7.2. Современные представления о природе тромбозов

7.2.1. Основные причины развития тромбозов

Главными причинами тромбообразования в артериях явля­ются повреждение сосудистого эндотелия, локальный ангио-спазм, активация фибринообразования, снижение фибриио-литических свойств крови, активация адгезивно-агрегацион-ной способности тромбоцитов.

Нарушение целости сосудистой стенки и/или изменение функциональных свойств эндотелиальных клеток могут спо­собствовать развитию протромботических реакций и индуци­ровать прогрессирование ряда заболеваний, например атеро­склероза. Причины, приводящие к травме сосудов, весьма раз­нообразны. Это экзогенные факторы: механические повреж­дения, лучевое воздействие, гипер- и гипотермия, токсичные вещества, лекарственные препараты и т.п. Среди лекарствен­ных средств наибольшее значение имеют гормональные контрацептивы, гипертонические растворы с низким рН, ад­реналин, глюкокортикоиды. К эндогенным факторам относят­ся биологически активные вещества (тромбин, ряд цитокинов и т.п.), способные при определенных условиях проявлять мем-браноагрессивные свойства. Такой механизм поражения сосу­дистой стенки характерен для многих заболеваний, сопровож­дающихся склонностью к тромбообразованию [Панченко Е.П., Добровольский А.Б., 1999].

Общая направленность реакций эндотелиоцитов в ответ на воздействие протромботических факторов вначале носит за­щитный характер. Происходит выделение указанных ранее ингибиторов плазменного и клеточного гемостаза. Но при ис­тощении ресурса этих веществ наблюдаются уменьшение син­теза простациклина и оксида азота, усиление синтеза ФАТ, повышение агонистиндуцированной секреции фактора Вилле­бранда, повышение экспрессии тканевого фактора и молекул, участвующих в адгезии лейкоцитов, увеличение секреции PAI-1 и снижение секреции тканевого активатора плазминогена, а также снижение содержания тромбомодулина [Libby Р., 1987].

Уменьшение содержания тромбомодулина на поверхности эндотелиоцитов имеет две основные причины. Во-первых, при

ряде заболеваний (васкулиты, тромботическая тромбоцитопе-ническая пурпура, ДВС-синдром и др.) э.ндотелиальные клет­ки под действием ряда факторов, в частности интерлейкина-1, фактора некроза опухолей-а,, эндотоксина, гипоксии и т.п., теряют со своей поверхности тромбомодулин, обеспечивая тем самым повышение уровня этого гликопротеина в плазме крови. Во-вторых, данные факторы также способствуют сни­жению синтеза тромбомодулина эндотелиальными клетками.

Одной из основных причин приобретения прокоагулянт-ных свойств интимой сосудов является способность эндотели­оцитов синтезировать и представлять на своей поверхности тканевый фактор тромбопластин — основной инициатор про­цесса свертывания крови. Заболеваниями и патологическими состояниями, чаще других приводящими к продукции ткане­вого фактора эндотелиоцитами, являются гипоксия, вирусные инфекции, аутоиммунные васкулиты, однако эта реакция аб­солютно необходима при инициации тромбообразования вне зависимости от его причин. Количество тромбопластина на клеточной поверхности является лимитирующим условием тромбообразования; при достижении определенного уровня тканевый фактор обеспечивает тромбогенность поврежденной сосудистой стенки, а степень отложения фибрина на эндоте-лиоцитах прямо зависит от содержания на них тканевого фак­тора.

Повышение адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке также является одним из ответов на действие провоцирующих фак­торов, вызывающих стойкую и длительную активацию эндоте­лиальных клеток, и способствует выявлению тромбогенных свойств интимы. Такие факторы, как цитокины или эндоток­син, обеспечивают увеличение количества адгезивных молекул на мембране, которые опосредуют связывание эндотелиоци­тов с клетками белой крови. Механизм повышения коагуляци-онного потенциала сосудистой стенки под влиянием лейкоци­тов не совсем ясен, однако не исключено, что в его основе лежит потенцирование ими продукции фактора агрегации тромбоцитов в клетках сосудистой стенки, высвобождение ци­токинов из активированных лимфоцитов и/или прямая акти­вация эндотелиоцитов адгезированными лимфоцитами и как следствие этих процессов — повышение содержания тканево­го фактора на наружной мембране клеток эндотелия. Кроме того, лейкоциты содержат ряд активаторов различных звеньев плазменного гемостаза.

Одним из наиболее важных факторов, ограничивающих прогрессию тромбообразования, инициированного повыше­нием уровня тромбопластина, является ингибитор внешнего пути свертывания (см. рис. 7.2). Эта мультивалентная биоло­гическая субстанция синтезируется главным образом эндоте­лиальными клетками и может присутствовать в организме как

свободно циркулирующее вещество или быть связанной с по­верхностью эндотелиоцитов. Кроме того, физиологически значимые количества ингибитора внешнего пути свертывания (приблизительно 5—10 % от величины плазменного пула) со­держатся в тромбоцитах. Следует отметить, что объединенные плазменный и тромбоцитарный пулы этого естественного антикоагулянта составляют менее чем половину от его общего количества, присутствующего в сосудистом русле, так как ос­новная часть ингибитора внешнего пути свертывания связана с эндотелием. В ответ на действие цитокинов, приводящее к увеличению экспрессии тканевого фактора, повышается уро­вень циркулирующего ингибитора внешнего пути свертыва­ния, однако величина его пула, связанного с сосудистой по­верхностью, не претерпевает значительных изменений. Инги­битор внешнего пути свертывания способен предупреждать прокоагулянтный эффект как фактора Ха, так и комплекса тканевый фактор — фактор Vila. Механизм его действия за­ключается в способности связываться с фактором Ха; образо­вавшееся при этом физиологически активное вещество явля­ется потенциальным ингибитором комплекса, состоящего из тканевого фактора (тромбопластина) и фактора VII (см. рис. 7.2).

Чрезвычайно важными результатами нарушения целости сосудистой стенки являются активация тромбоцитов и индук­ция процессов их адгезии, реакции высвобождения и агрега­ции; при этом адгезия предшествует развитию реакции высво­бождения и агрегации тромбоцитов и является первой ступе­нью формирования тромба.

Повышенная наклонность крови к свертыванию (тромбофи-лия) также является важной причиной тромбозов. Тромбо-филии разделяют на первичные (наследственные) и вторич­ные (приобретенные).

Особенности тромбофилий подробно классифицированы и описаны З.С.Баркаганом (1966). Тромбофилий можно разде­лить на заболевания, связанные с патологией плазменного и клеточного гемостаза.

Наиболее распространены формы тромбофилий, связан­ные с патологией плазменного гемостаза. Сравнительно час­то среди гематогенных тромбофилий встречается недостаточ­ность антитромбина III. Она может быть как первичной, так и вторичной. Наследственная форма представляет собой аутосомно-доминантно наследуемое заболевание. В большин­стве случаев тормозится синтез этого естественного антикоа­гулянта. Однако встречаются формы и с аномальной структу­рой антитромбина III. Вторичный дефицит этого естествен­ного антикоагулянта может развиваться на фоне ДВС-син-дрома, приема синтетических прогестинов, используемых в

качестве противозачаточных средств. Снижение уровня анти­тромбина III отмечается при длительном применении гепа­рина.

Изменения в концентрации, структуре и активности фиб­риногена могут также носить первичный и вторичный харак­тер. Описаны различные виды изменений фибриногена, при­чем некоторые из них ведут к тромбозам. Из вторичных ано­малий фибриногена следует отметить патологию, связанную с образованием циркулирующих иммунных комплексов фибри­ноген—антифибриногеновые антитела.

Часто встречаются дефицит и аномалии протеина С. На­ряду с врожденными формами этих нарушений дефицит дан­ного белка может явиться следствием лечения антикоагулян­тами непрямого действия. Установлено также, что в опреде­ленных случаях протеин С блокируется ингибиторами этого белка.

Особенно часто встречается тромбофилия, механизм кото­рой был расшифрован лишь в 90-х годах. Речь идет о генети­чески обусловленной аномалии фактора V, который вследст­вие мутации не инактивируется протеином С (18, 23, 29). Кроме того, взаимодействие протеина С с фактором V может носить характер и приобретенной патологии [Stricklaned D.K., Kessler СМ., 1987; Dahlback В., 1995; Leroy-Matheron С. et al., 1996J.

Очень часто причиной тромбоза служит появление в крови антител к фосфолипидно-белковым структурам мембран (вол-чаночный антикоагулянт), что создает условия для активации фибринообразования [Brandt J.T. et al., 1995].

Тромбозы отмечаются также при дефиците фактора XII, при недостаточности каллекреина, высокомолекулярного ки-ниногена вследствие ослабления фибринолиза.

Фибринолиз замедляется при тромбофилиях, связанных с дефицитом или аномальной структурой тканевого активатора плазминогена (t-PA) и активатора плазминогена урокиназного типа. В ряде случаев нарушены кумуляция и высвобождение данных активаторов.

Угнетение фибринолиза может развиваться также под влиянием появления в крови мощных ингибиторов активато­ров плазминогена и плазмина. Известны как первичные, так и вторичные формы данных тромбофилий. Нарастание в плазме таких ингибиторов фибринолиза, как а-антиплазмин, ингибитор активатора плазминогена-1 (РАТ-1), а,-антитрип­син, наблюдается при злокачественных новообразованиях, токсикозах беременных и др. Дефицит плазминогена также может явиться причиной тромбоза при системных васкули-тах, ДВС-синдроме, а также при введении больших доз акти­ваторов плазминогена и препаратов дефибринирующего дей­ствия.

Ряд тромбофилий связан с активацией клеточного гемо­стаза, в частности с повышением адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов. Это может зависеть от появления в крови иммунных комплексов, активированных компонентов системы комплемента, что имеет место при гломерулонефри-тах, микротромбоваскулитах, гемолитико-уремическом син­дроме, отторжении трансплантируемых тканей и т.д. При эн-дотоксемии и эндотоксиновом шоке тромбоциты, как и сосу­дистая стенка, подвергаются изменениям, ведущим к актива­ции образования первичных тромбов и внутрисосудистых аг­регатов [Kubatiev A. et al., 1991]. При ряде острых инфекций, сепсисе, злокачественных новообразованиях, панкреатите, шоке и других состояниях отмечается появление в плазме ак­тивной формы гликопротеина, повышающего агрегацию тромбоцитов. Повышение агрегационной активности тром­боцитов наблюдается также при гемолизе, гиперлипидеми-ях, при введении адреналина и синтетических прогестинов. Агрегационная активность тромбоцитов возрастает при бо­лезни Мошковица (тромботическая тромбоцитопеничес-кая пурпура). Изменение функциональных свойств тромбо­цитов связано с появлением в крови в высоких концентраци­ях мощного активатора агрегации белковой природы. В нор­ме этот белок нейтрализуется другим протеином — ингиби­тором Бериса—Лайна. Изменение соотношения указанных белков ведет к активации формирования тромбоцитарных тромбов.

Показана важная роль в активации тромбоцитов и повреж­дений сосудистого эндотелия повышения уровня гомоцистеи-на в крови.