- •5.2.3. Виды патологических состояний у человека, связанные
- •1.1. Проявления, механизмы развития и регуляция апоптоза на уровне клетки
- •1.1.2. Многообразие пусковых механизмов апоптоза
- •1.1.3. Пути передачи внутриклеточных сигналов к развитию апоптоза (частные события)
- •1.1.4. Общий путь индукции апоптоза
- •1.1.5. Эндогенные регуляторы апоптоза
- •1.2. Роль апоптоза в многоклеточном организме
- •1.2.1. Апоптоз, процессы формообразования и клеточного гомеостаза на уровне организма
- •1.2.2. Роль апоптоза в иммунных процессах
- •1.3. Место апоптоза в патологии
- •Участие апоптоза а формировании типовых патологических процессов Изменение выраженности апоптоза
- •Повышение вероятности развития злокачественных опухолей
- •1.3.2. Патологические процессы, обусловленные ослаблением апоптоза
- •1.3.3. Патологические процессы,
- •2.1. Словарь сокращений и терминов
- •2.1.3. Цитокины
- •2.1.4. Конкретные иммунологические эффекторные реакции
- •2.2. Определение понятия «иммунитет»
- •2.3. Главные функции иммунной системы
- •2.4.1. Органы лимфопоэза
- •2.4.2. Характеристика лимфоцитов
- •2.5. Гуморальные факторы иммунитета
- •2.6. Стадии развития иммунного ответа
- •2.7. Иммунная подсистема кожи
- •2.8. Иммунная система слизистых оболочек
- •2.9. Патологические процессы с участием иммунной системы
- •2.9.1. Полноценная иммунная система
- •2.9.2. Генетические дефекты в иммунной системе
- •Дефект гуморального звена иммунитета (антитела, комплемент)
- •2.9.2.2. Патологические процессы с участием иммунной системы при общем тяжелом патологическом процессе в организме
- •2.9.3. Иммуностимулирующая терапия, неспецифичная по антигену
- •3.1. Аллергены и аллергенность
- •3.1.1. Номенклатура аллергенов
- •3.1.2. Идентификация и очистка аллергенов
- •3.1.3. Нашивные аллергены как гетерогенная и изменчивая популяция
- •3.2. Иммуноглобулин е:
- •3.2.1. Модель запуска синтеза IgE
- •Связывание аллергена поверхностным иммуноглобулином на в-клетке
- •Процессинг аллергена
- •Активация транскрипции на Запуск.Переключающий специфическом регионе Ig рекомбинации на синтез локуса IgE
- •3.2.2. Сигнал индукции синтеза IgE,
- •3.2.5. Независимая от взаимодействия cd40 с cd154 индукция синтеза IgE
- •3.2.6. Вспомогательные молекулы, усиливающие и сдерживающие влияния
- •Cd28 (т-клетка)
- •Усиление
- •Усиление экспрессии с080 (в-клетка)
- •3.2.7. Избирательность включения тъ2-клеток в IgE-omeem
- •3.2.8. Возможные способы оценки опосредуемого Тп2-клетками аллергического ответа в клинических условиях
- •3.3. Некоторые замечания
- •4.1.1. Классификация
- •4.1.2. Краткие эпидемиологические данные
- •4.1.3. Этиологические факторы канцерогенеза
- •4.1.4. Характерные свойства опухолей
- •4.1.5. Взаимоотношения опухоли и организма
- •4.1.6. Стадии развития
- •4.2.1. Изменения кариотипа
- •4.2.2. Признаки клеточной трансформации в культуре
- •4.2.3. Иммортализация опухолевых клеток
- •4.2.4. Межклеточная кооперация
- •4.3. Молекулярные механизмы опухолевого роста
- •4.3.1. Эндокринная, паракринная и аутокринная регуляция
- •4.3.2. Митогенная «рефлекторная дуга»
- •4.3.3. Клеточный цикл
- •4.3.4. Перенос митогенного сигнала
- •Неактивный Ras
- •I I ядро
- •Мекк мек »► erk
- •4.3.5. Реализация митогенного сигнала
- •4.3.6. Апоптоз
- •4.3.7. Механизмы опухолевой трансформации
- •I Мутантные по р53 клетки I доминируют в опухоли
- •Нормальный эпителий
- •5.1. Феномен стресса
- •5.1.1. Стресс-реакция
- •Стрессор
- •Побочные эффекты стресс-реакции адаптация (восстановление гомеостаза)
- •5.1.2. Стресс-система
- •Периферические и черепные нервы, кровь
- •Стресс-реакция
- •5.1.3. Стресс-лимитирующие системы
- •Стрессор
- •Ограничание высвобождения а и на в цнс и органах
- •I Ограничение cmpecc-реекции и ее повреждающих эффектов I
- •5.1.4. Роль соотношения активностей
- •5.1.5. Адаптивные и повреждающие эффекты стресс-реакции
- •5.2. Эмоциональный стресс и связанные с ним патологические состояния
- •5.2.1. Особенности эмоциональных стрессоров и эмоциональной стресс-реакции
- •5.2.2. Стрессорные патологические состояния и их возможные механизмы
- •5.2.2.1. Роль стресс-системы в формировании эмоционального стресса и патогенезе стрессорных повреждений
- •Субъективная оценка фактора
- •Слабая стресс-реакция или отсутствие стресс-реакции
- •5.2.3. Виды патологических состояний у человека, связанные с эмоциональным стрессом, и их механизмы
- •2 Х е м а 5.7. Патогенез первичного стрессорного повреждения сердца [Meerson f., 1991]
- •Стрессор
- •I | Активация стресс-системы. Стресс-реакция | Действие на сердце избытка катехоламинов и других гормонов. Активация аденилат-циклазы, фосфолипазы с
- •Нарушение функционирования Na -, к*- и Са2*- насосов сарколеммы, Са2* насоса спр
- •5.2.3.1.1. Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда
- •Уменьшение периферического сопротивления сосудов
- •5.2.3.1.2. Внезапная сердечная смерть
- •Отличительные признаки
- •Стрессорная аритмическая болезнь сердца
- •5.2.3.1.3. Гипертоническая болезнь
- •IЯзвенное поражение желудка
- •5.2.3.3. Система крови и иммунная система при эмоциональном стрессе
- •Уменьшение синтеза антител
- •5.2.3.4. Психический статус при эмоциональном стрессе и посттравматическое стрессовое расстройство
- •5.2.3.4.1. Нарушения психического статуса
- •5.2.3.4.2. Посттравматическое стрессовое расстройство2
- •5.2.4. Основы предрасположенности и устойчивости к стрессорным повреждениям
- •5.3. Принципы профилактики и коррекции стрессорной патологии
- •5.3.1. Профилактика и коррекция с помощью защитных эффектов адаптации к факторам среды
- •5.3.2. Коррекция с помощью
- •5.3.3. Использование приемов психотерапии при стрессорных психосоматических расстройствах
- •6.1. Характеристика боли
- •6.2. Физиология боли
- •6.2.1. Анатомо-функциональная организация ноцицептивной системы
- •6.2.1.2. Периферические алгогены
- •6.2.1.3. Первое переключение ноцицептивной информации (первичное ноцицептивное реле)
- •6.2.1.6. Обработка ноцицептивной информации в коре больших полушарий
- •6.2.2. Антиноцицептивная система мозга
- •6.3. Патофизиология боли
- •6.3.1. Соматогенные болевые синдромы
- •6.3.1.2. Механизмы развития вторичной гипералгезии
- •6.3.2. Патофизиология нейрогенных болевых синдромов
- •6.3.2.3. Периферические механизмы нейрогенной боли
- •7.1. Современные представления о свертывании крови
- •7.1.1. Механизмы свертывания крови
- •I Сосудистая стенка .
- •|Г* Фосфолипаза Аг
- •3 (Простат
- •I римооксан а2 pgi2
- •7.1.2. Механизмы ингибирования свертывания крови. Фибринолиз
- •7.2. Современные представления о природе тромбозов
- •7.2.1. Основные причины развития тромбозов
- •7.2.2. Лабораторная диагностика вероятности развития тромбозов
- •7.3. Геморрагии
- •7.3.1. Виды и основные причины развития геморрагии
- •7.3.2. Лабораторная диагностика геморрагических состояний
- •7.5. Лекарственная коррекция патологии гемостаза
4.3.1. Эндокринная, паракринная и аутокринная регуляция
В организме существует два типа физиологической регуляции клеточного размножения — эндокринная и паракринная (рис. 4.1). Эндокринная регуляция осуществляется специализированными органами (железами внутренней секреции), в
числе которых — гипофиз, надпочечники, щитовидная, пара-щитовидная, поджелудочная и половые железы. Они секрети-руют продукты своей активности в кровь и оказывают генерализованное воздействие на весь организм.
Эндокринная регуляция
Паракринная регуляция отличается от эндокринной тем, что секретируемые клетками активные вещества распространяются диффузией и действуют на соседние клетки-мишени. Есть множество действующих таким образом митогенных стимуляторов (полипептидных ростовых факторов): эпидермаль-ный фактор роста, фактор роста тромбоцитов, интерлейкин-2 (фактор роста Т-клеток), фактор роста нервов и т.д.
Аутокринная регуляция [Sporn, Todaro, 1980] отличается от паракринной регуляции тем, что одна и та же клетка является и источником ростового фактора, и его мишенью. Результат — непрекращающееся, самоподдерживающееся митогенное «возбуждение» клетки, приводящее к нерегулируемому размножению. В данной ситуации клетка не нуждается в исходящих из организма митогенных стимулах и становится в этом отношении полностью автономной. Хотя эта модель была предложена авторами для объяснения механизма вирусного канцерогенеза, различные ее модификации применимы, по-видимому, и для многих других канцерогенных ситуаций.
4.3.2. Митогенная «рефлекторная дуга»
В регуляции сложных систем, как бы различны они ни были, обнаруживаются общие черты. Так, можно уловить
Фактор роста
Ч
Активвция рецептора
ФаКТОрЫ
ТраНСКрИПЦИИ Гимтпч
иРЫК
(туе,
fosjun
и
др.; синтвз
МРНК
Ч
Рис. 4.2. «Рефлекторная дуга» митогенного сигнала. Пояснения в тексте.
принципиальное сходство между рефлекторной активностью животного и митотической активностью клетки (рис. 4.2).
В обеих ситуациях на периферии системы существуют различные специализированные рецепторы (глаз, ухо, тактильные и обонятельные — в первом случае; рецепторы ростовых факторов — во втором); в обеих ситуациях воспринимаемые рецепторами внешние сигналы центростремительным потоком передаются внутрь системы (в виде импульсов по чувствительным нервам или в виде каскадов реакций фосфорилирования), и, наконец, в обеих ситуациях после обработки сигнала в центре (в центральной нервной системе или в клеточном ядре) соответствующий центробежный поток (в виде импульсов по двигательным нервам или в виде молекул мРНК) поступает к исполнительным органам и индуцирует их активность (двигательную, секреторную и т.п. — в первом случае и митотическую — во втором).
Перенос митогенного сигнала от периферии клетки к ее центру (генетическому аппарату) осуществляется в виде каскада реакций фосфорилирования посредством протеинкиназ (ферментов, фосфорилирующих белки). Существует три типа протеинкиназ (тирозиновые, сериновые и треониновые) в зависимости от их способности фосфорилировать определенные аминокислоты. Фосфатные группы играют роль молекулярных переключателей: меняя конформацию определенных белковых структур (доменов), они могут «включать» или «выключать» их активность (имеются в виду ферментативная активность, ДНК-связывающая способность и способность образовывать белок-белковые комплексы).
Центростремительная волна митогенной импульсации в максимально упрощенном виде сводится к передаче фосфатной группы, наподобие эстафетной палочки, от одной протеинкиназы к другой. В конечном итоге она достигает ядерных регуляторных белков (транскрипционных факторов), активирует их (тоже посредством фосфорилирования) и тем самым индуцирует перепрограммирование генома. Необходимо отметить, что активность протеинкиназ практически на любом этапе переноса митогенного сигнала уравновешивается активностью противодействующих им ферментов — дефосфорили-рующих белки фосфатаз. Баланс позитивных и негативных эффектов — фундаментальное свойство регуляции клеточного деления, проявляемое на любом его уровне.
Противоположно направленный (центробежный, т.е. из ядра в цитоплазму) поток информации в виде молекул мРНК обусловливает специфическую реакцию клетки на митогенный сигнал — синтезируется множество новых белков, выполняющих структурные, ферментативные и регуляторные функции.
Следует отметить еще ряд характерных особенностей механизма митогенной стимуляции. Во-первых, участвующие в нем белки, как правило, не уникальны, а образуют семейства, члены которых объединены сходством структуры и функции, но различаются в деталях (в частности, субстратной специфичностью, активностью, сайтами фосфорилирования, способностью связываться со специфическими последовательностями ДНК и т.д.). Это свойство обеспечивает гибкость, пластичность и надежность всего механизма.
Во-вторых, сигнальные белки во многих случаях имеют четко выраженное доменное (или модульное) строение. Имеется в виду подразделение молекулы белка на отдельные структурно-функциональные блоки (см., в частности, строение рецепторов ростовых факторов на рис. 4.4). Другим примером может служить структурная организация регуляторных белков, в которых можно вычленить ДНК-связывающий и трансактивирующий домены (см. далее). Функционально близкие домены обладают структурным сходством даже у очень отдаленных в эволюционном отношении видов, что делает компьютерный поиск гомологий чрезвычайно эффективным средством выяснения функций новых белков (именно таким способом были сделаны многие важные открытия).
В-третьих, в структуре многих сигнальных белков существуют своеобразные «стыковочные узлы» (docking sites) разных типов, предназначенные для белок-белковых взаимодействий. Поскольку одна молекула может обладать несколькими такими участками, существует возможность самосборки очень сложных многокомпонентных конструкций, необходимых и для переноса сигнала, и для регуляции транскрипции. Присоединение к конструкции новых элементов иногда обозначают
термином «рекрутирование». Одни и те же структурные блоки могут формировать существенно разные конструкции, что наделяет систему функциональной гибкостью и свойством взаимозаменяемости отдельных ее элементов.
В-четвертых, линейные сигнальные пути не изолированы, а взаимодействуют друг с другом, что ведет к формированию сложных функциональных сетей.
В-пятых, нерегулируемое размножение трансформированной клетки можно представить, если продолжить аналогию с рефлекторной дугой как следствие возникновения очага «застойного» возбуждения в том или ином звене пути переноса митогенного сигнала. Повреждение гена и как следствие — структурный дефект какого-либо из сигнальных белков, способный зафиксировать его в постоянно активном состоянии (т.е. сделать независимым от «вышестоящих» регуляторных инстанций), — один из главных механизмов канцерогенеза. Нормальные гены, участвующие в переносе митогенного сигнала и потенциально способные на такое превращение, называются протоонкогенами.
В-шестых, баланс позитивных и негативных факторов, как уже отмечалось выше, — фундаментальное свойство любой сложной регуляторной системы, в том числе и управляющей клеточным делением. Протоонкогены — элементы позитивной регуляции; они являются акселераторами клеточного деления и в случае превращения в онкогены проявляют себя как доминантный признак. Вместе с тем в давних опытах образования ге-терокарионов (продуктов слияния клеток в культуре) установлено, что свойство туморогенности (способности образовывать опухоли при перевивке животным) ведет себя как признак рецессивный: гетерокарионы, образованные слиянием нормальных и трансформированных клеток, ведут себя как нормальные. Это указывает на присутствие в нормальных клетках неких негативных (тормозящих клеточное деление) факторов, способных при внесении в опухолевую клетку нормализовать ее. В последующем такие белковые факторы были идентифицированы; кодирующие их гены получили название генов-супрессоров. Полная трансформация клетки, таким образом, является следствием нескольких генетических событий: активации онкогена(ов) и инактивации гена(ов), осуществляющих супрессорные функции.