- •5.2.3. Виды патологических состояний у человека, связанные
- •1.1. Проявления, механизмы развития и регуляция апоптоза на уровне клетки
- •1.1.2. Многообразие пусковых механизмов апоптоза
- •1.1.3. Пути передачи внутриклеточных сигналов к развитию апоптоза (частные события)
- •1.1.4. Общий путь индукции апоптоза
- •1.1.5. Эндогенные регуляторы апоптоза
- •1.2. Роль апоптоза в многоклеточном организме
- •1.2.1. Апоптоз, процессы формообразования и клеточного гомеостаза на уровне организма
- •1.2.2. Роль апоптоза в иммунных процессах
- •1.3. Место апоптоза в патологии
- •Участие апоптоза а формировании типовых патологических процессов Изменение выраженности апоптоза
- •Повышение вероятности развития злокачественных опухолей
- •1.3.2. Патологические процессы, обусловленные ослаблением апоптоза
- •1.3.3. Патологические процессы,
- •2.1. Словарь сокращений и терминов
- •2.1.3. Цитокины
- •2.1.4. Конкретные иммунологические эффекторные реакции
- •2.2. Определение понятия «иммунитет»
- •2.3. Главные функции иммунной системы
- •2.4.1. Органы лимфопоэза
- •2.4.2. Характеристика лимфоцитов
- •2.5. Гуморальные факторы иммунитета
- •2.6. Стадии развития иммунного ответа
- •2.7. Иммунная подсистема кожи
- •2.8. Иммунная система слизистых оболочек
- •2.9. Патологические процессы с участием иммунной системы
- •2.9.1. Полноценная иммунная система
- •2.9.2. Генетические дефекты в иммунной системе
- •Дефект гуморального звена иммунитета (антитела, комплемент)
- •2.9.2.2. Патологические процессы с участием иммунной системы при общем тяжелом патологическом процессе в организме
- •2.9.3. Иммуностимулирующая терапия, неспецифичная по антигену
- •3.1. Аллергены и аллергенность
- •3.1.1. Номенклатура аллергенов
- •3.1.2. Идентификация и очистка аллергенов
- •3.1.3. Нашивные аллергены как гетерогенная и изменчивая популяция
- •3.2. Иммуноглобулин е:
- •3.2.1. Модель запуска синтеза IgE
- •Связывание аллергена поверхностным иммуноглобулином на в-клетке
- •Процессинг аллергена
- •Активация транскрипции на Запуск.Переключающий специфическом регионе Ig рекомбинации на синтез локуса IgE
- •3.2.2. Сигнал индукции синтеза IgE,
- •3.2.5. Независимая от взаимодействия cd40 с cd154 индукция синтеза IgE
- •3.2.6. Вспомогательные молекулы, усиливающие и сдерживающие влияния
- •Cd28 (т-клетка)
- •Усиление
- •Усиление экспрессии с080 (в-клетка)
- •3.2.7. Избирательность включения тъ2-клеток в IgE-omeem
- •3.2.8. Возможные способы оценки опосредуемого Тп2-клетками аллергического ответа в клинических условиях
- •3.3. Некоторые замечания
- •4.1.1. Классификация
- •4.1.2. Краткие эпидемиологические данные
- •4.1.3. Этиологические факторы канцерогенеза
- •4.1.4. Характерные свойства опухолей
- •4.1.5. Взаимоотношения опухоли и организма
- •4.1.6. Стадии развития
- •4.2.1. Изменения кариотипа
- •4.2.2. Признаки клеточной трансформации в культуре
- •4.2.3. Иммортализация опухолевых клеток
- •4.2.4. Межклеточная кооперация
- •4.3. Молекулярные механизмы опухолевого роста
- •4.3.1. Эндокринная, паракринная и аутокринная регуляция
- •4.3.2. Митогенная «рефлекторная дуга»
- •4.3.3. Клеточный цикл
- •4.3.4. Перенос митогенного сигнала
- •Неактивный Ras
- •I I ядро
- •Мекк мек »► erk
- •4.3.5. Реализация митогенного сигнала
- •4.3.6. Апоптоз
- •4.3.7. Механизмы опухолевой трансформации
- •I Мутантные по р53 клетки I доминируют в опухоли
- •Нормальный эпителий
- •5.1. Феномен стресса
- •5.1.1. Стресс-реакция
- •Стрессор
- •Побочные эффекты стресс-реакции адаптация (восстановление гомеостаза)
- •5.1.2. Стресс-система
- •Периферические и черепные нервы, кровь
- •Стресс-реакция
- •5.1.3. Стресс-лимитирующие системы
- •Стрессор
- •Ограничание высвобождения а и на в цнс и органах
- •I Ограничение cmpecc-реекции и ее повреждающих эффектов I
- •5.1.4. Роль соотношения активностей
- •5.1.5. Адаптивные и повреждающие эффекты стресс-реакции
- •5.2. Эмоциональный стресс и связанные с ним патологические состояния
- •5.2.1. Особенности эмоциональных стрессоров и эмоциональной стресс-реакции
- •5.2.2. Стрессорные патологические состояния и их возможные механизмы
- •5.2.2.1. Роль стресс-системы в формировании эмоционального стресса и патогенезе стрессорных повреждений
- •Субъективная оценка фактора
- •Слабая стресс-реакция или отсутствие стресс-реакции
- •5.2.3. Виды патологических состояний у человека, связанные с эмоциональным стрессом, и их механизмы
- •2 Х е м а 5.7. Патогенез первичного стрессорного повреждения сердца [Meerson f., 1991]
- •Стрессор
- •I | Активация стресс-системы. Стресс-реакция | Действие на сердце избытка катехоламинов и других гормонов. Активация аденилат-циклазы, фосфолипазы с
- •Нарушение функционирования Na -, к*- и Са2*- насосов сарколеммы, Са2* насоса спр
- •5.2.3.1.1. Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда
- •Уменьшение периферического сопротивления сосудов
- •5.2.3.1.2. Внезапная сердечная смерть
- •Отличительные признаки
- •Стрессорная аритмическая болезнь сердца
- •5.2.3.1.3. Гипертоническая болезнь
- •IЯзвенное поражение желудка
- •5.2.3.3. Система крови и иммунная система при эмоциональном стрессе
- •Уменьшение синтеза антител
- •5.2.3.4. Психический статус при эмоциональном стрессе и посттравматическое стрессовое расстройство
- •5.2.3.4.1. Нарушения психического статуса
- •5.2.3.4.2. Посттравматическое стрессовое расстройство2
- •5.2.4. Основы предрасположенности и устойчивости к стрессорным повреждениям
- •5.3. Принципы профилактики и коррекции стрессорной патологии
- •5.3.1. Профилактика и коррекция с помощью защитных эффектов адаптации к факторам среды
- •5.3.2. Коррекция с помощью
- •5.3.3. Использование приемов психотерапии при стрессорных психосоматических расстройствах
- •6.1. Характеристика боли
- •6.2. Физиология боли
- •6.2.1. Анатомо-функциональная организация ноцицептивной системы
- •6.2.1.2. Периферические алгогены
- •6.2.1.3. Первое переключение ноцицептивной информации (первичное ноцицептивное реле)
- •6.2.1.6. Обработка ноцицептивной информации в коре больших полушарий
- •6.2.2. Антиноцицептивная система мозга
- •6.3. Патофизиология боли
- •6.3.1. Соматогенные болевые синдромы
- •6.3.1.2. Механизмы развития вторичной гипералгезии
- •6.3.2. Патофизиология нейрогенных болевых синдромов
- •6.3.2.3. Периферические механизмы нейрогенной боли
- •7.1. Современные представления о свертывании крови
- •7.1.1. Механизмы свертывания крови
- •I Сосудистая стенка .
- •|Г* Фосфолипаза Аг
- •3 (Простат
- •I римооксан а2 pgi2
- •7.1.2. Механизмы ингибирования свертывания крови. Фибринолиз
- •7.2. Современные представления о природе тромбозов
- •7.2.1. Основные причины развития тромбозов
- •7.2.2. Лабораторная диагностика вероятности развития тромбозов
- •7.3. Геморрагии
- •7.3.1. Виды и основные причины развития геморрагии
- •7.3.2. Лабораторная диагностика геморрагических состояний
- •7.5. Лекарственная коррекция патологии гемостаза
3.2.8. Возможные способы оценки опосредуемого Тп2-клетками аллергического ответа в клинических условиях
Вне зависимости от установления конкретных механизмов избирательной дифференцировки Т-клеток при аллергическом ответе в сторону Тп2-лимфоцитов идентификация их по надежным маркерам доступными методами имела бы важное значение для предсказания формирования предрасположенности к аллергии.
Обоснованным подходом к решению этого вопроса является прежде всего определение спектра лимфокинов, продуцируемых спонтанно и при соответствующей стимуляции клетками, полученными от пациента. Однако этот прием является довольно трудоемким, чтобы быть использованным в широкой клинической практике. Более подходящей была бы оцен
ка клеточных маркеров, свидетельствующих об активации Тп2-опосредованного пути иммунного ответа. Кандидатом на такой маркер может быть CD30. Между способностью Тп-кле-ток продуцировать лимфокины Тп2-профиля и представлением на них CD30 существует прямая связь. Большинство аллер-генспецифических Тп2-клеток клонов человека, активированных соответствующим аллергеном, демонстрирует наличие CD30 и одновременно секретирует IL-4 и IL-5. Это свидетельствует, в частности, о том, что представление CD30 может быть неким образом связано с дифференцировочным и акти-вационным этапом Т-клеток человека, продуцирующих цитокины, характерные для ТЬ2-клеток.
Оценка выраженности представления CD30 может претендовать на место показателя, дающего общую характеристику клеточного профиля IgE-ответа. Синтез тРНК для CD30 повышается в мононуклеарных клетках периферической крови атопических больных, но растворимая форма CD30 при этом не обнаруживается в крови. Между уровнем синтеза тРНК для CD30 и уровнем IgE существует прямая связь. CD30 может быть представлен как на Т-, так и на В-лимфоцитах. На В-лимфоцитах он представлен главным образом на CD19+-клетках (CD19 имеет отношение к активации В-клеток), что установлено при использовании взвеси чистых В-клеток атопических лиц.
Выяснение предсказательной или диагностической значимости оценки этого и/или других маркеров имеет важное значение как для выявления предрасположенности к аллергии, так и для определения эффективности терапевтических воздействий.
3.3. Некоторые замечания
о противоаллергическом лечении
Начальные этапы аллергического процесса, заключающиеся в образовании IgE-антител, являются объектом воздействия противоаллергических лечебных приемов. Эти приемы состоят в торможении образования IgE-антител или в переключении иммунологического ответа на синтез другого класса антител, которые лишены способности фиксироваться на клетках воспаления, но конкурируют с IgE-антителами за связывание с аллергеном и тем самым уменьшают вероятность его действия на клетки, вооруженные IgE-антителами. Таким свойством обладает давно используемый в практической аллергологии метод аллергенспецифической гипосенсибилизации (иммунотерапии), состоящий во введении в сенсибилизированный организм возрастающих доз аллергена, к которому выявлена повышенная чувствительность. В настоящее время разра
батываются и предложены разные варианты и модификации этого метода, направленные на повышение его клинической эффективности и безопасности. Этот метод является важнейшим, но далеко не единственным способом лечения больных аллергическими заболеваниями. Другие методы (фармакологические в том числе) направлены на торможение последующих звеньев аллергического процесса: вовлечения в ответ клеток воспаления, секреции из них медиаторов, действия медиаторов на периферические ткани. Исходя из знаний о многоэтапное™ аллергического процесса и взаимосвязи друг с другом отдельных этапов, сформулировано важнейшее положение терапии аллергических состояний. Это положение заключается в том, что противоаллергическое лечение может быть высокоэффективным только в том случае, если использован комплексный подход, учитывающий терапевтическое действие на разные звенья аллергического процесса, а также форму, стадии, степень тяжести конкретного аллергического заболевания и медицинский, биологический и социальный «портрет» конкретного пациента. Поэтому понимание комплексного подхода к лечению аллергических заболеваний и своевременного использования набора тех или иных лечебных приемов строится на знании обо всем аллергическом процессе и дано в специальных обобщающих работах [Гущин И.С, 1998; Пыц-кий В.И. и др., 1998; КауА.В., 1997].
Список литературы
Адо А.Д. Общая аллергология. — М.: Медицина, 1978.
Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М.: Фармарус Принт, 1998. — 256 с.
Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артамасова А.В. Аллергические заболевания. — М.: Триада-Х, 1998. — 454 с.
Abbas К.A., Lichtman А.Н., PoberJ.S., eds. Cellular and Molecular Immunology. 2nd/Ed. W.B.Saunders Co. — Philadelphia, 1994.
de Boer B.A., Kruize Y.C., Rotmans P.J., Yazdanbakhsh M. Interleukin-12 suppresses immunoglobulin E production but enhances immunoglobulin G4 production by human peripheral blood mononuclear cel!s//Infect. Immun. - 1997. - Vol. 65. - P. 1122-1125.
Bonnefoy J.Y., Gauchat J.F., Life P. et al. Pairs of surface molecules involved in human IgE regulation: CD23—CD21 and CD40-CD40L// Europ. Respir. J. — 1996. — Vol. 22, suppl. — P. 63s—66s.
Bonnefoy J.Y., Gauchat J.F., Lecoanet-Henchoz S. et al. Regulation of human IgE synthesis//Ann. NY Acad. Sci.— 1996.— Vol. 796.- P. 59—71.
Diaz-Sanchez D. The role of diesel exhaust particles and their associated polyaromatic hydrocarbons in the induction of allergic airway disease//Al-lergy. - 1997. - Vol. 52, suppl. 38. - P. 52-56.
Esnault S., Benbemou N., Lavaud F., Guenounou M. Spontaneous CD30 mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells from atopic patients with high IgE serum levels//C!in. exp. Immunol. — 1996. — Vol. 106. - P. 67-72.
Kay A.B. Concepts of allergy and hypersensitivity//Allergy and Allergic Diseases/Ed. by A.B.Kay. — Oxford: Blackwell Sci., 1997. — Vol. !. -P. 23-35.
Keane-Myers A., Gause W.C., Linsley P.S. et al. B7-CD28/CTLA-4 costimulatory pathways are required for the development of T helper cell 2-mediated allergic airway responses to inhaled antigens//J. Immunol. — 1997. - Vol. 158. - P. 2042-2049.
Leung D.Y. Mechanisms controlling the human immunoglobulin E response: new directions in the therapy of allergic diseases//Pediatr. Res. — 1993. - Vol. 33. - P. S56-S61.
Levy F., Kristofic C, Heusser C, Brinkmann V. Role of IL-13 and CD4 T cell-dependent IgE production in atopy//Int. Arch. Allergy Immunol. — 1997. - Vol. 112. - P. 49-58.
Renz H. The central role of T-cells in allergic sensitization and IgE regula-tion//Exp. Dermatol. — 1995. — Vol. 4. - P. 173-182.
Romagnani S. Development of type 2 T-helper cells in allergy//Curr. Opin. Immunol. - 1994. - Vol. 6. - P. 838-845.
Romagnani S. The «Th2 hypothesis* in allergy.— In: Progress in Allergy and Clinical Immunology/Eds. — A.K.Ohling, J.G.Huerta. — Seattle: Hogrefe and Huber Publisher, 1997. — P. 12—16.
Vercelli D., Geha R.S. Structure, function and synthesis of IgE. — In: Allergy, 2nd ed/Ed by A.Kaplan. — Philadelphia: W.B.Saunders, 1997. -P. 82-91.
Лекция 4
Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы
А. В.Лихтенштейн, В.С.Шапот
Опухоль разрушает человека уникальным и ужасающим способом. Плоть от его собственной плоти, она в силу каких-то неведомых причин превращается в нечто неуправляемое, хищное, неистово разножаю-щееся. Опухоль — самая упорная, страшная и в то же время наименее познанная из всех болезней человека, несмотря на 70 лет ее экспериментального изучения... В чем причина такого превращения?
P.Rous (лауреат Нобелевской премии 1966 г.)
Введение
Прогресс, достигнутый в последние годы в биологии, обусловлен в определяющей степени теми чрезвычайными усилиями, которые предпринимаются мировым научным сообществом в борьбе со злокачественными новообразованиями. Причины канцерогенеза коренятся так глубоко в самой основе живого и столь тесно переплетены с такими фундаментальными явлениями, как деление клетки, межклеточные взаимодействия, смерть, старение и бессмертие, что проблема рака вышла за пределы чисто медицинские и приобрела масштабы интеллектуального вызова человечеству. Исследование канцерогенеза, изначально преследовавшее вполне определенную прикладную цель (лечение рака), приобрело общебиологическое значение еще и потому, что здесь произошло слияние совершенно, казалось бы, не связанных между собой областей. Опухолевый рост — та общая платформа, на которой объединились усилия генетиков, эпидемиологов, медиков, молекулярных биологов, эмбриологов, включая исследователей столь экзотических объектов, как, например, нематоды (именно здесь был достигнут решающий прорыв в исследовании апоптоза). Этот факт подчеркивает замечательный консерватизм фундаментальных биологических процессов, позволяющий использовать в исследованиях наряду с традиционными экспериментальными животными значительно более простые и доступные анализу организмы.
Только в последней четверти XX в. появились реальные предпосылки решения проблемы злокачественных новообразований. Главные из них — расшифровка структуры, функции
и регуляции гена, развитие генной и клеточной инженерии и особенно компьютеризация научного поиска (создание доступных любому исследователю мировых банков данных, легкость межлабораторных коммуникаций, возможность детального анализа и сопоставления гигантских генетических текстов, выявление гомологии генов, принадлежащих эволюцион-но далеким видам).
Достигнутый благодаря этому прогресс сопоставим по своему масштабу и значению для повседневной жизни человека с научными революциями начала века в физике. Научная революция в биологии, совершаемая на наших глазах, еще далеко не завершена. На начало следующего века отнесено окончание проекта «Геном человека», который имеет целью расшифровку всех нуклеотидных последовательностей ДНК человека для проникновения в суть генетических программ, управляющих жизнью клетки и организма.
Интенсивность исследований в этой области и их специализация чрезвычайно велики. Даже первые шаги внутри микрокосмоса клетки дают представление о колоссальной сложности ее структурной и функциональной организации, делающей задачу сколько-нибудь полного обзора нереальной. Поэтому казалось целесообразным, не вдаваясь в детали, привести в данном изложении лишь наиболее важные сведения об опухолевом росте, имея при этом в виду три уровня проблемы — тканевый, клеточный и молекулярный.
Терминологический словарь
Аберрации (хромосомные) — крупные нарушения структуры хромосом
Аддукты ДНК — химические соединения, ковалентно связанные с ДНК и модифицирующие ее структуру
Аллель — одна из альтернативных форм гена, находящихся в одном и том же локусе на гомологичных хромосомах
Анэуплоидия — отклонения от нормального числа хромосом в клетке
Апоптоз — программируемая клеточная гибель
Аутосома — любая, кроме половых, хромосома (у человека 22 пары аутосом)
Геном — совокупность всех генов организма (полная последовательность всей клеточной ДНК)
Гетерозигота — организм, обладающий двумя различными аллелями на гомологичных хромосомах
Гомозигота — организм, обладающий двумя одинаковыми аллелями на гомологичных хромосомах
Дальтон — единица молекулярной массы Делеция — потеря участка хромосомы Дисплазия — нарушение структуры ткани
Доминанта — признак, который проявляется (экспрессируется) в организме, гетерозиготном по соответствующему гену
Кариотип — характерные для соматической клетки число, размер и форма хромосом
Катаплазия (анаплазия) — снижение дифференцировки ткани кДа — килодальтон
Клон — совокупность клеток, являющихся потомками единственной клетки и получающихся из нее в процессе последовательных клеточных делений
Локус — определенный участок на хромосоме
Метаплазия — стойкое изменение морфофизиологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа
Метастазирование (диссеминация) — распространение опухоли по организму
Митогенный сигнал — внешний по отношению к клетке стимул (в частности, ростовой фактор), индуцирующий клеточное деление
Мутаген — химический или физический агент, вызывающий мутации
Мутация — изменение нуклеотидной последовательности ДНК в определенном участке
Онкогены — гены, вызывающие нерегулируемое клеточное деление
Проканцерогены — канцерогены, требующие для проявления своей активности метаболической активации
Промотор — последовательность ДНК, узнаваемая РНК-полимераза-ми и определяющая начало транскрипции гена
Протоонкогены — нормальные клеточные гены, способные при нарушении их структуры (трансформации в онкогены) индуцировать опухолевый рост
Прямые канцерогены — канцерогены, не требующие метаболической активации
Рак — злокачественная опухоль, происходящая из эпителиальных клеток
Саркома — злокачественная опухоль, происходящая из клеток соединительной ткани
Транскрипция — синтез РНК на матрице ДНК
Транслокация — перенос генетического материала с одной хромосомы на другую
Трансляция — синтез белка на матрице мРНК
Трансформация — превращение нормальной клетки в опухолевую
Энхансер — последовательность ДНК, усиливающая транскрипцию данного гена
4.1. Опухолевый рост: общая характеристика
Клиническая онкология включает множество заболеваний, существенно различающихся своим течением, прогнозом и методами лечения в зависимости от происхождения опухоли, ее гистологической формы, локализации и ряда других факторов.