3.2.8. Возможные способы оценки опосредуемого Тп2-клетками аллергического ответа в клинических условиях

Вне зависимости от установления конкретных механизмов избирательной дифференцировки Т-клеток при аллергичес­ком ответе в сторону Тп2-лимфоцитов идентификация их по надежным маркерам доступными методами имела бы важное значение для предсказания формирования предрасположен­ности к аллергии.

Обоснованным подходом к решению этого вопроса являет­ся прежде всего определение спектра лимфокинов, продуци­руемых спонтанно и при соответствующей стимуляции клет­ками, полученными от пациента. Однако этот прием является довольно трудоемким, чтобы быть использованным в широ­кой клинической практике. Более подходящей была бы оцен­

ка клеточных маркеров, свидетельствующих об активации Тп2-опосредованного пути иммунного ответа. Кандидатом на такой маркер может быть CD30. Между способностью Тп-кле-ток продуцировать лимфокины Тп2-профиля и представлени­ем на них CD30 существует прямая связь. Большинство аллер-генспецифических Тп2-клеток клонов человека, активирован­ных соответствующим аллергеном, демонстрирует наличие CD30 и одновременно секретирует IL-4 и IL-5. Это свидетель­ствует, в частности, о том, что представление CD30 может быть неким образом связано с дифференцировочным и акти-вационным этапом Т-клеток человека, продуцирующих цито­кины, характерные для ТЬ2-клеток.

Оценка выраженности представления CD30 может претен­довать на место показателя, дающего общую характеристику клеточного профиля IgE-ответа. Синтез тРНК для CD30 по­вышается в мононуклеарных клетках периферической крови атопических больных, но растворимая форма CD30 при этом не обнаруживается в крови. Между уровнем синтеза тРНК для CD30 и уровнем IgE существует прямая связь. CD30 может быть представлен как на Т-, так и на В-лимфоцитах. На В-лимфоцитах он представлен главным образом на CD19⁺-клетках (CD19 имеет отношение к активации В-клеток), что установлено при использовании взвеси чистых В-клеток ато­пических лиц.

Выяснение предсказательной или диагностической значи­мости оценки этого и/или других маркеров имеет важное зна­чение как для выявления предрасположенности к аллергии, так и для определения эффективности терапевтических воз­действий.

3.3. Некоторые замечания

о противоаллергическом лечении

Начальные этапы аллергического процесса, заключающие­ся в образовании IgE-антител, являются объектом воздействия противоаллергических лечебных приемов. Эти приемы состо­ят в торможении образования IgE-антител или в переключе­нии иммунологического ответа на синтез другого класса анти­тел, которые лишены способности фиксироваться на клетках воспаления, но конкурируют с IgE-антителами за связывание с аллергеном и тем самым уменьшают вероятность его дейст­вия на клетки, вооруженные IgE-антителами. Таким свойст­вом обладает давно используемый в практической аллерголо­гии метод аллергенспецифической гипосенсибилизации (им­мунотерапии), состоящий во введении в сенсибилизирован­ный организм возрастающих доз аллергена, к которому выяв­лена повышенная чувствительность. В настоящее время разра­

батываются и предложены разные варианты и модификации этого метода, направленные на повышение его клинической эффективности и безопасности. Этот метод является важней­шим, но далеко не единственным способом лечения больных аллергическими заболеваниями. Другие методы (фармаколо­гические в том числе) направлены на торможение последую­щих звеньев аллергического процесса: вовлечения в ответ кле­ток воспаления, секреции из них медиаторов, действия медиа­торов на периферические ткани. Исходя из знаний о много­этапное™ аллергического процесса и взаимосвязи друг с дру­гом отдельных этапов, сформулировано важнейшее положе­ние терапии аллергических состояний. Это положение заклю­чается в том, что противоаллергическое лечение может быть высокоэффективным только в том случае, если использован комплексный подход, учитывающий терапевтическое действие на разные звенья аллергического процесса, а также форму, стадии, степень тяжести конкретного аллергического заболе­вания и медицинский, биологический и социальный «портрет» конкретного пациента. Поэтому понимание комплексного подхода к лечению аллергических заболеваний и своевремен­ного использования набора тех или иных лечебных приемов строится на знании обо всем аллергическом процессе и дано в специальных обобщающих работах [Гущин И.С, 1998; Пыц-кий В.И. и др., 1998; КауА.В., 1997].

Список литературы

Адо А.Д. Общая аллергология. — М.: Медицина, 1978.

Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический кон­троль. — М.: Фармарус Принт, 1998. — 256 с.

Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артамасова А.В. Аллергические заболе­вания. — М.: Триада-Х, 1998. — 454 с.

Abbas К.A., Lichtman А.Н., PoberJ.S., eds. Cellular and Molecular Immu­nology. 2nd/Ed. W.B.Saunders Co. — Philadelphia, 1994.

de Boer B.A., Kruize Y.C., Rotmans P.J., Yazdanbakhsh M. Interleukin-12 suppresses immunoglobulin E production but enhances immunoglobulin G4 production by human peripheral blood mononuclear cel!s//Infect. Immun. - 1997. - Vol. 65. - P. 1122-1125.

Bonnefoy J.Y., Gauchat J.F., Life P. et al. Pairs of surface molecules in­volved in human IgE regulation: CD23—CD21 and CD40-CD40L// Europ. Respir. J. — 1996. — Vol. 22, suppl. — P. 63s—66s.

Bonnefoy J.Y., Gauchat J.F., Lecoanet-Henchoz S. et al. Regulation of human IgE synthesis//Ann. NY Acad. Sci.— 1996.— Vol. 796.- P. 59—71.

Diaz-Sanchez D. The role of diesel exhaust particles and their associated polyaromatic hydrocarbons in the induction of allergic airway disease//Al-lergy. - 1997. - Vol. 52, suppl. 38. - P. 52-56.

Esnault S., Benbemou N., Lavaud F., Guenounou M. Spontaneous CD30 mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells from atopic pa­tients with high IgE serum levels//C!in. exp. Immunol. — 1996. — Vol. 106. - P. 67-72.

Kay A.B. Concepts of allergy and hypersensitivity//Allergy and Allergic Diseases/Ed. by A.B.Kay. — Oxford: Blackwell Sci., 1997. — Vol. !. -P. 23-35.

Keane-Myers A., Gause W.C., Linsley P.S. et al. B7-CD28/CTLA-4 costimulatory pathways are required for the development of T helper cell 2-mediated allergic airway responses to inhaled antigens//J. Immunol. — 1997. - Vol. 158. - P. 2042-2049.

Leung D.Y. Mechanisms controlling the human immunoglobulin E re­sponse: new directions in the therapy of allergic diseases//Pediatr. Res. — 1993. - Vol. 33. - P. S56-S61.

Levy F., Kristofic C, Heusser C, Brinkmann V. Role of IL-13 and CD4 T cell-dependent IgE production in atopy//Int. Arch. Allergy Immunol. — 1997. - Vol. 112. - P. 49-58.

Renz H. The central role of T-cells in allergic sensitization and IgE regula-tion//Exp. Dermatol. — 1995. — Vol. 4. - P. 173-182.

Romagnani S. Development of type 2 T-helper cells in allergy//Curr. Opin. Immunol. - 1994. - Vol. 6. - P. 838-845.

Romagnani S. The «Th2 hypothesis* in allergy.— In: Progress in Allergy and Clinical Immunology/Eds. — A.K.Ohling, J.G.Huerta. — Seattle: Hogrefe and Huber Publisher, 1997. — P. 12—16.

Vercelli D., Geha R.S. Structure, function and synthesis of IgE. — In: Al­lergy, 2nd ed/Ed by A.Kaplan. — Philadelphia: W.B.Saunders, 1997. -P. 82-91.

Лекция 4

Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы

А. В.Лихтенштейн, В.С.Шапот

Опухоль разрушает человека уникальным и ужасаю­щим способом. Плоть от его собственной плоти, она в силу каких-то неведомых причин превращается в нечто неуправляемое, хищное, неистово разножаю-щееся. Опухоль — самая упорная, страшная и в то же время наименее познанная из всех болезней челове­ка, несмотря на 70 лет ее экспериментального изуче­ния... В чем причина такого превращения?

P.Rous (лауреат Нобелевской премии 1966 г.)

Введение

Прогресс, достигнутый в последние годы в биологии, обу­словлен в определяющей степени теми чрезвычайными уси­лиями, которые предпринимаются мировым научным сообще­ством в борьбе со злокачественными новообразованиями. Причины канцерогенеза коренятся так глубоко в самой осно­ве живого и столь тесно переплетены с такими фундаменталь­ными явлениями, как деление клетки, межклеточные взаимо­действия, смерть, старение и бессмертие, что проблема рака вышла за пределы чисто медицинские и приобрела масштабы интеллектуального вызова человечеству. Исследование канце­рогенеза, изначально преследовавшее вполне определенную прикладную цель (лечение рака), приобрело общебиологичес­кое значение еще и потому, что здесь произошло слияние со­вершенно, казалось бы, не связанных между собой областей. Опухолевый рост — та общая платформа, на которой объеди­нились усилия генетиков, эпидемиологов, медиков, молеку­лярных биологов, эмбриологов, включая исследователей столь экзотических объектов, как, например, нематоды (именно здесь был достигнут решающий прорыв в исследовании апоп­тоза). Этот факт подчеркивает замечательный консерватизм фундаментальных биологических процессов, позволяющий использовать в исследованиях наряду с традиционными экс­периментальными животными значительно более простые и доступные анализу организмы.

Только в последней четверти XX в. появились реальные предпосылки решения проблемы злокачественных новообра­зований. Главные из них — расшифровка структуры, функции

и регуляции гена, развитие генной и клеточной инженерии и особенно компьютеризация научного поиска (создание до­ступных любому исследователю мировых банков данных, лег­кость межлабораторных коммуникаций, возможность деталь­ного анализа и сопоставления гигантских генетических текс­тов, выявление гомологии генов, принадлежащих эволюцион-но далеким видам).

Достигнутый благодаря этому прогресс сопоставим по своему масштабу и значению для повседневной жизни челове­ка с научными революциями начала века в физике. Научная революция в биологии, совершаемая на наших глазах, еще да­леко не завершена. На начало следующего века отнесено окончание проекта «Геном человека», который имеет целью расшифровку всех нуклеотидных последовательностей ДНК человека для проникновения в суть генетических программ, управляющих жизнью клетки и организма.

Интенсивность исследований в этой области и их специа­лизация чрезвычайно велики. Даже первые шаги внутри мик­рокосмоса клетки дают представление о колоссальной слож­ности ее структурной и функциональной организации, делаю­щей задачу сколько-нибудь полного обзора нереальной. Поэ­тому казалось целесообразным, не вдаваясь в детали, привести в данном изложении лишь наиболее важные сведения об опу­холевом росте, имея при этом в виду три уровня проблемы — тканевый, клеточный и молекулярный.

Терминологический словарь

Аберрации (хромосомные) — крупные нарушения структуры хромо­сом

Аддукты ДНК — химические соединения, ковалентно связанные с ДНК и модифицирующие ее структуру

Аллель — одна из альтернативных форм гена, находящихся в одном и том же локусе на гомологичных хромосомах

Анэуплоидия — отклонения от нормального числа хромосом в клетке

Апоптоз — программируемая клеточная гибель

Аутосома — любая, кроме половых, хромосома (у человека 22 пары аутосом)

Геном — совокупность всех генов организма (полная последователь­ность всей клеточной ДНК)

Гетерозигота — организм, обладающий двумя различными аллелями на гомологичных хромосомах

Гомозигота — организм, обладающий двумя одинаковыми аллелями на гомологичных хромосомах

Дальтон — единица молекулярной массы Делеция — потеря участка хромосомы Дисплазия — нарушение структуры ткани

Доминанта — признак, который проявляется (экспрессируется) в ор­ганизме, гетерозиготном по соответствующему гену

Кариотип — характерные для соматической клетки число, размер и форма хромосом

Катаплазия (анаплазия) — снижение дифференцировки ткани кДа — килодальтон

Клон — совокупность клеток, являющихся потомками единственной клетки и получающихся из нее в процессе последовательных клеточ­ных делений

Локус — определенный участок на хромосоме

Метаплазия — стойкое изменение морфофизиологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа

Метастазирование (диссеминация) — распространение опухоли по организму

Митогенный сигнал — внешний по отношению к клетке стимул (в частности, ростовой фактор), индуцирующий клеточное деление

Мутаген — химический или физический агент, вызывающий мутации

Мутация — изменение нуклеотидной последовательности ДНК в оп­ределенном участке

Онкогены — гены, вызывающие нерегулируемое клеточное деление

Проканцерогены — канцерогены, требующие для проявления своей активности метаболической активации

Промотор — последовательность ДНК, узнаваемая РНК-полимераза-ми и определяющая начало транскрипции гена

Протоонкогены — нормальные клеточные гены, способные при на­рушении их структуры (трансформации в онкогены) индуцировать опухолевый рост

Прямые канцерогены — канцерогены, не требующие метаболичес­кой активации

Рак — злокачественная опухоль, происходящая из эпителиальных клеток

Саркома — злокачественная опухоль, происходящая из клеток соеди­нительной ткани

Транскрипция — синтез РНК на матрице ДНК

Транслокация — перенос генетического материала с одной хромосо­мы на другую

Трансляция — синтез белка на матрице мРНК

Трансформация — превращение нормальной клетки в опухолевую

Энхансер — последовательность ДНК, усиливающая транскрипцию данного гена

4.1. Опухолевый рост: общая характеристика

Клиническая онкология включает множество заболеваний, существенно различающихся своим течением, прогнозом и методами лечения в зависимости от происхождения опухоли, ее гистологической формы, локализации и ряда других факто­ров.