антигена, приводит к апоптозу — ги­бели «холостых» клонов. Какой-то антиген вскоре может по­пасть в организм, а его клон убит предыдущей неспецифичес­кой стимуляцией. Самое трудное в этой ситуации заключается в том, что на будущее в принципе нельзя составить прогноза, если не брать на себя функции Бога: какой антиген попадет в организм и насколько он будет опасен?

174. У врача должна быть обоснованная уверенность, что на­значаемая им иммуностимуляция не усилит аутореактивные или аллергогенные патогенные клоны лимфоцитов.

175. У врача должна быть обоснованная уверенность также в том, что иммуностимулятор не «сорвет» естественную про­грамму апоптоза лимфоцитов и не возникнет лейкоза, так как пролиферация — обязательный процесс в иммунном ответе и стимуляция иммунного ответа не может не означать стимуля­цию пролиферации, по крайней мере лимфоцитов.

Среди доступных в аптеках препаратов иммунокорригирую-щего назначения есть такие, которые получают из животного и даже человеческого сырья. Следовательно, каждый человек, по­лучивший такой препарат, с неизбежностью попадает в группу риска по СПИДу и другим «кровяным» инфекциям (вирусным, прионным, которые фильтруются через любой микропористый фильтр и весьма устойчивы к термо- и химиообработкам). Поэ­тому врач, назначающий препараты из животного и человечес­кого сырья, должен полностью отдавать себе отчет, что показа­ния к назначению стоят вышеназванного потенциального риска по инфекциям. ВОЗ еще в 1990 г. рекомендовала всем практи­ческим врачам квалифицировать процедуру назначения крове-препаратов как процедуру но витальным показаниям. В отсутст­вие витальных показаний следует брать на себя труд по поиску иных, как жизнь показывает, более трудоемких терапевтических решений. Иначе ятрогенная трансмиссия медленных, скрытых инфекций может превзойти количественно всю пользу от совре­менной медицины.

Список литературы

Петров Р.В. Иммунология. — М.: Медицина, 1987.

Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. СПИД. — М., 1992.

Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. — М.: Медицина, 2000.

Порошит Ю.А., Гущин И. С, Латышева Т.В. и др. Острые токсико-ал-лергические реакции на медикаменты (клиника, лечение, профилак­тика): Методические рекомендации Минздрава СССР. — М., 1988.

Гущин И.С. Немедленная аллергия и противоаллергические лекарст­венные средства//Ма1епа Medica. — 1993. — Vol. 1. — P. 7—29.

Лусс Л.В., Ильина Н.И., Прокопенко В.В. и др. Опыт работы аллерго-логического консультативного центра Института иммунологии МЗ СССР//Проблемы региональной аллергологии. — Ташкент, 1989. — С. 123.

Лусс Л.В., Прокопенко В.Д., Репина Т.Ю. Истинные и ложные аллер­гические реакции на пищевые продукты. — М.: Крон-пресс, 1996.

Лусс Л.В. Аллергические и псевдоаллергические реакции на медика-менты//Рус.мед.журн. — 1996. — № 1.

Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. — М.: Промедэк, 1993.

Guitart J. Immunopathology of Stevens—Johnson syndrome//Allergy Proc. - 1995. - Vol. 16, N 4. - P. 163-165.

Niessner M., Volk B.A. Altered Thl/Th2 cytokine profiles in the intestinal mucosa of parients with inflammatory bowel disease as assessed by quanti­tative reversed transcribed polymerase chain reaction (RT-PCR)//Clin. exp. Immunol. - 1995. - Vol. 101, N 3. - P. 428-435.

Wallace W.A.H., Ramage E.A., Lamb D., Howie S.E.M. A type 2 (Th2-like) pattern of immune response predominates in the pulmonary intestitium of patients with cryptogenic fibrosing alveolitis (CFA)//Clin. exp. Immu­nol.- 1995. - Vol. 101, N 3. - P. 436-441.

Paliogianni F., Наша N., Balow J.E. et al. Glucocorticoid-mediated regula­tion of protein phosphorylation in primary human T cel!s//J. Immunol. — 1995. - Vol. 155. - P. 1809-1817.

Vanhecke D., Leclercq G, Plum J., Vandekerckhove B. Characterization of distinct stages during the differentiation of human CD69+CD3+thymo-cytes and identification of thymic emigrants//J. Immunol. — 1995. — Vol. 155. - P. 1862-1872.

Shi Y, Radvanyi L.G., Sharma A. et al. CD28-mediated signaling in vivo prevents activation-induced apoptosis in the thymus and alters peripheral lymphocyte homeostasis//J. Immunol — 1995.—Vol. 155.— P. 1829—1837.

Papavasiliou F, Jankovic M., Suh H. The cytoplasmic domains of immu­noglobulin (Ig) a and IgP can independently induce the precursor В cell transition and allelic exclusion//J. exp. Med. — 1995. — Vol. 182, N 5. — P. 1389-1394.

Larsen C.G., Thomsen M.K., Gesser B. et al. The delayed-type hypersensi­tivity reaction is dependent on IL-8//J. Immunol. — 1995. — Vol. 155. — P. 2151-2157.

Aalberse R.C. Atopy and ectopic immune response//Immunol. and cell Biol. - 1996. - Vol. 74, N 2. - P. 201-205.

Thornton B.P., Vetvicka V, Ross G.D. Function of C3 in a humoral re-sponce: iC3b/C3dg bound to an immune complex generated wiyh natural antibidy and a primary antigen promotes antigen uptake and the expression of co-stimulatory molecules by all В cells, but only stimulates Ig synthesis by antigen-specific В cells//Clin. exp. Immunol. — 1996. — Vol. 104, N 3.- P. 531-537.

Valenta R., Steinberg P., Duchene M., Kraft D. Immunological and struc­tural similarities among allergens: prerequisite for a specific and compo­nent-based therapy of allergy//Immunol. cell Biol. — 1996. — Vol. 74, N 2. - P. 187-194.

Spronk P.E., Van Der Gun B.T.F. et al. Anti-dsDNA production coincides with concurrent В and T cell activation during development of active dis­ease in systemic lupus erythematosus (SLE)//Clin. exp. Immunol. — 1996.- Vol. 104, N 3. - P. 446-453.

Pelletier E. Wain-Hobson S. AIDS is not caused by the extreme genetic variability of HiV/J. of NIH Research. — 1996. - Vol. 8. - P. 45—50.

Shurin G. et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal activation by the bacterial superantigen staphylococcal enterotoxin B: role of macrophages and T celIs//Neuroendocrinology. — 1997. — Vol. 65, N 1. — P. 18—28.

Лекция 3

Аллергия: аллергены, индукция

и регуляция синтеза иммуноглобулина Е

И.С.Гущин

Введение

Смысл, вкладываемый в настоящее время в термин «аллер­гия», существенным образом отличается от того, который со­ответствовал этому термину в начале XX в. С. von Pirquet (1906) ввел термин «аллергия» для обозначения состояния «из­мененной реактивности» (к антигенной стимуляции) безотно­сительно к тому, проявляется ли эта «измененная» реактив­ность иммунитетом или повышенной чувствительностью к антигену. Сейчас термин «аллергия» принято использовать как синоним иммунологически опосредованных реакций по­вышенной чувствительности вообще и даже в узком смысле — IgE-зависимых реакций. Термин «гиперчувствительность» (специфическая) как раньше, так и теперь применяют для обозначения нежелательных клинических реакций на антиге­ны или аллергены. Сложилась ситуация, при которой термины «аллергия» и «гиперчувствительность» взаимозаменяемо ис­пользуют для описания нежелательной «преувеличенной» от­ветной реакции «системы иммунитета» на антигенные или ал­лергенные продукты. В этом легко заметить явное противоре­чие в дефинициях терминов «иммунитет» и «система иммуни­тета», так как функцией последней может быть формирование «иммунитета» («невосприимчивости», «устойчивости», «защи­ты»), а не повышение чувствительности к антигену. «Аллерги­ческий энцефаломиелит» никак нельзя определить как «им­мунный энцефаломиелит». Равным образом состояние гипер­чувствительности к аутоантигенам куда более оправданно обо­значать как аутоаллергическое, но не «аутоиммунное», коль скоро в данном случае речь не идет о формировании иммуни­тета к собственным антигенам (например, не аутоиммунный тиреоидит, а аутоаллергический тиреоидит).

Приведенные очевидные терминологические противоре­чия явились поводом для обоснования точки зрения о необхо­димости возвратиться к толкованию термина «аллергия» в по­нимании С. von Pirquet. Справедливости ради следует заме­тить, что такого рода взгляд и в прежние годы разделяли оте­чественные исследователи.

Упомянутые противоречия предлагают устранить путем ис­пользования термина «аллергические болезни» вместо термина «аллергия» (в современном понимании), оставив за «аллергией» обозначение биологического ответа организма с измененной ре­активностью на антиген, не реализованного («некоммитирован-ного» ответа) в то или иное клиническое состояние (в состояние иммунитета или гиперчувствительности). У конкретного инди­вида такой некоммитированный ответ может привести либо к иммунитету, либо к гиперчувствительности (к аллергическому заболеванию). Таким образом, предлагают под аллергией (ал­лергическим ответом) понимать состояние, характеризующееся образованием антител и специфически реагирующих лимфоци­тов и обеспечивающее «вооруженность» организма либо для ре­акций иммунитета, либо для гиперчувствительности (аллерги­ческих болезней) [КауА.В., 1997].

Ограничение смыслового использования термина «аллер­гия» в рамках «аллергические болезни» нашло отражение в ме­дицинской практике «клинической аллергии» («клинической аллергологии»), когда специалисты этой области медицины («aiuiepracTbi»/«allergists», по международной терминологии) заняты диагностикой, лечением и профилактикой только но-зологически ограниченной группы состояний гиперчувстви­тельности, а не широкого спектра расстройств системы, обес­печивающей состояние иммунитета организма. Во многих странах эти специалисты заняты ведением больных IgE-onoc-редованными заболеваниями, такими как поллиноз со всеми его проявлениями, аллергическая бронхиальная астма, аллер­гический ринит, атопический дерматит, аллергические реак­ции на пищевые продукты, лекарственные аллергические ре­акции. Кроме того, в компетенцию этих специалистов входит и ведение пациентов с так называемыми ложными аллергичес­кими реакциями, требующими профессионального дифферен­циального диагноза, лечения и профилактики, сходных с та­ковыми при ведении пациентов с истинными аллергическими заболеваниями. Другие болезни гиперчувствительности, такие, например, как болезни комплексов антиген — антите­ло, гемолитическая болезнь у новорожденных, контактный дерматит и некоторые другие, отнесены к компетенции специ­алистов по болезням соответствующих органов и систем.

Среди классификаций реакций гиперчувствительности, иг­рающих ту или иную роль при аллергических заболеваниях, наиболее общепринятой является классификация, предложен­ная R.R.A.Coombs и P.G.H.Gell более трети века тому назад (в 1963 г.). По мере получения новых сведений конкретные меха­низмы развития каждого из типов реакций гиперчувствитель­ности дополнялись и конкретизировались.

По этой классификации IgE-опосредованные реакции, как известно, отнесены к I типу. Основной механизм этого типа

реакций гиперчувствительности состоит в следующем. IgE-антитела фиксируются на обладающих высокой аффинностью к этому иммуноглобулину специализированных рецепторах, представленных в клеточной мембране тучных клеток и базо­филов (а также на моноцитах, клетках Лангерганса; менее представлены они и на эозинофилах, но функция рецептора на этих клетках точно не определена). Антиген/аллерген пере­крестно связывает IgE-антитела и соответственно клеточные рецепторы этого иммуноглобулина. Перекрестное связывание активирует тучные клетки и базофилы, в результате чего из клеток секретируются медиаторы, которые действуют на дру­гие клетки и ткани и вызывают тем самым внешние быстро развивающиеся проявления реакции (ранняя фаза — возникает в пределах нескольких минут после действия антигена): сокра­щение гладкой мускулатуры, изменение микроциркуляции, повышение сосудистой проницаемости, отек ткани, раздраже­ние периферических нервных рецепторов, гиперсекреция сли­зистых желез. Наряду с этими эффектами отдельные медиато­ры вызывают миграцию и хемотаксис других клеток — участ­ников реакции: эозинофилов, Тп2-клеток, базофилов, моно­цитов, нейтрофилов, которые, будучи активированы накапли­вающимися медиаторами и, возможно, IgE-опосредованным механизмом, также секретируют медиаторы, дополняющие внешние проявления тканевой реакции. Поскольку на при­влечение этих клеток затрачивается относительно продолжи­тельное время, то вызываемая ими реакция отсрочена по от­ношению к моменту действия антигена/аллергена (поздняя фаза — возникает через 6—8 ч после действия антигена).

Не исключено, что, помимо IgE-антител, I тип реакций ги­перчувствительности может отчасти опосредоваться и под­классом IgG-антител, но функциональное и соответственно клиническое значение взаимодействия с IgG-антителами все еще остается неопределенным. В реальной клинической си­туации в той или иной мере могут участвовать разные типы гиперчувствительности, но особенность классификации со­стоит в том, что она выделяет один из наиболее существенных механизмов запуска реакции и не претендует на исчерпываю­щее описание всех событий, сопутствующих каждому типу ги­перчувствительности .

В цепи последовательных событий, завершающихся внеш­ними (клиническими) признаками аллергии, определяющим является этап индукции поступающим в организм аллергеном особого типа иммунологического ответа. Этот ответ состоит в образовании аллергических антител, принадлежащих к IgE, которые фиксируются на клетках воспаления, «вооружая» их специфическим механизмом узнавания вновь поступающего в организм аллергена. Возникновение IgE-ответа тем самым предопределяет формирование аллергенспецифической сенси­

билизации (повышения чувствительности) тканей организма. Выражением такой сенсибилизации становятся, при условии повторного (разрешающего) действия аллергена на сенсибили­зированный организм, аллергенспецифические системные и тканевые реакции. В зависимости от того, в каких системах, органах и тканях произойдет встреча аллергена с фиксирован­ными на клетках воспаления IgE-антителами, возникают ха­рактерные проявления, создающие клиническую картину со­ответствующих аллергических заболеваний в виде системной анафилаксии (анафилактического шока), аллергической брон­хиальной астмы, аллергического конъюнктивита и ринита, атопического дерматита, аллергической крапивницы и пр.

К настоящему времени накоплен очень большой объем знаний о всех этапах аллергического процесса. Поэтому удов­летворительно рассмотреть эти вопросы в одной лекции не­возможно. В связи с этим данная лекция ориентирована на описание лишь тех этапов, которые являются обязательными для запуска всего аллергического процесса, и посвящена опи­санию природы и свойств аллергенов, индукции аллергеном синтеза IgE-антител и его регуляции.

События, следующие за этапом образования IgE-антител и состоящие в фиксации IgE на специализированных рецепторах клеток воспаления, в аллергенспецифической активации этих клеток, вовлечении их в аллергический процесс, в образовании и секреции из клеток разнообразных посредников (медиаторов) аллергии, в действии последних на периферические ткани и воз­никновении основных патофизиологических эффектов в виде сокращения гладкой мускулатуры, повышения сосудистой про­ницаемости, отека ткани, раздражения периферических нерв­ных окончаний, гиперсекреции слизистых желез, подробно опи­саны в недавно опубликованных обобщающих отечественных работах [Гущин И.С, 1998; Пыцкий В.И. и др., 1998]. В этих же работах даны описания давно устоявшихся и ставших общепри­нятыми терминов и понятий (активная и пассивная сенсибилиза­ция, прямая и обратная анафилаксия, атония, системная ана­филаксия, анафилаксия тканей и органов in vivo и in vitro, гино-сенсибилизация/десенсибилизация и пр.).