4.3.3. Клеточный цикл

Все главные события канцерогенеза имеют отношение к циклу деления (рис. 4.3). Клетки организма находятся в одном из трех возможных состояний: в цикле, в стадии покоя с со­хранением возможности вернуться в цикл и, наконец, в ста­дии терминальной дифференцировки, при которой способ-

G1/S checkpoint

ность делиться полностью утрачена (таковы, например, ней­роны головного мозга). Образовывать опухоли могут, естест­венно, только клетки, способные делиться.

Цикл удвоения разных клеток человека существенно ва­рьирует — от 18 ч у клеток костного мозга до 450 ч у клеток крипт толстой кишки (в среднем 24 ч). Наиболее заметными его периодами являются митоз (М) и синтез ДНК (фаза S), между которыми выделяют два промежуточных (gap) перио­да — G1 и G2. Во время интерфазы (период между двумя деле­ниями) клетка растет и готовится к митозу.

На протяжении фазы G1 существует ответственный мо­мент (так называемая точка рестрикции — R), когда решается, войдет ли клетка в следующий цикл деления или предпочтет стадию покоя GO, в которой она может находиться неопреде­ленно долго. Как уже упоминалось, терминально дифферен­цированные клетки постоянно находятся в стадии покоя, тогда как сохранившие способность к делению могут вернуть­ся в цикл при соответствующей стимуляции. Вхождение клет­ки в цикл деления — процесс вероятностный, определяемый сочетанием ряда условий (внутренних и внешних); однако после того как выбор сделан, последующие этапы совершают­ся автоматически. Хотя клетка может быть блокирована на той или иной стадии цикла деления, обычно это является следствием каких-то особых обстоятельств.

В отличие от «асоциальной» опухолевой клетки клетка нормальная подчиняется исходящим из организма сигналам.

Если в момент R у нее имеются все необходимые условия (до­статочные масса и содержание белков, концентрация кальция, обеспеченность питательными веществами) и она к тому же получает митогенный стимул, то ее реакция — вступление в очередной цикл деления. В отсутствие внешнего сигнала нор­мальная клетка выходит из цикла, и в этом заключается ее ко­ренное отличие от клетки опухолевой, которая побуждается к делению эндогенными стимулами.

Критически важными в цикле являются моменты вхожде­ния клетки в фазу синтеза ДНК (граница фаз G1/S) и в митоз (граница G2/M), где действуют своеобразные «контрольно-пропускные пункты» (checkpoints), которые проверяют це­лостность (готовность к репликации) ДНК — в первом случае и завершенность репликации — во втором. Клетки с повреж­денной ДНК блокируются на границе G1/S, перед началом ее синтеза, т.е. процесса, способного закрепить повреждения в виде мутаций, делеций и иных нарушений ее структуры и передать их потомству. Альтернативой блоку является апоп­тоз. Конкретный выбор зависит от множества условий, в том числе от индивидуальных особенностей клетки.

Процесс репликации ДНК сложен и длителен (несколько часов), весь генетический материал должен быть воспроиз­веден абсолютно точно, без потерь, излишеств и искажений. В случае каких-либо отклонений клетки блокируются на под­ходе к митозу (на границе G2/M) и тоже могут подвергнуться апоптозу. Значение checkpoints трудно переоценить, посколь­ку следствием именно их дефектов являются в конечном итоге и злокачественная трансформация клетки, и прогрессия уже сформировавшейся опухоли.